長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的抗栓治療

胡小瑩,邱洪綜述,喬樹(shù)賓審校

長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的抗栓治療

胡小瑩,邱洪綜述,喬樹(shù)賓審校＊

目前阿司匹林和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)抗栓方案,但約有 5%接受冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者需要長(zhǎng)期口服維生素K拮抗劑治療,對(duì)這些患者的抗栓治療方案尚未統(tǒng)一,也是困擾心內(nèi)科醫(yī)師的難題之一。本文總結(jié)了接受長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的患者行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后多種抗栓治療方法,以尋求對(duì)此類患者的最佳治療方案。

冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù);華法林;抗栓治療

近年來(lái),經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)(percutaneous coronary intervention with stent implantation,PCI-S)得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用,阿司匹林(asprin,ASA)和氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為PCI-S后的標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療方案。目前的冠心病治療指南推薦阿司匹林和氯吡格雷在置入金屬裸支架(bare-metal stent,BMS)后至少聯(lián)用 4周;在置入藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)后至少聯(lián)用 6～12月[1]。但是,約有 5%接受 PCI-S的患者,由于合并了心房顫動(dòng)、機(jī)械瓣置換術(shù)后或靜脈血栓形成等原因,需要長(zhǎng)期口服維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists,VKA),如華法林等抗凝治療[2]。對(duì)于這些患者,華法林與小劑量阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的三重抗栓治療可以有效預(yù)防腦卒中等血栓栓塞性疾病和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生,但會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn);如果停用華法林,腦卒中等血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加;而如果不用阿司匹林或氯吡格雷則心臟缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。故臨床醫(yī)師此時(shí)如何做出取舍是個(gè)難題,目前尚無(wú)隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)明確這類患者的最佳治療方案。本文總結(jié)了接受長(zhǎng)期口服抗凝藥物治療的患者行PCI-S后多種抗栓治療方案的安全性、有效性及適用范圍。

1 需要長(zhǎng)期抗凝治療的人群

在行 PCI前需重新評(píng)估患者長(zhǎng)期口服 VKA的必要性,權(quán)衡長(zhǎng)期抗凝和臨時(shí)停藥(或降低抗凝強(qiáng)度)對(duì)這些患者的利弊。長(zhǎng)期口服 VKA最常見(jiàn)的適應(yīng)證是：心房顫動(dòng)、靜脈或全身性血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后等。

1.1 心房顫動(dòng)：心房顫動(dòng)是缺血性腦卒中的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素,每年心房顫動(dòng)患者腦卒中的發(fā)病率從 ＜2%到＞10%不等,抗凝治療的絕對(duì)益處取決于患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[3]。CHADS2積分[4]對(duì)心房顫動(dòng)患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了定量評(píng)估：充血性心力衰竭、高血壓、年齡 ＞75歲、糖尿病分別積 1分,既往有腦卒中或一過(guò)性腦缺血積 2分。對(duì)于未予抗凝治療的心房顫動(dòng)患者,CHADS2積分越高,每百人中年腦卒中的發(fā)病率就越高 (如：0分為 1.9%/年,2分為 4.0%/年,6分為18.2%/年)。ACTIVE試驗(yàn)[5]對(duì)近 14 000名隨機(jī)的慢性心房顫動(dòng)患者(平均 CHADS2積分為 2.0±1.1)進(jìn)行了研究,比較了氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用及單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療的安全性和有效性。因?yàn)閱为?dú)華法林抗凝效果優(yōu)勢(shì)明顯而且沒(méi)有增加嚴(yán)重出血的發(fā)生,此研究提前終止。因此,沒(méi)有支持CHADS2積分＞2的患者可停用口服抗凝藥物的資料,故對(duì)于這些患者建議在 PCI-S后予三重抗栓治療。雖然阿司匹林與口服抗凝藥物相比預(yù)防血栓的效果較差,但還是可以將血栓栓塞的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低約 25%[6]。因此,對(duì)于腦卒中風(fēng)險(xiǎn)為低—中危的心房顫動(dòng)患者(CHADS2積分＜2)在 PCI-S術(shù)后應(yīng)用雙重抗血小板治療期間停用華法林是可行的[2]。

