阿那曲唑治療絕經后晚期乳腺癌的臨床療效分析

張 敏 李春艷 郝曉甍 張 瑾

內分泌治療是乳腺癌治療的重要手段之一。20世紀 70年代,三苯氧胺問世,作為內分泌治療的主要藥物之一,一直是乳腺癌內分泌治療的標準治療選擇。第三代芳香化酶抑制劑的問世動搖了三苯氧胺的一線治療地位,它可以抑制雄激素轉化為雌激素,而這正是絕經后婦女體內雌激素的主要來源[1]。本研究分析了阿那曲唑一線治療 301例絕經后晚期乳腺癌的臨床資料,顯示了阿那曲唑對絕經后晚期乳腺癌具較好的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

全國 20個臨床中心,2004年 1月至 2004年 12月共收治 301例絕經后晚期乳腺癌患者,原發(fā)腫瘤臨床 TNM分期:Ⅰ期 11例;Ⅱ期 128例;Ⅲ期 162例。將患者按照年齡分組,＜70歲組 181例;≥70歲組120例。非內臟轉移組[骨轉移和(或)軟組織轉移]共 185例;肝臟以外的內臟轉移組共 88例;肝臟轉移組共 28例。按激素受體狀態(tài)可分為激素受體雙陽性患者組即 ER(+)PR(+)組,共 211例;激素受體單陽性患者組即 ER(+)PR(-)組(62例)及 ER(-)PR(+)組(12例);激素受體雙陰性患者組即 ER(-)PR(-)組,共 9例;另外還有 7例激素受體狀況不明患者,未進行統(tǒng)計學分析。

原發(fā)腫瘤均接受根治性手術治療,本組 55.8%(168/301)患者曾接受術后輔助化療,40.9%(123/301)患者曾接受術后輔助內分泌治療,接受術后輔助內分泌治療患者中 83.7%(103/123)服用它莫昔芬治療,余接受來曲唑治療。35.9%(108/301)患者曾接受術后輔助放療。

1.2 研究方法

出現(xiàn)復發(fā)轉移者至少有 1個可測量病灶,所有患者接受阿那曲唑治療(1 mg,每天 1次),如出現(xiàn)疾病進展,則停藥或改用其他方案。采用免疫組化法檢測患者雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)水平。療效評價標準:根據(jù) WHO制定的實體瘤療效評價標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和進展(PD),CR+PR為總有效率。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用 SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學分析,兩組間均數(shù)比較采用 t檢驗,計數(shù)資料比較采用 χ2檢驗,以 P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結果

301例患者均可評價療效[總客觀緩解率(ORR),中位至疾病進展時間(TTP)]。中位顯效時間為 2.5個月,CR為 11.6%,PR為 38.2%。總客觀緩解率(ORR)為 49.8%。中位至疾病進展時間(TTP)為 12個月。1、3、5年生存率分別為 90.7%(273/301)、31.6%(95/301)、0.01%(3/301)。

阿那曲唑對不同轉移部位、年齡、激素受體狀態(tài)的晚期絕經后乳腺癌患者的療效見表 1。

表1 阿那曲唑治療 301例晚期絕經后乳腺癌患者的療效(例,%)

2.1 中位至疾病進展時間(TTP)

年齡 70歲以上組 TTP為 9個月,明顯長于 70歲以下組(20個月),且兩者間差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),說明對高齡患者,阿那曲唑治療后疾病進展的風險更小。本組中,非內臟轉移組 TTP為 15個月,優(yōu)于肝臟以外內臟轉移組 8個月,明顯優(yōu)于肝臟轉移者(4個月),說明對于無肝臟轉移者,阿那曲唑治療后疾病進展的風險更小。

2.2 總客觀緩解率(ORR)

年齡≥70歲以上患者 ORR為 64.2%(77/120),明顯高于 ＜70歲者(40.3%)(73/181),且兩者間差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),說明對高齡患者,阿那曲唑治療后獲得完全緩解和部分緩解的可能性更高。非內臟轉移組 ORR為 61.9%(115/185),明顯高于肝臟以外內臟轉移組(37.9%,33/88),且兩者間差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),更高于肝轉移組(7.1%,2/28)兩者間差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),說明對于非內臟轉移患者,阿那曲唑治療的完全緩解率(13.8%,26/185)和部分緩解率(48.1%,89/185)更高。

2.3 激素受體雙陽性患者療效

激素受體雙陽性組 TTP 25個月,明顯優(yōu)于激素受體單陽性組[ER(+)PR(-)組為 10個月、ER(-)PR(+)組為 11個月];激素受體雙陽性組 ORR為57.8%(122/211),明顯優(yōu)于激素受體單陽性患者組[ER(+)PR(-)組為 33.9%,ER(-)PR(+)組為33.3%],且兩者間差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),結果阿那曲唑對于雌、孕激素受體雙陽性晚期乳腺癌患者的療效顯著。

