中藥注射劑不良反應(yīng)成因研究方法分析

張 娜，朱文濤，王桃柱，桂得權(quán)

（北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京市 100029）

中藥注射劑是20世紀后期發(fā)展起來的中藥新劑型，具有生物利用度高、作用迅速等特點，在臨床急救和治療重癥患者方面有不可替代的作用，經(jīng)過多年的發(fā)展，已成為各醫(yī)院廣泛應(yīng)用的一類藥品。然而，隨著中藥注射劑的大量開發(fā)和使用，關(guān)于中藥注射劑的藥物不良反應(yīng)（Adverse drug reactions，ADR）報道日益增多，尤其近年來由魚腥草注射液、刺五加注射液、茵梔黃注射液等引起的嚴重ADR事件，更使中藥注射劑的安全性問題成為社會大眾關(guān)注的焦點。鑒于此，研究者們從不同的角度對中藥注射劑ADR的成因進行了探討，以期對中藥注射劑的臨床合理應(yīng)用和監(jiān)管提供參考。

目前，關(guān)于中藥注射劑ADR的成因研究有很多，根據(jù)這些研究的角度和方法的不同，大體上可以將其分為3類：中藥注射劑ADR成因的實驗研究、中藥注射劑ADR成因的綜述研究及中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究。

1 中藥注射劑ADR成因的實驗研究

中藥注射劑ADR成因的實驗研究，旨在通過藥學(xué)實驗，從不同的角度，對可能導(dǎo)致中藥注射劑ADR的因素進行分析和推斷。

1.1 藥物原輔料

研究表明，某些常用的藥物原輔料有可能導(dǎo)致中藥注射劑ADR的發(fā)生，其中關(guān)于輔料吐溫-80致ADRs的報道最多。雷蕾等[1，2]對吐溫-80致ADR進行了較為系統(tǒng)的實驗驗證，其先分別給予草犬、Beagle犬靜脈滴注魚腥草注射液，后又通過豚鼠過敏反應(yīng)研究，證實了吐溫-80可致過敏反應(yīng)，且強弱與其濃度有關(guān)。

1.2 藥物成分

中藥注射劑中含有的某些成分在人體代謝過程中產(chǎn)生有害物質(zhì)，從而直接導(dǎo)致ADR的發(fā)生。袁璐等[3]對注射液中鞣質(zhì)對紅細胞及血漿蛋白的相關(guān)性進行了研究，證實4種市售注射液均含大量鞣質(zhì)，能使血漿蛋白沉淀、紅細胞變形，而經(jīng)實驗室制得不含鞣質(zhì)的丹參注射液則無此作用，由此得出丹參及復(fù)方丹參注射液的ADR主要由鞣質(zhì)引起的結(jié)論。童路[4]于6年間調(diào)查研究了雙黃連注射劑的生產(chǎn)使用情況，對導(dǎo)致ADR的3種常用工藝所制注射劑成分進行了鑒別，發(fā)現(xiàn)皆含有漢黃芩苷，推測ADR的發(fā)生可能與漢黃芩苷有關(guān)；再使用改進型工藝對有問題的樣品進行返工，得到不含漢黃芩苷的注射劑并使用，未發(fā)生ADR，推斷雙黃連注射劑所致毒性反應(yīng)與漢黃芩苷有關(guān)。

1.3 藥物劑量

中藥注射劑使用劑量過大，也可能會導(dǎo)致ADR的發(fā)生。陳曉玲[5]對所在醫(yī)院1998～1999年3種劑量注射用雙黃連滅菌粉末治療小兒呼吸道感染性疾病進行了臨床觀察，對所得數(shù)據(jù)進行比較，發(fā)現(xiàn)超過一定劑量后，隨著劑量的加大，療效無顯著增加，ADR發(fā)生率卻增加顯著；而李瑾翡等[6]通過過敏反應(yīng)實驗以及間接酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法對注射用丹參引起ADR的原因進行篩查，也推測出擅自加大用量是ADR事件發(fā)生的原因。

1.4 用藥配伍

中藥注射劑使用前配伍用藥選擇不恰當，也會導(dǎo)致ADR的發(fā)生。丁長玲等[7]通過觀察魚腥草注射液加入不同輸液中的微粒變化情況，發(fā)現(xiàn)選擇與注射劑pH值接近的輸液配伍可有效減少進入血液中的微粒數(shù)，從而減少ADR的發(fā)生，這也從側(cè)面反映配伍輸液的pH值也會對中藥注射劑的ADR產(chǎn)生影響。

中藥注射劑ADR實驗研究的特點是：方法和程序設(shè)計嚴謹，在嚴格、可控的條件下對一個或數(shù)個可能影響因素進行干擾，結(jié)果可信度高；但該類研究耗時較長，往往需要經(jīng)過長期的觀察和系統(tǒng)的驗證才能確定結(jié)果。

2 中藥注射劑ADR成因的綜述研究

中藥注射劑ADR成因的綜述研究，即對現(xiàn)有中藥注射劑ADR病例報告及文獻進行查閱、分析，對藥物ADR可能涉及到的原因進行綜述。通過對現(xiàn)有中藥注射劑ADR成因的綜述報道進行總結(jié)，可將中藥注射劑ADR所涉原因分為以下幾類。

