血液中感染性炎癥標(biāo)志物研究進(jìn)展*

夏 志,劉小林,徐阿娟,王 婕

(西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院,陜西省農(nóng)業(yè)分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西楊陵 712100)

炎癥是機(jī)體對(duì)外界刺激的一種防御性反應(yīng),一般會(huì)表現(xiàn)出紅、腫、熱、痛、機(jī)能障礙等局部癥狀。一般說(shuō)來(lái),可將其分為由細(xì)菌或病毒等感染引起的感染性炎癥,以及由自身免疫系統(tǒng)缺陷等非感染性因素所引起的非感染性炎癥。

在細(xì)菌感染生物機(jī)體時(shí),機(jī)體往往會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱,白細(xì)胞數(shù)增多(主要是中性粒細(xì)胞增多),并且血沉加快,以及多種急性期蛋白增加等癥狀[1]。當(dāng)前,在對(duì)感染性病癥進(jìn)行診斷治療的過(guò)程中,大多仍依賴傳統(tǒng)的方法,如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類、血沉[2]等。但這些指標(biāo)都有其局限及不可靠性,因?yàn)樵斐砂准?xì)胞增多,血沉加快的因素是多種多樣的,如妊娠、激烈運(yùn)動(dòng)、中毒和急性出血等非感染狀態(tài)下,亦可引起白細(xì)胞數(shù)升高。另外,血沉也受與炎癥無(wú)關(guān)因素的影響(如紅細(xì)胞性質(zhì)、血清蛋白、脂質(zhì)水平、年齡、性別、貧血等)。并且,血沉對(duì)急性炎癥的反應(yīng)較慢(一般2 d～3 d才開(kāi)始升高),盡管經(jīng)過(guò)治療,但幾周后血沉仍不能降至正常水平[3]。因此,找到快捷可靠的炎癥診斷的敏感性指標(biāo),對(duì)患病個(gè)體進(jìn)行及時(shí)的判斷和治療,十分重要。

近年來(lái),隨著對(duì)感染性炎癥的深入研究,人們發(fā)現(xiàn)了許多受感染性炎癥影響的敏感性因子,其中的一大類就是酶類。研究表明,生物機(jī)體處于炎癥反應(yīng)后,體內(nèi)的一些特異性酶,如乳酸脫氫酶、α1-抗胰蛋白酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、過(guò)氧化氫酶、堿性磷酸酶[4]、磷酸激酶、黃嘌呤氧化酶、血纖維蛋白溶酶、乳過(guò)氧化物酶和脂酶等就會(huì)顯著的變化。因此,許多研究中,將其作為感染性炎癥的檢測(cè)指標(biāo)[5]。但是,影響酶的因素同樣很多,像溫度、時(shí)間、pH、介質(zhì)中離子的濃度、底物等均可引起酶量及酶活性變化。因此,酶活性作為診斷指標(biāo)也有其不可靠性。

另一大類炎癥指標(biāo)物被稱為急性期蛋白(acute phase protein,APP)。它主要由肝細(xì)胞合成,但也可部分由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、中性粒細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。當(dāng)機(jī)體在感染、創(chuàng)傷或其他病癥狀態(tài)下產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng),就會(huì)導(dǎo)致血液中這些物質(zhì)含量的變化。濃度增加,則稱為正性 APP,反之,為負(fù)性 APP。APP不受發(fā)熱、血沉加快和白細(xì)胞增加等因素的影響。并且,APP的測(cè)定不受抗生素、免疫抑制劑和激素的影響[6],因此,可作為炎性癥狀的可靠指標(biāo),并對(duì)于判斷組織炎癥和壞死應(yīng)更有意義。

