淺談固體制劑車間的工藝布置設(shè)計(jì)

薛丹楓 陳建國

(中國石化集團(tuán)上海工程有限公司，上海 200120)

1 概述

固體制劑是我國制藥生產(chǎn)企業(yè)中的普遍劑型。對于固體制劑凈化車間而言，生產(chǎn)中的粉塵污染是其突出的特點(diǎn)[1]。因此，在固體制劑車間的設(shè)計(jì)中，除考慮區(qū)域劃分、人物流等問題外，需格外重視粉塵控制問題。本文通過對固體制劑廠房多個車間布置的討論和固體制劑生產(chǎn)流程中工藝布置和設(shè)備選型的討論，試圖對固體制劑車間的工藝布置設(shè)計(jì)提出一些可行的建議。

2 車間布置

2.1 車間工藝布置原則

(1) 為了縮短運(yùn)輸路線，可將固體制劑車間與倉庫組合成一幢廠房設(shè)計(jì)，按不同防火分區(qū)考慮；并應(yīng)根據(jù)全廠區(qū)人物流的方向，將車間與倉庫南北向或東西向布置，車間通過貨運(yùn)走廊與倉庫加以聯(lián)系。

(2) 根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)有關(guān)要求，廠房內(nèi)區(qū)域劃分清楚，便于管理。人物流分清，避免交叉污染。

(3) 固體制劑車間內(nèi)的潔凈區(qū)域，根據(jù)GMP有關(guān)要求，按十萬級的潔凈度設(shè)計(jì)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

(4) 考慮到固體制劑車間的物料運(yùn)輸量較大，車間內(nèi)的物流宜按工藝流程順序進(jìn)行布置，以縮短運(yùn)輸路線，避免前后工序物料的交叉污染。

(5) 對于青霉素類、頭孢類、激素類，以及低攝入量高效藥物等特殊藥品的生產(chǎn)車間，應(yīng)根據(jù)GMP要求，在工藝布局上將廠房或生產(chǎn)區(qū)域予以單獨(dú)設(shè)立，潔凈區(qū)人員進(jìn)入與退出的通道宜分別設(shè)置。

2.2 關(guān)于區(qū)域劃分——多中心與模塊化的討論

多中心設(shè)計(jì)的核心思路是將相同或相近的工藝、工序合并，以達(dá)到提高產(chǎn)能、節(jié)約人力的目的。對于固體制劑車間而言，可以合并片劑、顆粒劑、硬膠囊劑的制粒工序、再分別進(jìn)行顆粒分裝、壓片包衣、膠囊充填等工序，形成一頭三尾的模式[2]。例如，在一個年產(chǎn)20億片(粒)的車間中，可以考慮在三層設(shè)置制粒、總混等工序，顆粒通過垂直輸送由三層運(yùn)輸至二層，在二層經(jīng)過壓片、膠囊充填、包衣等工序，再通過垂直輸送將半成品由二層運(yùn)輸至一層的內(nèi)包及外包工序，物料在運(yùn)輸過程中不用出潔凈區(qū)。但是多中心設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)也是顯而易見的，其車間物流運(yùn)輸量較大，且在產(chǎn)能不飽和時，會帶來空調(diào)系統(tǒng)能耗的浪費(fèi)。

模塊化設(shè)計(jì)的特點(diǎn)是將劑型按模塊來設(shè)計(jì)，模塊內(nèi)包含全部的工序，使模塊能獨(dú)立成一個體系。如固體制劑車間中，就包括了粉碎稱量、制?？偦臁浩?、膠囊充填、內(nèi)包裝、外包裝等各個工序，將中間站設(shè)置于模塊的中部位置，縮短運(yùn)輸路線，提高生產(chǎn)效率。模塊化設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是可以使生產(chǎn)具有一定的柔性，而且每個模塊的空調(diào)系統(tǒng)是相互獨(dú)立，即最大程度上節(jié)約了空調(diào)能耗，也不會影響到其他模塊不同產(chǎn)品的生產(chǎn)。

