香加皮藥理作用研究進展

于志瀛

（廣東食品藥品職業(yè)學院，廣州市 510520）

1 抗腫瘤作用

早在20世紀80年代，就有香加皮中具有抗腫瘤活性成分孕甾烷苷類（PeriplocosidesA、B、C、D、E、L、M、J、K、F、O）的報道。在2008～2009年，抗腫瘤作用研究更加深入，發(fā)表研究資料占65%，主要對香加皮的單體成分寶藿苷Ⅰ、杠柳苷、杠柳毒苷、杠柳苷元、羽扇豆烷乙酸酯及水提、醇提、乙酸乙酯提取物等多種成分開展研究。結果表明，以上單體或不同的提取部位均顯示出一定的體內(nèi)、外抗腫瘤作用。香加皮及其提取物抗腫瘤作用主要研究進展見表1[1～9]。

對香加皮構效關系也有初步研究。Spera D等[10]在從長果杠柳Periploca graeca L.提取的6個17β強心苷和3個17α強心苷（其中包括一個杠柳毒苷的異構體）中，發(fā)現(xiàn)3個14位具有OH的17β強心苷對于前列腺癌PC3細胞具有最強的抗增殖活性，其半數(shù)抑制濃度（IC50）值為18～50 nmol·L-1，而相應的17α異構體活性較低，IC50值約為前者192倍，且糖基的加入對其活性影響不大。這些研究表明，香加皮蘊含著豐富的、具有抗腫瘤活性的成分，有望成為尋求或經(jīng)過結構改造合成低毒性抗腫瘤藥物的新源泉。

2 強心作用

治療心悸氣短是香加皮的傳統(tǒng)用途之一，20世紀60年代，國外就已有關于香加皮中杠柳毒苷在氫氧化鋅所致貓心損傷及心肌供血不足患者治療方面的研究報道。20世紀80年代，我國開展了對香加皮臨床上治療心臟性水腫、心衰及房顫、慢性充血性心力衰竭心臟疾病的研究。李玉紅等[11]研究表明，香加皮提取物A能顯著升高大鼠離體心臟的左室收縮峰壓（LVSP），增加最大上升速率（±dp/dtmax），降低左室舒張期末壓（LVEDP），改善心功能，具有強心作用。馬立等[12，13]利用超聲心動圖觀察并證明了杠柳毒苷對慢性心衰（CHF）大鼠左室結構和功能具有改善作用，并對其機制進行了研究，認為杠柳毒苷能提高CHF模型大鼠Ca2+-三磷酸腺苷（ATP）mRNA表達，降低心肌受磷蛋白mRNA表達，改善心肌受磷蛋白/Ca2+-ATP酶比值，揭示了杠柳毒苷抗心力衰竭的可能機制。

表1 香加皮及其提取物抗腫瘤作用主要研究進展

3 免疫抑制及抗炎作用

Tokiwa T等[14]研究認為，杠柳的水提物能夠抑制風濕性關節(jié)炎成纖維細胞的生長和白細胞介素（IL）-6的產(chǎn)生，活性物質可能與提取物中低分子量的物質有關。顧衛(wèi)等[15]則研究了杠柳苷元對大鼠和小鼠肥大細胞脫顆粒及釋放組胺的影響，表明杠柳苷元對體外培養(yǎng)肥大細胞的組胺釋放有顯著的抑制作用，可使組胺釋放濃度降低（69.4±8.6）%，對抗原致敏大鼠肥大細胞在20 μg·mL-1濃度可使組胺釋放濃度減少73.55%；口服給予致敏小鼠后，在50 mg·kg-1劑量時即可使小鼠組胺釋放濃度減少80%以上，并呈顯著的劑量依賴關系。

2006～2009年，免疫抑制作用的研究主要集中于孕甾烷苷類成分。在對從杠柳P.sepium中提取的杠柳苷A的研究中，Zhang J等[16]研究發(fā)現(xiàn)實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠灌胃給予杠柳苷A（50 mg·kg-1或25 mg·kg-1）能夠顯著地減輕實驗性自身免疫性腦脊髓炎的發(fā)生率及嚴重程度，其機制與阻止IL-17生成及抑制Th17細胞分化有關；Wan J等[17]研究表明，杠柳苷A具有預防刀豆球蛋白A誘導的小鼠肝炎的作用，能夠改善肝損傷，降低血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、IL-4、干擾素（IFN）-γ水平，提高存活率，其機制與抑制自然殺傷T細胞（NKT）有關。Zhu YN等[18]研究了從杠柳中提取的杠柳苷E的免疫抑制作用，杠柳苷E可顯著抑制刀豆球蛋白A誘導的脾細胞增殖。小鼠給予杠柳苷E，可抑制遲發(fā)型超敏反應和卵白蛋白（OVA）誘導的抗原特異性免疫應答，其機制與直接抑制T細胞的激活有關。Feng J等[19]對從杠柳和滇杠柳P.forrestii中提取的9個在糖鏈中含有過氧基團孕甾烷苷類進行了研究，認為其具有抑制T淋巴細胞增殖的作用，體外IC50為0.29～1.97 mmol·L-1。上述研究不僅對香加皮可傳統(tǒng)用于治療風寒濕痹、腰膝酸軟等證提供了藥理學基礎，而且也揭示了杠柳或香加皮中孕甾烷苷類成分應用于自身免疫性疾病的潛力。