1 正性急性期蛋白

1.1 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白(C-reactive p rotein,CRP)由肝臟合成,是一種典型的急性時(shí)相蛋白,正常血清中其含量極微,在炎癥急性期、惡性腫瘤、局部缺血、組織損傷等患者的血漿中,CRP含量可以千倍增加。在炎癥初期4 h～6 h內(nèi)即升高,36 h～50 h達(dá)到高峰。感染一旦得到控制,其含量即會(huì)迅速恢復(fù)至正常水平。Zhu J等[7]研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌性感染才會(huì)致使CRP水平升高,當(dāng)超過(guò)140 mg/L時(shí)可基本確定細(xì)菌性感染的存在。且其水平與感染程度呈正相關(guān);而當(dāng)病毒感染時(shí),CRP水平一般不升高(但有極少數(shù)病毒如腺病毒、皰疹病毒除外)。對(duì)于急性感染性疾病的診斷,檢測(cè)血清CRP較白細(xì)胞總數(shù)更敏感、更準(zhǔn)確[8],更可靠[9]。并且CRP不像IL-6等細(xì)胞因子那樣,濃度會(huì)因晝夜而波動(dòng)[10]。

1.2 血清淀粉樣物質(zhì)A

血清淀粉樣物質(zhì)A(serum amy loid A,SAA)屬于載脂蛋白家族中的異質(zhì)類蛋白質(zhì),由被激活的巨噬細(xì)胞和纖維母細(xì)胞在肝臟中合成。半衰期極短,為50 min左右。戴利成等[11]對(duì)患感染性疾病的兒童進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,細(xì)菌感染組急性期SAA水平明顯高于正常對(duì)照組及病毒感染組;病毒感染組急性期血清SAA水平也明顯高于正常對(duì)照組。M iwata H等[12]研究表明,在兒童病毒感染急性期時(shí)SAA增高,恢復(fù)期時(shí)SAA水平降至正常。而在慢性病毒感染時(shí),SAA并不增高。且SAA與CRP在很大的范圍內(nèi)呈正相關(guān),只是SAA增加的幅度明顯的比CRP增加的幅度高。SAA可能是比CRP更為有用的流感病毒感染的標(biāo)志物[13]。

1.3 降鈣素原

降鈣素原(p rocalcitonin,PCT)是降鈣素的前體,屬糖蛋白,半衰期25 h～30 h,在體內(nèi)外穩(wěn)定性好。生理情況下由甲狀腺的C細(xì)胞產(chǎn)生,但量極少(小于0.1μg/L)。當(dāng)其量大于 0.5μg/L時(shí)視為異常。Balcl C等[14]對(duì)PCT進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)PCT是細(xì)菌或真菌感染早期的一個(gè)診斷指標(biāo),感染時(shí)才升高,在非感染時(shí)其水平一般并不升高,且升高值的大小與感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。盧巖[15]分別對(duì)細(xì)菌性感染和病毒性感染進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),細(xì)菌感染時(shí),血清PCT水平明顯升高,而在病毒感染時(shí),血清PCT水平卻無(wú)明顯升高。另外,國(guó)外研究報(bào)道[16],PCT的升高早于CRP的上升。在局部感染時(shí),PCT一般并不升高,CRP卻升高[17]。說(shuō)明在非全身表現(xiàn)感染時(shí),CRP可能是一個(gè)重要的觀察指標(biāo)。在全身表現(xiàn)感染時(shí),PCT可能是一個(gè)較好的指標(biāo)。

1.4 結(jié)合珠蛋白

結(jié)合珠蛋白(hap toglobin,HP)又稱觸蛋白,是人血清中能與游離的血紅蛋白結(jié)合的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白。有研究表明[18],奶牛最為敏感的急性期蛋白是結(jié)合珠蛋白和血清淀粉樣蛋白,在急性炎癥時(shí)它們大量增加,或可高達(dá)100多倍。焦連國(guó)等[19]通過(guò)乳頭管給奶牛接種金黃色葡萄球菌后,檢測(cè)出在2 d和8 d后,奶牛的奶樣中兩者的含量均明顯升高。

1.5 a1酸性糖蛋白

a1酸性糖蛋白(al acid glycoprotein,AAG)主要由肝巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞產(chǎn)生,在正常人體內(nèi)含量較低,被認(rèn)為是反映炎癥活動(dòng)或急性狀態(tài)的敏感指標(biāo)。張建江等[20]對(duì)患者血液中的AAG進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)兒童感染性疾病中,細(xì)菌感染組患者AAG明顯增高,與正常對(duì)照及病毒感染組差異顯著,而病毒感染組與正常對(duì)照組的AAG差異不顯著,且細(xì)菌感染組CRP與AAG呈正相關(guān)。另有研究表明,AAG在慢性乳腺感染情況下會(huì)明顯的增加。