2.4 激素受體單陽性患者療效

激素受體單陽性患者組中 ER(+)PR(-)組 TTP為 10個月,ORR為33.9%(21/62);ER(-)PR(+)組TTP為 11個月,ORR為 33.3%(4/12),TTP及 ORR兩組比較均無統(tǒng)計學差異。

2.5 生存率

3年生存率各組間差異均具有統(tǒng)計學意義(P均 ＜0.05),見表 2。

表2 不同年齡、轉移部位及受體狀況乳腺癌患者生存情況(例,%)

3 討論

自 20世紀中期人們逐漸認識到乳腺癌是 1種激素依賴的全身性疾病,故單純的外科治療開始為外科手術、化療、內分泌治療以及放療相結合的綜合治療所取代,并可以因此提高乳腺癌患者的長期生存率。而對于晚期乳腺癌,化療和內分泌治療則是 1個更為重要的治療手段。

隨著人口老齡化的到來,65歲以上的晚期乳腺癌患者越來越多,老年患者的乳腺癌雌激素受體多為陽性,且這些患者多伴有一些內科疾病,很難耐受手術、化療和放療等治療,而內分泌治療則安全得多,晚期乳癌的治療目標是延長生存時間,同時保持較好的生活質量,這種優(yōu)勢在內分泌治療中更為突出。

20世紀 70年代,三苯氧胺問世,作為內分泌治療的主要藥物之一,一直是乳腺癌內分泌治療的標準治療選擇。第三代芳香化酶抑制劑的問世動搖了三苯氧胺的一線治療地位,它可以抑制雄激素轉化為雌激素,而這正是絕經后老年婦女體內雌激素的主要來源。早期研究證實對于三苯氧胺失敗絕經后患者應用第三代芳香化酶抑制劑有效[2]。而且由于長期應用三苯氧胺會有諸如潮紅、陰道流血等不良反應,發(fā)生子宮內膜癌的危險性會上升 2～5倍,還增加血栓栓塞性事件的發(fā)生率,近年來已經進行了多項研究,例如 ATAC試驗、BIG1-98試驗、IES-031試驗、MA-17臨床試驗,研究結果已經表明,第三代芳香化酶抑制劑已經在乳腺癌輔助治療領域療效超過三苯氧胺,并且不良反應的發(fā)生率低于三苯氧胺[3～7]。

研究選取了 301例術后出現(xiàn)不同部位遠處轉移絕經后晚期乳腺癌患者。絕經后患者多伴有一些內科疾病,很難耐受含蒽環(huán)類藥物化療,而采取新一代的芳香化酶抑制劑阿那曲唑內分泌治療。研究結果表明 70歲以上組患者阿那曲唑治療后發(fā)生疾病進展的風險更低,獲得完全緩解和部分緩解的可能性更高。70歲以上老年女性乳腺腺體及卵巢萎縮、功能喪失完全,體內雌激素完全由周圍組織來源的雄激素轉化,故阿那曲唑對雌激素阻斷更徹底,故治療效果更好。阿那曲唑治療可能給非內臟轉移的晚期乳腺癌患者帶來更多益處。阿那曲唑抑制由周圍組織如脂肪、腎上腺等來源的雄激素轉化成的雌激素,故對于骨轉移、皮膚轉移等晚期乳腺癌作用更具針對性,此外,周圍組織轉移癥狀出現(xiàn)早,易被察覺而得到較早的治療。肺、腦等肝外內臟轉移患者,其轉移內臟功能受損,且絕經后患者多伴有內科疾病,身體狀況欠佳,對治療的耐受性不好,而乳腺癌肝臟轉移后,肝臟功能受到一定程度損失,從而影響雌激素在肝臟的滅活,故疾病進展迅速,所以阿那曲唑的治療效果不明顯。阿那曲唑治療對于雌、孕激素受體雙陽性晚期乳腺癌患者療效顯著,這可能與阿那曲唑在腫瘤細胞上作用位點多,對腫瘤抑制更為完全有關,這與文獻中的結論一致[6]。

因為本研究所選取病例均為轉移復發(fā)病例,故其 5年生存病例數(shù)少,生存率低,但其 1年生存率較高,這一點說明絕經后患者對于阿那曲唑治療反應好,在各亞組中,70歲以上組、非內臟轉移組及受體雙陽性組其3年生存率明顯高,充分證實以上結論。

第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑作為絕經后晚期乳腺癌患者內分泌一線治療選擇,能夠有效提高疾病客觀緩解率和延長疾病進展時間。特別是對于非內臟轉移和絕經后期,特別是 70歲以上高齡患者效果更佳。對于雌孕激素受體均陽性晚期乳腺癌患者療效優(yōu)于雌或孕激素受體單一陽性者。

根據(jù)目前已經取得的循證醫(yī)學證據(jù)和臨床實踐中取得的療效,第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑作為絕經后晚期乳腺癌患者內分泌一線治療選擇,為延長患者生存期、特別是延長高質量的存活時間提供了更可靠的保障[8]。

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