典型的模塊化固體制劑車間布置如圖1所示。

2.3 關(guān)于人物流途徑

《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》中在工藝布局上，對防止人流和物流之間的交叉感染，提出了明確的要求：

(1) 應(yīng)分別設(shè)置人員和物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)域的出入口。對在生產(chǎn)過程中易造成污染的物料應(yīng)設(shè)置專用出入口。

(2) 應(yīng)分別設(shè)置人員和物料進(jìn)入醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）前的凈化用室和設(shè)施。

(3) 醫(yī)藥潔凈室（區(qū)）內(nèi)工藝設(shè)備和設(shè)施的設(shè)置，應(yīng)符合生產(chǎn)工藝要求。生產(chǎn)和儲存的區(qū)域不得用作非本區(qū)域內(nèi)工作人員的通道。

(4) 輸送人員和物料的電梯宜分開設(shè)置。電梯不應(yīng)設(shè)置在醫(yī)藥潔凈室內(nèi)。需設(shè)置在醫(yī)藥潔凈區(qū)的電梯，應(yīng)采取確保醫(yī)藥潔凈區(qū)空氣潔凈度等級要求的措施。

(5) 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房內(nèi)物料傳遞路線宜短。

在圖1所示的固體制劑車間布置中，就很好地做到了人物流分開。進(jìn)入廠房的員工，在廠房北側(cè)的總更衣區(qū)內(nèi)經(jīng)過換鞋、存包、脫去外衣、換上車間的工作衣后進(jìn)入人員走廊，分別經(jīng)過人員更衣區(qū)進(jìn)入十萬級潔凈區(qū)或外包區(qū)域的各個生產(chǎn)崗位。原輔料及包材則經(jīng)過廠房南側(cè)的貨運(yùn)走廊，經(jīng)外清、緩沖進(jìn)入十萬級潔凈生產(chǎn)區(qū)域。南北分開，避免了交叉污染的可能性。

2.4 其他需要考慮的問題

2.4.1 建筑方面

固體制劑車間在土建方面有三個比較重要的因素需要考慮，一是廠房伸縮縫的設(shè)置，二是消防安全出口的設(shè)置，三是如果生產(chǎn)涉及有機(jī)溶媒，則需要考慮丙類生產(chǎn)廠房的局部甲類生產(chǎn)區(qū)設(shè)計(jì)。

圖1 典型的固體制劑車間布置

由于固體制劑的生產(chǎn)區(qū)域普遍較大，例如：一個年產(chǎn)量為10億片的固體制劑車間，其建筑面積可達(dá)2000－3000 m2。這樣，以多個車間組成的固體制劑廠房就存在一條或多條伸縮縫的問題。以某固體制劑廠房為例，該廠房南北向長度為135 m，東西向長度為60 m。在南北向設(shè)置了兩條伸縮縫，將車間由北至南劃分成42 m，48 m和44 m三段，分別為固體制劑車間A（建筑面積約1800 m2）、固體制劑車間B（建筑面積約2800m2）和配套的倉庫區(qū)域（建筑面積約1800m2）。既滿足了混凝土框架結(jié)構(gòu)的規(guī)范設(shè)計(jì)要求，也符合GMP 規(guī)范的要求，伸縮縫避開了有潔凈要求的生產(chǎn)區(qū)域。且相對較大的固體制劑車間與倉庫相鄰，減少了物料輸送的強(qiáng)度。

同樣以該固體制劑車間為例，該車間設(shè)有四部樓梯和兩臺貨梯作為垂直疏散，且四個的封閉樓梯間均可直通室外。由于樓梯間的設(shè)計(jì)牽涉整體建筑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，一旦定位后不宜修改，故在設(shè)計(jì)之初就應(yīng)當(dāng)予以重視，進(jìn)行全面考慮。潔凈生產(chǎn)區(qū)除設(shè)置正常通道外，還設(shè)置安全門，與疏散走道相通，使疏散距離滿足建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范的要求。