1.6 銅蘭蛋白

銅蘭蛋白(cerulop lasmin,CP)在肝臟中合成。新生兒血中銅蘭蛋白的濃度很低,以后逐漸增加,至12歲時(shí)達(dá)到成人水平。它具有亞鐵氧化酶活性,可清除體內(nèi)的超氧自由基并抑制脂質(zhì)氧化。在感染性急性炎癥時(shí),其濃度在12 h～24 h內(nèi)即上升,至72 h～96 h時(shí)達(dá)到最高。CP作為急性時(shí)相蛋白在感染、心肌梗死等炎性疾病中明顯的增高[21]。

1.7 纖維蛋白原

纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)由肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成,半衰期為3 d～4 d。是所有凝血因子中含量最高的一種凝血蛋白,其形成后進(jìn)入血循環(huán)。劉景利等[22]研究表明,在急性炎癥、心血管疾病、惡性腫瘤中,血漿纖維蛋白原含量均有不同程度的增高。

2 負(fù)性急性時(shí)相蛋白

2.1 前白蛋白

前白蛋白(p realbumin,PA)由肝細(xì)胞合成,是一種非特異宿主防御物質(zhì)。半衰期很短,僅約12 h。在急性感染時(shí)PA在血清中的濃度迅速降低,以細(xì)菌性感染更為明顯。趙蓬波等[23]對(duì)30例細(xì)菌感染患者和26例病毒感染者的PA進(jìn)行檢測(cè),得出急性細(xì)菌感染時(shí),PA的含量會(huì)降低,且與感染程度有一定的關(guān)系。而在病毒感染組和正常對(duì)照組中,PA的含量無(wú)明顯降低。

2.2 血清瘦素

瘦素(leptin)是由脂肪細(xì)胞分泌的一種肽類激素,營(yíng)養(yǎng)不良患者的血清瘦素水平一般較低。血清瘦素的缺乏會(huì)增加機(jī)體對(duì)感染和炎癥刺激的易感性。程玉先等[24]用免疫放射法測(cè)定細(xì)菌感染患兒leptin,結(jié)果顯示重癥感染組患兒血清瘦素水平明顯低于普通感染組,且急性期血清瘦素水平與TNF-α成負(fù)相關(guān)。

2.3 白蛋白

白蛋白(albumin,A lb)又稱清蛋白,由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成,在血漿中的半壽期約為15 d～19 d,是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)。趙香汝等[25]用傳染性支氣管炎病毒M 41株對(duì)雞進(jìn)行攻毒,然后檢測(cè)其血清生化指標(biāo)的變化情況。結(jié)果表明,攻毒組雞血清中白蛋的含量顯著降低。

2.4 血漿纖維結(jié)合蛋白

血漿纖維結(jié)合蛋白(p lasm a fibronectin,P-FN)是一種非特異性調(diào)節(jié)素,在組織修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)、肌體抗感染等活動(dòng)中起重要作用。張彥林等[26]用火箭免疫電泳法對(duì)54例感染新生兒進(jìn)行P-FN含量測(cè)定,發(fā)現(xiàn)患感染性疾病的新生兒感染期P-FN含量明顯低于健康組,當(dāng)進(jìn)入恢復(fù)期后,其含量逐漸升高。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,炎癥標(biāo)志物(特別是急性時(shí)相蛋白)的檢測(cè),對(duì)許多感染性疾病的觀察、診斷、治療等均具有良好的指導(dǎo)作用。目前,對(duì)炎癥個(gè)體的相關(guān)性研究中,往往只注重檢測(cè)少量、單一的指標(biāo),很少進(jìn)行系統(tǒng)全面的檢測(cè),也很少分析多種炎癥敏感因子之間的變化及其相互關(guān)系?？梢灶A(yù)見(jiàn),如果同時(shí)監(jiān)測(cè)、動(dòng)態(tài)觀察多種主要標(biāo)志物,聯(lián)合檢測(cè),并結(jié)合臨床,應(yīng)會(huì)更有助于觀察疾病的演變和發(fā)病機(jī)理,且更易了解抗生素等抗炎性藥物對(duì)病癥的藥效。

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