2.1 藥材質(zhì)量

中藥材的質(zhì)量直接關(guān)系到注射劑的質(zhì)量。目前，藥材市場管理混亂，藥材質(zhì)量參差不齊，且受農(nóng)藥、重金屬、微生物污染較多，影響注射劑質(zhì)量，可能導(dǎo)致ADR[8]；同時，中藥注射劑在制備過程中易忽視中藥材品種復(fù)雜、同名異物的現(xiàn)象，導(dǎo)致中藥注射劑質(zhì)量一致性產(chǎn)生差異，也易致ADR[9]；另外，藥材有無炮制或炮制方法的不同可直接影響藥物藥效和毒性大小，尤其是毒性藥材的炮制[10]，若加工炮制不規(guī)范也易致ADR。

2.2 藥物成分

某些中藥注射劑的ADR與其所含有效成分有關(guān)。馮志英等[11]在其報道中提到雙黃連注射劑、魚腥草注射劑等所含綠原酸具半抗原性，與人血清蛋白結(jié)合具高致敏性；清開靈注射劑所含黃芩苷、水牛角對人體有致敏作用；另有部分注射劑含蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、不溶性微粒等雜質(zhì)，代謝時可能與其它藥物作用從而導(dǎo)致過敏，如復(fù)方丹參注射劑；另外，中藥注射劑中某些有效成分如皂苷類成分具溶血性，會引起溶血性ADR。

2.3 制備工藝

中藥注射劑制備工藝多簡單粗放，且無統(tǒng)一質(zhì)量標準，質(zhì)量難以控制，導(dǎo)致批次間質(zhì)量穩(wěn)定性差，如復(fù)方丹參注射液的ADRs往往發(fā)生在個別生產(chǎn)批號，主要是因提純時去除雜質(zhì)、鞣質(zhì)未達到要求。另外，不同制劑工藝的中藥注射劑所含毒性成分不同，從而引起不同ADR，如黃芩苷易致敏、漢黃芩苷易致毒，不同工藝生產(chǎn)的雙黃連注射液所含黃芩苷、漢黃芩苷不同[8]，導(dǎo)致的ADR也不同。同時，注射劑制備過程中添加的助溶劑、穩(wěn)定劑、止痛劑等附加劑，也有可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

此外，熱原反應(yīng)也是中藥注射劑常見的ADR，目前仍有一大部分制劑工藝較為落后的廠家采用活性炭吸附去熱原，導(dǎo)致部分熱原未盡除的注射劑進入臨床引發(fā)ADR[11]。

2.4 倉儲運輸

中藥注射劑在搬運、儲藏過程中，若發(fā)生碰撞而出現(xiàn)細小的裂紋，或者是由于瓶口的松動而造成漏氣，導(dǎo)致微生物的滋生，污染了藥液，就會引發(fā)ADR。如，2008年的“完達山刺五加案”即是由于注射劑在倉儲運輸過程中受污染而造成的嚴重不良事件。

2.5 配伍聯(lián)用

臨床上常見中藥注射劑與西藥聯(lián)用，然而某些中藥注射劑與西藥配伍使用后微粒數(shù)增加，可能造成局部栓塞性出血、局部組織發(fā)炎等ADR。如，邱葵等[9]就在其報道中提到中藥注射劑與維生素C或與喹諾酮類注射劑配伍都易造成微粒數(shù)增加，從而導(dǎo)致ADR。另外，中藥注射劑在與某些中藥配伍時也易引發(fā)ADR。劉漢卿[12]報道，甘草與強心苷類藥物同時應(yīng)用時，會提高機體對強心苷的敏感性，易誘發(fā)強心苷中毒。

2.6 滴注速度過快

輸液速度過快也易導(dǎo)致ADR。如，靜脈輸注丹參多酚酸鹽注射液時，滴速過快會致患者輕度頭痛[10]。

2.7 中藥西用、誤用、超劑量使用

中醫(yī)講究辨證施治，中藥注射劑在臨床上的使用也應(yīng)遵循該原則。而有調(diào)查顯示，雙黃連、清開靈、穿琥寧等常用中藥注射劑大部分在西醫(yī)院使用，西醫(yī)師往往不是辨證施治而是“辨病施治”，例如清開靈本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，易致ADR[13]；另有醫(yī)師使用中藥注射劑時不注意說明書中要求，擅自將肌肉注射給藥改為靜脈滴注，從而造成不良后果，如有靜脈滴注柴胡注射液而致人死亡、靜脈滴注羚羊角注射液致人過敏性休克案例。同時，超劑量使用也易致ADR，超過中藥注射劑安全使用的劑量范圍與濃度范圍，隨意加大劑量可能造成不良后果[12]。