2.4.2 空調(diào)機(jī)房的設(shè)置

空調(diào)機(jī)房設(shè)置通常有兩種形式，一是對于二層廠房，將一層設(shè)置為生產(chǎn)區(qū)域，二層設(shè)置為空調(diào)機(jī)房和工藝機(jī)房，風(fēng)管直接從二層穿下至相應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)域；二是對于單層廠房，在生產(chǎn)區(qū)域的一側(cè)設(shè)置空調(diào)機(jī)房，風(fēng)管平行出空調(diào)機(jī)房進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。前者的好處是節(jié)約風(fēng)管，減少風(fēng)管中空氣污染的可能性，但是對國內(nèi)大多數(shù)廠家來說，將整個二層劃分為空調(diào)機(jī)房，勢必造成廠房建筑面積的浪費(fèi)。若采用后者，對于固體制劑車間而言，則要考慮空調(diào)機(jī)房的具體位置，因?yàn)楣腆w制劑車間的制粒、總混房間的吊頂高度較高，對風(fēng)管走向有一定的影響。建議可以在生產(chǎn)區(qū)對應(yīng)的二層區(qū)域局部設(shè)置空調(diào)機(jī)房，且將空調(diào)機(jī)房設(shè)置在車間外包區(qū)域的上方，這樣結(jié)合了兩種方案各自的優(yōu)缺點(diǎn)，在盡量減少風(fēng)管長度的同時，制粒總混房間位于空調(diào)風(fēng)管的末端，可避免較大風(fēng)管穿越時帶來的麻煩。

3 工藝布置與設(shè)備選型

以片劑為例的固體制劑工藝流程如圖2所示。根據(jù)固體制劑的流程，對制粒工序、總混工序、壓片/膠囊充填工序、內(nèi)包裝工序的工藝布局及設(shè)備選型分別進(jìn)行闡述。

3.1 制粒工序

除某些結(jié)晶性藥物或可供直接壓片的藥粉外，一般粉末狀藥物均需事先制成顆粒才能進(jìn)行壓片[4]。由于固體制劑制粒工序的生產(chǎn)時間較長，是固體制劑生產(chǎn)中的瓶頸工序，所以在設(shè)備選型的時候，要充分考慮工藝的要求，合理選型，為生產(chǎn)能力留有一定的余量。制粒工序一般分為四種形式，分別是濕法混合制粒加沸騰干燥、濕法混合制粒加烘箱干燥、一步制粒和干法制粒。其中一步制粒較常見于西藥制劑，濕法混合制粒加烘箱干燥則多見于中藥制劑。

圖2 以片劑為例的固體制劑工藝流程

沸騰干燥器（又稱流化床）是由空氣過濾器、加熱器、沸騰床主機(jī)、加料器、旋風(fēng)分離器、布袋除塵器、高壓離心風(fēng)機(jī)等組成[3]。除沸騰床主機(jī)和加料器必須布置在十萬級潔凈區(qū)域內(nèi)外，通常其余輔機(jī)均放置在與之相鄰的機(jī)械室內(nèi)。如果空氣過濾器是吸取房間內(nèi)風(fēng)的話，會對潔凈區(qū)域內(nèi)的風(fēng)量平衡帶來一定的影響。且作為流化床的輔機(jī)，機(jī)械室是粉塵相對比較多的功能間，同時也是配管和動力集中布置的區(qū)域，再加上考慮到空氣過濾器的管道有一定的長度要求，建議可以將機(jī)械室設(shè)置在普通區(qū)域內(nèi)，通過相應(yīng)的管道與主機(jī)相連即可。這樣即相對減少了潔凈區(qū)域的面積，減輕了空調(diào)的負(fù)荷，也減少了粉塵對潔凈區(qū)域的影響（附注：考慮到國產(chǎn)設(shè)備的現(xiàn)有情況，可將機(jī)械室仍設(shè)置在制粒干燥房間的隔壁，普通區(qū)域?yàn)榧?；若采用進(jìn)口設(shè)備，則也可將機(jī)械室設(shè)置在制粒干燥區(qū)域上的二層工藝機(jī)房內(nèi)）。

