雙路化療治療胃腸道惡性腫瘤臨床研究

李澤鋒

252000 山東省聊城市光明醫(yī)院消化介入科 (李澤鋒)

胃腸道惡性腫瘤是臨床上常見的消化道惡性腫瘤，術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位為肝臟及腹膜。目前，對于中晚期胃腸道腫瘤患者臨床上多采用全身化療，但療效并不滿意。我們自2001年1月～2004年1月采用腹腔溫?zé)峁嘧⒒?IPHP)聯(lián)合全身化療治療中晚期胃腸道腫瘤術(shù)后病人162例，取得了較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2002年1月～2004年1月資料完整的手術(shù)后中晚期胃腸道惡性腫瘤患者共162例，其中根治切除術(shù)后患者101例，姑息切除或探查術(shù)后患者61例。其中IPHP聯(lián)合全身化療者76例(聯(lián)合組)，僅全身化療者86例(單純化療組)。聯(lián)合組中，胃癌40例，大腸癌36例，男43例，女33例，年齡36～74歲，中位年齡53歲；單純化療組中，胃癌45例，大腸癌41例，男46例，女40例，年齡38～70歲，中位年齡51歲。2組間病理分型、臨床分期和活動狀態(tài)(KPS)均具有可比性(P＞0.05)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均有手術(shù)后明確的病理組織學(xué)診斷；(2)以TNM國際分期(UICC1989)為標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期分為Ⅲ、Ⅳ期胃癌或大腸癌；(3)KPS評分≥70分，預(yù)計生存期≥3月；(4)治療前血象、肝腎功能均正常，無化療禁忌癥；(5)術(shù)后3～4周內(nèi)。

1.2 治療方法 (1)單純化療組：采用FOLFOX方案，即草酸鉑85mg/(m2·d)第1d靜滴，CF200mg/次，1～5d靜滴，5-Fu500mg/(m2·d)，1～5d靜滴。均為21d 1個周期，給予2～3個周期后評價療效。(2)聯(lián)合組：在全身化療的基礎(chǔ)上，同時進行腹腔溫?zé)峁嘧⒒?，全身化療方案同單純化療組。在全身化療的同時采用羥基喜樹堿(HCPT)20mg腹腔注入，具體方法：將2500～3000mL的生理鹽水，在45℃左右的保溫?zé)崴蓄A(yù)熱0.5h，先灌入溫?zé)嵘睇}水1500mL，再輸入溫?zé)嵘睇}水500mL+ HCPT20mg，其后再滴入溫?zé)嵘睇}水500～1000mL，地塞米松5mg。囑患者變換體位。2～3個周期后評價療效。2組患者均在治療中應(yīng)用恩丹西酮止吐，出現(xiàn)骨髓抑制時給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)治療。

1.3 療效評價 近期療效針對具有可測量或可評價的客觀觀察指標(biāo)的患者進行，本研究只對Ⅳ期患者評價，按WHO(1981)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)和進展(PD)，CR+PR為有效率。遠(yuǎn)期療效采用Kaplan-Meier法統(tǒng)計兩組所有病人3年、5年生存率。

1.4 不良反應(yīng)評價 按WHO1981年統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)判定分為0～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 聯(lián)合組有27例Ⅳ期患者，術(shù)后1個月內(nèi)B超或CT檢查見腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，腹膜種植轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移5例，經(jīng)腹腔溫?zé)峁嘧⒙?lián)合全身化療治療后CR6例，PR9例，總有效率為55.56%。單純化療組有34例Ⅳ期患者，術(shù)后1個月內(nèi)B超或CT檢查見腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，腹膜種植轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移8例，經(jīng)全身化療后CR 3例，PR 6例，總有效率為26.47%。聯(lián)合組的療效優(yōu)于單純化療組，U=2.051，P=0.040。

2.2 遠(yuǎn)期療效 2組病人3年生存率：聯(lián)合組為77.63%，單純化療組為63.95%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。5年生存率：聯(lián)合組為68.42%，單純化療組為37.21%，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 2組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)。白細(xì)胞下降聯(lián)合組為89.47%(68/76)，其中Ⅱ度以內(nèi)78.95%(60/76)，單純化療組為94.19%(81/86)，其中Ⅱ度以內(nèi)81.40%(70/86)。另外全組均無肝腎功能損害，無因腹腔灌注導(dǎo)致的局部組織損傷，亦無因化療不良反應(yīng)而停止治療。