1.2 深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)：急性 DVT的患者需要抗凝治療預(yù)防復(fù)發(fā),根據(jù)不同的病因抗凝治療的療程在 3個(gè)月到終生不等。DVT患者若不用任何抗凝治療,每月血栓栓塞發(fā)生率為 0.6%～2.1%[2]。根據(jù)DVT病因不同,長(zhǎng)期抗凝可使每年 DVT復(fù)發(fā)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 7%～26%[7]。由于 DVT的復(fù)發(fā)率在三個(gè)月后大幅下降,故擇期的 PCI-S可推延到 DVT發(fā)生三個(gè)月后再行,此時(shí)醫(yī)生則可以考慮降低抗凝強(qiáng)度或停用 VKA抗凝治療[2]。

1.3 心臟瓣膜置換術(shù)后：對(duì)于置入生物瓣的患者,推薦在瓣膜置換術(shù)后的前 3個(gè)月使用 VKA抗凝;而機(jī)械瓣置換術(shù)后患者則需終生口服VKA抗凝治療,且這是氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用不能取代的[8]。機(jī)械瓣置換術(shù)后的患者若不予抗凝治療,嚴(yán)重血栓栓塞的平均發(fā)生率為至少 8%/年[9]。對(duì)于機(jī)械瓣置換術(shù)后的患者,由于持續(xù)抗凝的重要性,在 PCI-S術(shù)前及術(shù)中多將華法林改為低分子肝素繼續(xù)抗凝治療,然而這種方案也有較大的血栓栓塞及出血的風(fēng)險(xiǎn),有研究表明應(yīng)用此種方案治療期間血栓栓塞率為 3.6%,出血率為 6.7%[10]。雖然沒(méi)有資料明確指出對(duì)這些患者應(yīng)采用三重抗栓治療,但由于血栓栓子形成后可帶來(lái)致命的后果,故還應(yīng)推薦對(duì)機(jī)械瓣置換術(shù)后患者PCI-S后應(yīng)用三重抗栓治療[2]。

1.4 全身血栓栓塞的危險(xiǎn)分層[2]：低危：CHADS2積分 0～2分的心房顫動(dòng)、3個(gè)月前發(fā)生的可逆危險(xiǎn)因素所致的初發(fā)靜脈血栓栓塞(VTE)、特發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)及生物瓣置換術(shù)后;高危：CHADS2積分 3～6分的心房顫動(dòng)、多次發(fā)作或原發(fā)病為腫瘤的深靜脈血栓及機(jī)械瓣置換術(shù)后。

2 抗栓治療的安全性

抗栓治療的主要并發(fā)癥是出血,口服 VKA導(dǎo)致出血的主要決定因素是抗凝強(qiáng)度、臨床情況、合用影響止血功能的藥物以及療程。對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)有助于進(jìn)一步指導(dǎo) PCI-S后抗栓藥物的應(yīng)用。由 Landefeld等[11]制定的門診患者出血風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是一個(gè)在臨床實(shí)踐中對(duì)接受華法林治療患者的出血傾向進(jìn)行預(yù)測(cè)的工具。嚴(yán)重出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：年齡≥65歲、腦卒中史、消化道出血史、腎功能不全(肌酐 ＞132.6μmol/L)和嚴(yán)重貧血(紅細(xì)胞壓積＜30%)。低危患者(無(wú)危險(xiǎn)因素)12個(gè)月內(nèi)大出血的發(fā)生率為 1%,而高?；颊?危險(xiǎn)因素≥3個(gè)危險(xiǎn)因素)的發(fā)生率為 30%。通過(guò)這種風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的評(píng)估,可考慮對(duì)低?；颊呓o予三重抗栓治療,而對(duì)于出血的高?；颊邉t需謹(jǐn)慎考慮其可行性,并需仔細(xì)調(diào)整用藥劑量。