對于中藥制劑中較常用的烘箱干燥，傳統(tǒng)的水平流廂式干燥器，氣流只在物料表面流過，其特點(diǎn)是傳熱系數(shù)低、熱利用率差、物料干燥時間長，且其結(jié)構(gòu)不盡合理。醫(yī)藥潔凈廠房內(nèi)推薦使用的穿流式廂式干燥器先由風(fēng)機(jī)將一部分新鮮空氣經(jīng)初、中、高三效過濾，達(dá)到十萬級凈化，經(jīng)蒸汽熱交換器，使空氣升溫至一定溫度，通過過濾器使熱空氣凈化后，再由分流板分至各層，使熱風(fēng)平均通過每層被干燥的物料，濕空氣從烘盤底下的傾斜風(fēng)道抽出后，經(jīng)離心風(fēng)機(jī)使一部分濕空氣排出烘箱，另一部分濕空氣繼續(xù)循環(huán)加熱，達(dá)到干燥的目的[3]。烘箱干燥的另一個問題是干燥后物料倒料時的粉塵控制問題，建議可以采用物理隔離的方式，在局部配置單向流的負(fù)壓保護(hù)罩，通過氣流控制來防止局部的粉塵散發(fā)問題。

3.2 總混工序

目前比較常見的總混機(jī)有自動提升料斗混合機(jī)、單臂提升料斗混合機(jī)、對夾式料斗混合機(jī)、柱式料斗混合機(jī)等。無論使用何種料斗混合機(jī)，其料斗的回轉(zhuǎn)軸線與其幾何對稱軸線均成一夾角，料斗中的物料除隨回轉(zhuǎn)體翻動外，亦同時做沿斗壁的切向運(yùn)動，物料產(chǎn)生強(qiáng)烈的反轉(zhuǎn)和較高的切向運(yùn)動，可達(dá)到最佳的混合效果[3]。它的另一優(yōu)點(diǎn)是可以夾持大小不同容積的幾種料斗，自動完成夾持、提升、混合、下降、松夾等全部動作，能滿足藥廠大批量、多品種的混合要求。若同時配以提升翻轉(zhuǎn)機(jī)、料斗提升加料機(jī)，則可使物料從整粒開始，經(jīng)總混、暫存、至壓片的整個工藝過程中，都在同一料斗中，不需要經(jīng)過頻繁轉(zhuǎn)料，從而有效地防止了交叉污染和藥物粉塵問題，優(yōu)化了生產(chǎn)工藝。

在總混工序中，需要予以特別關(guān)注的是承擔(dān)物料轉(zhuǎn)運(yùn)重任的料斗的清洗問題。長期反復(fù)使用的料斗，若僅僅采用人工清洗的方法是無法達(dá)到對料斗清潔的高標(biāo)準(zhǔn)要求的。建議可以采用料斗清洗機(jī)對料斗進(jìn)行徹底的清洗，即可以減輕勞動強(qiáng)度，又能符合驗(yàn)證要求。料斗清洗機(jī)由清洗系統(tǒng)、泵站系統(tǒng)、空氣處理系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等組成。將料斗推入清洗站內(nèi)后，根據(jù)特定的清洗程序?qū)α隙愤M(jìn)行清洗。容器的外表面由清洗站內(nèi)四周的噴頭進(jìn)行加壓噴淋清洗；內(nèi)表面則由可伸縮的旋轉(zhuǎn)噴頭進(jìn)行加壓噴淋清洗；底部噴頭對下料口蝶閥加壓噴淋清洗。清洗完成后，設(shè)備自動進(jìn)入設(shè)定的烘干程序。清洗完畢的料斗可存放于器具貯存?zhèn)溆?。清洗站的布置詳見圖3。