3 討論

對于腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移和(或)復(fù)發(fā)的中晚期胃腸道惡性腫瘤治療上較為棘手，臨床上以全身化療為主，但療效并不滿意。其原因可能與腹膜對化療藥物的彌散屏障作用有關(guān)，即全身化療后局部很難達到有效濃度。尤其是腹膜轉(zhuǎn)移的患者療效更為有限。

腹腔內(nèi)化療具有高選擇區(qū)域化療的藥代動力學(xué)特點，不僅對腹膜轉(zhuǎn)移有較好療效，而且能預(yù)防和治療腫瘤肝轉(zhuǎn)移。藥物較少進入體循環(huán)，全身毒副作用小。近年來被廣泛應(yīng)用于腹腔內(nèi)來源的卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌、腹膜轉(zhuǎn)移癌[1-4]等的輔助治療，并取得了較為滿意的療效。42～45℃的溫?zé)嵝?yīng)可使癌細(xì)胞膜蛋白質(zhì)變性，細(xì)胞自穩(wěn)定性下降；使S、M期癌細(xì)胞凋亡；癌組織內(nèi)形成微血栓，加速癌細(xì)胞變性、壞死。腹腔給藥的藥物濃度是血漿濃度的400倍，有充分時間與殘留癌細(xì)胞接觸，同時藥物濃度分布均勻。另外，高溫可使與多藥耐藥相關(guān)的P170糖蛋白活性下降，從而消除藥物的耐藥性[5]。

本組病例采用腹腔溫?zé)峁嘧⒒熉?lián)合全身化療，近期療效聯(lián)合組優(yōu)于單純化療組(P＜0.05)。3年生存率聯(lián)合組與單純化療組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但5年生存率聯(lián)合組為68.42%，單純化療組為37.21%，二者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明IPHP聯(lián)合全身化療遠(yuǎn)期療效及預(yù)后優(yōu)于單純?nèi)砘煟M一步證實腹腔溫?zé)峁嘧⒒煹膬?yōu)勢。2組之間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。部分患者在腹腔內(nèi)大量注入液體后有腹脹感，但可耐受?？紤]到多次腹腔化療后可能出現(xiàn)腸黏連、化學(xué)性腹膜炎、黏連性腸梗阻等并發(fā)癥，我們在腹腔灌注化療時加入地塞米松，并加大液體輸注，以降低藥物濃度，減少藥物刺激，使之均勻地彌散于整個腹腔，因而無一例出現(xiàn)以上并發(fā)癥。聯(lián)合組均未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，說明對中晚期胃腸道惡性腫瘤患者采用IPHP聯(lián)合靜脈雙途徑化療沒有加重全身的不良反應(yīng)及腹腔局部組織損傷[6]。

IPHP操作簡便、安全，我們認(rèn)為對有腫瘤侵出漿膜層或與周圍組織黏連者、有1、2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或存在亞臨床病灶的Ⅲ、Ⅳ期胃腸道惡性腫瘤者，手術(shù)后1個月宜采用腹腔溫?zé)峁嘧⒙?lián)合靜脈雙途徑化療，可延長生存時間和提高生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Rothenberg M L,Liu P Y,Braly P S,et al.Combined intraperitoneal and intravenous chemotherapy for women with optimally debulked ovarian cancer:results from an intergroup phase II trial[J].J Clin Oncol,2003,21(7):1313-1319.

[2] Kunisaki C,Shimada H，Nomura M,et al.Lack of efficacy of prophylactic continuous hyperthermic peritoneal perfusion on subsequent peritoneal recurrence and survival in patients with advanced gastric cancer[J].Surgery,2002,131(5):521-528.

[3] Shen P,Hawksworth J,Lovato J,et al.Cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy with mitomycin C for peritoneal carcinomatosis from nonappendiceal colorectal carcinoma[J].Ann Surg Oncol,2004,11(2):178-186.

[4] Glehen O,Cotte E,Schreiber V,et al.Intraperitoneal chemohyperthermia and attempted cytoreductive surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin[J].Br J Surg,2004,91(6):747-754.

[5] Beaujard A C,Glehen O,Caillot J L,et al.Intraperitoneal chemohyperthermia with mitomycin C for digestive tract cancer patients with peritoneal carcinomatosis[J].Cancer,2000,88(11):2512-2519.

[6] 韓銳,孫燕.新世紀(jì)癌的化學(xué)預(yù)防與藥物治療[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2005:120-121.