2.8 個體差異

用藥過程中未考慮個體差異也易致ADR的發(fā)生。如，具有過敏體質(zhì)的患者能對很多抗原物質(zhì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，發(fā)生過敏性休克的頻率明顯高于無過敏史的患者。另外，不同年齡患者對注射劑的接受度不同，老年人因各器官功能減退，藥物經(jīng)過肝臟代謝能力降低，經(jīng)過腎臟清除半衰期延長，機體組織及血液中藥物濃度會有不同水平的增高，易產(chǎn)生ADR[13]。

中藥注射劑ADR成因綜述研究的特點是：宏觀、定性地對ADR成因進行了界定，對注射劑涉及的各個方面都有所概括，所得成因較為全面；但缺乏一定的方法論的支持，結(jié)果可信性不強，稍顯不足[14]。

3 中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究

目前常用的研究藥物流行病學(xué)的方法有：（1）描述性研究，如個例調(diào)查、病例報告、現(xiàn)況調(diào)查等；（2）分析性研究，包括病例對照研究（回顧性研究）和隊列研究（前瞻性研究）；（3）實驗性研究，如前瞻性研究等[15]。隨著藥物ADR監(jiān)測的發(fā)展，藥物流行病學(xué)被越來越多地用于篩選ADR危險因素、確定ADR原因的研究中，并取得了一定的成效。中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究具體可分為以下2類。

3.1 中藥注射劑ADR成因的回顧性調(diào)查

即采用回顧性調(diào)查，獲取與患者信息、ADR信息有關(guān)的變量信息，通過主成分分析、逐步Logistic回歸、判別分析等多種數(shù)理統(tǒng)計方法，對誘發(fā)ADR的危險因素進行篩選。如，宋華妮[16]在其論文中引入該方法，對武漢某“三甲”醫(yī)院2001～2002年使用雙黃連注射劑的住院病歷進行回顧性調(diào)查，利用非條件Logistic回歸得出性別、合并用藥種數(shù)為ADR發(fā)生的危險因素；王麗等[17]對421份使用參麥注射液完整住院病歷進行了回顧性調(diào)查，利用非條件Logistic回歸分析得出婚姻狀況、合并抗菌藥物總數(shù)、合并中藥注射劑總數(shù)是ADR發(fā)生的危險因素，提示醫(yī)師臨床謹慎用藥。近年來，該方法在中藥注射劑ADR研究領(lǐng)域應(yīng)用逐漸增多，思路已日趨成熟。

3.2 中藥注射劑ADR成因的病例-對照研究

即采用病例-對照研究，比較藥物ADR病例組與未發(fā)生ADR對照組之間對危險因素的暴露情況，通過詢問或復(fù)查病例檔案等方式，收集既往危險因素的暴露史，采用單因素分析、多因素分析等數(shù)理統(tǒng)計方法對誘發(fā)ADR的危險因素進行篩選。如，陳穎等[18]采用該方法對兒童使用雙黃連注射劑發(fā)生ADR的危險因素進行篩選，得出合并用藥總數(shù)是ADR的危險因素，進一步證實合并用藥不當是中藥注射劑ADR發(fā)生的潛在誘因；朱立勤等[19]也對天津某院中藥注射劑使用病例進行了病例-對照分析，得出導(dǎo)致中藥注射劑ADR的主要原因為用藥劑量過大、聯(lián)合用藥等，提出改進處方及護理行為對提高臨床用藥安全性有重要意義。

中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究是一個剛興起的領(lǐng)域，其所得結(jié)果自然真實，有系統(tǒng)的方法論支持，可以為中藥注射劑ADR成因的研究提供重要參考；但其是以大量數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的研究，而我國這種大型數(shù)據(jù)庫仍較為缺乏，不能提供全面的信息，且研究所得結(jié)果往往也因非隨機、信息精確程度一般等原因而存在偏性。

4 討論

從對現(xiàn)有中藥注射劑ADR成因研究方法的分析中可以看出，關(guān)于中藥注射劑ADR成因的研究取得了一定的成效，無論是實驗研究，亦或是綜述研究、流行病學(xué)研究，都嘗試從各自的角度對中藥注射劑ADR的成因進行了探討，同時也傳遞出一個信息：中藥注射劑ADR的形成與其生產(chǎn)環(huán)節(jié)、運輸倉儲環(huán)節(jié)以及臨床使用環(huán)節(jié)都有著密切的聯(lián)系。然而，研究中也發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的中藥注射劑ADR成因研究仍處于初始的探索階段，多未成體系，且因本身方法的局限亦或是客觀條件的限制導(dǎo)致研究結(jié)果難有大的突破，該領(lǐng)域還需要不斷的深入探索和更多角度的嘗試。

與此同時，筆者也發(fā)現(xiàn)，基于中藥注射劑ADR的文獻研究正在不斷的發(fā)展，這為中藥注射劑ADR成因的研究提供了一個新的角度，即利用數(shù)理統(tǒng)計學(xué)方法、數(shù)據(jù)挖掘方法等對中藥注射劑ADR文獻所含成因研究的信息進行系統(tǒng)整合和深入挖掘，以挖掘出中藥注射劑ADR最根本的誘因及其之間存在的聯(lián)系，并用定量、可視的方式將其表達出來。但該方法是否能為現(xiàn)有研究帶來突破，還需要實踐來驗證。

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