現(xiàn)有的研究資料表明,三重抗栓治療與雙重抗血小板治療相比,在治療的 30天內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)只輕度增加(RR 1.12;95%CI 0.14～8.82),而延長(zhǎng)三重抗栓治療時(shí)間可顯著增加出血的風(fēng)險(xiǎn)(持續(xù) 6月時(shí)升至 4～5倍,12月時(shí)升至 5～8倍)[12]。

3 長(zhǎng)期口服抗凝藥物患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后可能的抗栓治療策略

VKA和雙重抗血小板藥物可分別有效的預(yù)防全身性血栓栓塞發(fā)生及支架內(nèi)血栓發(fā)生,但三重抗栓治療卻可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。故需權(quán)衡全身性血栓栓塞、支架內(nèi)血栓形成及出血三者的風(fēng)險(xiǎn),以幫助臨床醫(yī)師制定長(zhǎng)期服用VKA患者PCI-S后的抗栓方案。

3.1 華法林 +阿司匹林 +氯吡格雷的三重抗栓治療：除了出血風(fēng)險(xiǎn)為高危的患者,對(duì)于有口服 VKA適應(yīng)證的患者PCI-S后應(yīng)予華法林、阿司匹林和氯吡格雷三重抗栓治療[12]。對(duì)于支架內(nèi)血栓及全身血栓栓塞均高危的患者,PCI-S后的三重抗栓治療尤為重要。成功置入DES后支架內(nèi)血栓事件的主要預(yù)測(cè)因素有：腎功能衰竭、分叉病變、糖尿病、左室功能不全以及提前停用抗血小板藥物[13]。

有證據(jù)表明經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行PCI比經(jīng)股動(dòng)脈途徑出血事件發(fā)生率低,尤其是對(duì)于老年人[14]。Helft等[15]對(duì) 50名接受口服抗凝藥物治療的患者經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行 PCI的安全性及可行性進(jìn)行了評(píng)估,在觀察的 1個(gè)月內(nèi)無(wú)血栓事件和嚴(yán)重出血發(fā)生,只有 1例患者在操作后第 8天發(fā)生了輕度出血。此研究提示經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行 PCI對(duì)接受三重抗栓治療的患者是安全和可行的。故應(yīng)盡量選擇經(jīng)橈動(dòng)脈途徑行PCI,并應(yīng)采用小口徑鞘管操作,以減少出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

三重抗栓治療時(shí)最好給予小劑量阿司匹林(75～100mg/d),氯吡格雷為常規(guī)劑量 75mg/d,而華法林用量應(yīng)根據(jù) INR水平隨時(shí)調(diào)整,并需密切監(jiān)測(cè) INR值,使之維持在有效治療范圍的較低水平(INR 2～2.5)[4]。另外,監(jiān)測(cè) INR頻率的增加也可降低出血等不良事件的發(fā)生[16]。

由于在 PCI-S后 30天內(nèi)三重抗栓治療的出血風(fēng)險(xiǎn)較雙重抗血小板治療僅有輕度的增高,而長(zhǎng)期的出血風(fēng)險(xiǎn)則顯著增加[12],因此應(yīng)該盡量縮短三重抗栓療程。因置入 DES后需要雙重抗血小板治療 6～12月,故應(yīng)盡可能避免應(yīng)用 DES,而選擇置入 BMS治療。NICE(National Institute of Clinical Excellence)對(duì) BMS的使用指南建議推薦：病變≤15mm和(或)血管直徑 ＞3mm者可置入 BMS治療。這樣可將三重抗栓治療時(shí)間限制在 4周內(nèi),之后可繼續(xù)給予一種抗血小板藥物和口服抗凝藥物治療。但當(dāng)選擇支架類型時(shí),針對(duì)個(gè)體患者[尤其是糖尿病患者和(或)血管較細(xì)和(或)近端血管病變時(shí)]也應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡支架內(nèi)再狹窄和出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 阿司匹林 +氯吡格雷的雙重抗血小板治療：對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低(如中度危險(xiǎn)的心房顫動(dòng)或 3～6月前出現(xiàn)靜脈血栓栓塞的患者),而出血風(fēng)險(xiǎn)很高的長(zhǎng)期口服華法林患者行PCI-S后,應(yīng)盡量避免三重抗栓治療,可考慮應(yīng)用雙重抗血小板治療代替三重抗栓治療[12]。