3.3 壓片/膠囊充填工序

圖3 清洗站的布置

相對于固體制劑生產(chǎn)的制粒工序而言，壓片/膠囊充填工序的設(shè)備壓力就要小很多。對于普通非異型片劑而言，雙出料的高速壓片機(jī)的生產(chǎn)能力可達(dá)到35萬片/h，且片重精度高、操作簡便、保養(yǎng)自動化、全封密、噪音低、對工藝顆粒的適應(yīng)性強(qiáng)[3]。另外，膠囊充填機(jī)的生產(chǎn)能力也在近年來得到了大幅度的提高，可達(dá)15-20萬粒/h。因此，對于一個年產(chǎn)10億片(粒)的固體制劑車間而言，配備2臺高速壓片機(jī)或者4臺膠囊充填機(jī)就可以滿足生產(chǎn)要求。當(dāng)然，考慮到生產(chǎn)的靈活性，可適當(dāng)增加壓片機(jī)或膠囊充填機(jī)的數(shù)量，以應(yīng)對不同的產(chǎn)品需要。

目前壓片/膠囊充填房間也是產(chǎn)生粉塵較多的房間，其主要原因是加料方式。由于國內(nèi)壓片/膠囊充填以前普遍采用人工加料的方式，若料粉較輕，粉塵飄揚(yáng)的現(xiàn)象就比較嚴(yán)重。如果是老廠房改造層高受限，建議可以采用增加壓片前室，對壓差進(jìn)行控制，以避免房間內(nèi)的粉塵對潔凈走廊造成影響[5]；也可以改進(jìn)上料方式，采用真空上料的方式。需要指出的是，真空上料方式需要解決以下三個問題：一是防止粉粒分層，二是保證料斗中料位落差恒定，三是消除物料的靜電[6]。如果是新建廠房，建議可以考慮提升機(jī)上料的方式，這樣出料口和進(jìn)料口密閉對接，可以極大地減少粉塵源。提升機(jī)上料的吊頂高度一般不小于4 m。此外，通常的壓片/膠囊充填房間隔壁都配有除塵房間，每臺壓片機(jī)都配有單機(jī)除塵系統(tǒng)。與制粒工序的機(jī)械室相同，除塵間是粉塵相對比較多的區(qū)域。將除塵間歸入十萬級潔凈區(qū)域，會給空調(diào)排風(fēng)系統(tǒng)帶來一定的壓力。建議可以在普通區(qū)域建立獨(dú)立的除塵系統(tǒng)，通過管道將壓片機(jī)的除塵接口逐一相連，進(jìn)行統(tǒng)一的除塵操作。

3.4 內(nèi)包裝工序

以塑瓶包裝線為例，塑瓶包裝線由全自動理瓶機(jī)、電子自動數(shù)粒機(jī)、干燥劑投入機(jī)、直線式旋蓋機(jī)、電磁感應(yīng)封口機(jī)、圓瓶貼標(biāo)機(jī)、裝盒機(jī)、熱收縮薄膜包裝機(jī)及包裝工作臺等組成。通常在旋蓋后經(jīng)皮帶輸送機(jī)送出潔凈區(qū)進(jìn)入外包裝區(qū)域進(jìn)行封口。但是考慮到封口之前可能對產(chǎn)品造成的影響，可將封口機(jī)設(shè)置在十萬級潔凈區(qū)內(nèi)，避免引起不必要的污染。這樣，塑瓶包裝線在潔凈區(qū)內(nèi)的長度就會達(dá)到或超過15 m，加上外包區(qū)域的設(shè)備，布置上為塑瓶包裝線預(yù)留的長度建議在30 m左右。如果長度不夠，可采取轉(zhuǎn)彎布置，以縮短整條生產(chǎn)線的長度。塑瓶包裝線轉(zhuǎn)彎布置示例如圖4。

圖4 塑瓶包裝線轉(zhuǎn)彎布置

4 結(jié)束語

綜上所述，雖然固體制劑車間的工藝布置有一定的模式可以遵循，但是考慮到不同生產(chǎn)廠房的不同要求與其自身?xiàng)l件限制，在工藝布置上還是有許多可以商榷與探討的地方的。相信在工藝布置設(shè)計(jì)中通過與建筑、結(jié)構(gòu)、通風(fēng)等各專業(yè)的協(xié)作，可以得到最適合的車間布置。

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[3] 中國石化集團(tuán)上海工程有限公司編.化工工藝設(shè)計(jì)手冊[M]. (第三版). 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

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