4 藥動學

隨著研究的深入，如何更好地發(fā)揮香加皮潛在的多種藥理活性，克服其屢見不鮮的毒性及不良反應日益成為關注焦點，人們需要進一步揭示其在機體內(nèi)發(fā)生的變化，因此藥動學的研究顯得十分迫切。目前，共發(fā)表僅約10篇論文。這些研究幾乎都是針對強心有效成分及毒性成分杠柳毒苷進行，內(nèi)容涉及吸收、分布、代謝及排泄過程，為香加皮的藥代研究積累了初步的研究數(shù)據(jù)。

在吸收過程方面，進行了杠柳毒苷在模擬消化液中的穩(wěn)定性[20]、大鼠小腸對杠柳毒苷的吸收特性[21]、杠柳毒苷的大鼠腸吸收動力學的研究[22]，表明杠柳毒苷在模擬空腹胃液中可被水解為杠柳苷元，在大鼠小腸內(nèi)吸收機制為被動擴散，有良好的膜通過性，腸壁代謝酶的作用不明顯。在血藥濃度的檢測方面，闞紅玉等[23]以高效液相色譜法測定小鼠血漿中杠柳毒苷的血藥濃度，采用尾靜脈注射方式，按1 mg·kg-1給藥后，認為杠柳毒苷在小鼠體內(nèi)符合二室代謝模型，分布半衰期（t1/2α）為2.04 min，消除半衰期（t1/2β）為13.9 min。李國信等[24]采用地高辛化學發(fā)光酶免疫檢測系統(tǒng)測定了八味健骨片中杠柳毒苷在人體內(nèi)的藥動學。由于此研究是利用杠柳毒苷與地高辛同屬強心苷類，其結構上具有相同苷元，因此陳穎萍等[25]對此方法的可行性進行了研究[25]。結果表明，受試者口服八味健骨片后，杠柳毒苷血漿藥時曲線符合二室代謝模型，達峰時間（tmax）約116～119 h ，t1/2β為13～14 h之間，36～72 h內(nèi)自尿中排泄率約為95%以上。在代謝及排泄方面，任曉亮等[26]研究認為，杠柳毒苷在腸菌（大鼠、人體）作用下，代謝迅速，生成的代謝產(chǎn)物為杠柳次苷。王強等[27]研究了大鼠按12 mg·kg-1劑量灌胃給予杠柳毒苷后，原形藥物主要經(jīng)膽汁排泄，從尿液和糞便排泄很少，尿液中可能存在結合代謝物，糞便中主要以腸菌代謝物（杠柳次苷）的形式排泄。周昆等[28]針對香加皮配方顆粒中的毒性成分在小鼠體內(nèi)的代謝進行研究，測定了小鼠灌胃和腹腔注射給藥的半數(shù)致死量（LD50），認為小鼠口服生物利用度為11.61%；香加皮配方顆粒的毒性成分代謝過程較復雜，可能存在腸肝循環(huán)或毒性代謝產(chǎn)物生成。徐鑫等[29]開展了香加皮配方顆粒的急性毒性和蓄積毒性的實驗研究。結果表明，小鼠在腹腔注射給藥后1 min開始出現(xiàn)毒性反應，5 min后開始死亡，LD50為 9.84～11.43 g（生藥）·kg-1，24 h的蓄積率為0.196，毒效半衰期為10.20 h；大鼠心電圖在較大劑量下可以出現(xiàn)明顯的類洋地黃中毒樣變化；香加皮配方顆粒有急性毒性和低蓄積毒性并可導致心電圖異常改變。

5 展望

隨著時間推移及環(huán)境變化，香加皮這一傳統(tǒng)藥材的產(chǎn)地分布、植物多樣性等情況有了新的變化，對其化學成分、質量控制方法有了新的進展，其抗腫瘤、強心、免疫抑制及抗炎等多種藥理作用日益顯現(xiàn)，更使其成為一個具有研究價值和開發(fā)前景的中藥材。目前，對于香加皮及其提取物抗腫瘤、免疫抑制作用方面多為體外研究，其體內(nèi)的活性有待進一步的實驗證明，其強心作用機制研究及有效成分開發(fā)也有待深入。目前，藥動學研究仍處于初步階段，有待建立更靈敏、專屬性更好的體內(nèi)微量成分測定方法，對其開展多種屬、多種體內(nèi)組織、多種目標成分的體內(nèi)測定。在代謝方面，對其有效成分在體內(nèi)的代謝途徑及代謝產(chǎn)物的活性更須深入闡明，這些都將對這一傳統(tǒng)中藥材臨床安全有效的應用提供科學參考依據(jù)，具有重要意義。藥學工作者應該及時更新對香加皮的傳統(tǒng)認識，挖掘其潛力，使其真正從“傳統(tǒng)”走向“現(xiàn)代化”。

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