3.3 華法林 +阿司匹林或氯吡格雷的二聯(lián)抗栓治療：華法林和一種抗血小板藥物聯(lián)合治療也是一種抗栓方案,有報(bào)道稱這種方案可使大出血的危險(xiǎn)降低 6.4%[17]?？梢酝茰y(cè),對(duì)于血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)均高,而支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的患者,可考慮PCI-S后應(yīng)用華法林和一種抗血小板藥物聯(lián)合的抗栓治療方案,但這亦需要進(jìn)一步研究以證明。

3.4 圍 PCI期停用華法林期間應(yīng)用低分子肝素(low molecular weight hep rin,LMWH)過(guò)渡方案：一項(xiàng)前瞻性研究[10]評(píng)估了在對(duì)于有動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者在 PCI-S圍術(shù)期暫停華法林期間,應(yīng)用LMWH作為“過(guò)渡”的抗凝方案的安全性和有效性,其血栓栓塞率為 3.6%,出血率為 6.7%,結(jié)果提示過(guò)渡性抗凝方案并不能防止血栓栓塞和出血的增加。但我國(guó)伊憲華等[18]對(duì) 76例長(zhǎng)期服用華法林不穩(wěn)定型心絞痛患者行 PCI的臨床研究中,采用 PCI術(shù)前停華法林用常規(guī)劑量 LMWH,當(dāng)INR≤1.13時(shí)行 PCI置入BMS治療。術(shù)后在應(yīng)用小劑量阿司匹林 100mg/d及氯吡格雷 75mg/d的基礎(chǔ)上聯(lián)用 LMWH,并恢復(fù)華法林 INR達(dá)到 1.18以上停用 LMWH。調(diào)整華法林用量使 INR維持在1.18～2.13之間,1個(gè)月后停用氯吡格雷,繼續(xù)用阿司匹林(75～100mg/d),華法林恢復(fù)至支架術(shù)前劑量。結(jié)果示出血事件 5.13%(4/76),主要心血管事件發(fā)生率1.13%(1/76)。未因調(diào)整抗栓治療方案而發(fā)生主要出血及支架內(nèi)血栓形成?？紤]這種過(guò)渡性抗栓策略是安全、有效的。但由于未采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì),不能完全排除選擇性偏倚因素,其結(jié)論尚需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 總結(jié)

長(zhǎng)期服用華法林患者行 PCI-S后的最佳抗栓方案目前尚不明確,根據(jù)血栓栓塞、出血及支架內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)分層進(jìn)行相對(duì)個(gè)體化的抗栓藥物選擇是大勢(shì)所趨。目前推薦的治療方案多為小樣本、回顧性的臨床經(jīng)驗(yàn)所得,缺乏權(quán)威性的循證基礎(chǔ)。尚需有大規(guī)模前瞻性的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步明確。Rubboli等[19]正在進(jìn)行的 WAR-STENT注冊(cè)試驗(yàn)為一項(xiàng)多中心的前瞻性研究,旨在對(duì)服用抗凝藥物的患者行PCI-S后的抗栓治療的安全性、有效性和可行性進(jìn)行評(píng)估,其結(jié)果值得期待。

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(編輯：汪碧蓉)

100037 北京市,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科

胡小瑩 住院醫(yī)師 學(xué)士 主要從事心內(nèi)科臨床工作 Email：happyhuxiaoying@126.com通訊作者：?jiǎn)虡?shù)賓 Email：qsbmail@tom.com

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10.3969/j.issn.1000-3614.2010.01.022

2009-08-20)