EGFR-TKI在惡性腫瘤治療中應(yīng)用情況概述

劉繼紅 黃綺丹

中山大學(xué)腫瘤防治中心婦科（510060）

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成員之一。它與其配體結(jié)合后在細(xì)胞表面形成二聚體，使內(nèi)在的蛋白激酶活化，酪氨酸激酶磷酸化使信號(hào)下傳。激活下游的各個(gè)信號(hào)通路，最終介導(dǎo)細(xì)胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細(xì)胞損傷修復(fù)等一系列過(guò)程。在腫瘤細(xì)胞中，EGFR往往是被過(guò)度激活而促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖，使腫瘤細(xì)胞的活動(dòng)、黏附、侵襲能力增強(qiáng)，在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起著重要作用。目前，針對(duì)EGFR的靶向治療藥物主要有兩類(lèi)：EGFR單抗和EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI），EGFR-TKI是通過(guò)作用在EGFR形成二聚體后阻止酪氨酸的磷酸化使下游通路無(wú)法激活，阻斷EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。目前應(yīng)用較廣的EGFR-TKI主要有兩種：Gefitinib（Iressa，ZD1839）和Erlotinib（Tarceva，OSI-774）。本文就EGFR-TKI在多種惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用情況作一概述。

1 非小細(xì)胞肺癌

EGFR-TKI最早用于治療非小細(xì)胞肺癌，也是所有惡性腫瘤中應(yīng)用最多的。2003年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Gefitinib用于紫杉醇/順鉑治療后的晚期NSCLC的治療，但多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥并不能提高患者的生存率。因此，2005年6月，F(xiàn)DA宣布限制Gefitinib在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用，指出其只能用于以往或現(xiàn)正從該藥獲益的患者[1]。2004年，Lynch和Paez等分別發(fā)現(xiàn)Gefitinib治療有效的患者大多數(shù)有EGFR基因突變（18～21號(hào)外顯子），變異基因主要發(fā)生于腺癌。此外，Paez等還發(fā)現(xiàn)EGFR突變類(lèi)型主要為替代突變和缺失突變，且突變率女性多于男性，日本的患者多于美國(guó)患者[2,3]。同年，Pao等[4]發(fā)現(xiàn)相似的EGFR突變也與對(duì)Erlotinib敏感性相關(guān)。2006年，韓國(guó)學(xué)者Lee等[5]在主要是女性無(wú)吸煙患者群體中進(jìn)行的Gefitinib治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其有效率較傳統(tǒng)化療方案大大提高，進(jìn)一步確定了EGFR-TKI的應(yīng)用人群。

2 顱腦腫瘤

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱腦腫瘤之一。Rich等[6]學(xué)者在Gefitinib治療復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告中指出，盡管該臨床試驗(yàn)中Ge fi tinib未能有顯著的療效（無(wú)1例完全緩解（complete remission，CR）或部分緩解（partial remission，PR），但其對(duì)延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）及與其他藥物合用時(shí)提高其他藥物的療效是有好處的。Prados等[7]的Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Erotinib單獨(dú)使用或聯(lián)合替莫唑胺治療穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，在不良反應(yīng)輕微的情況下腫瘤反應(yīng)率為14%。Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雖然無(wú)顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，但對(duì)改善腫瘤局部情況是有好處的[8]。

3 胰腺腫瘤

胰腺癌是對(duì)藥物治療的抵抗率較高的腫瘤之一，對(duì)進(jìn)展期病例，用標(biāo)準(zhǔn)一線化療藥物Gemcitabine的中位生存期僅5～6個(gè)月。因此，尋求更優(yōu)治療方法成為必要。加拿大國(guó)家腫瘤中心的一項(xiàng)關(guān)于Erotinib聯(lián)合Gemcitabine治療進(jìn)展期胰腺癌，與傳統(tǒng)的單用Gemcitabine的標(biāo)準(zhǔn)治療比較的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管其兩組間的中位總生存期并沒(méi)有明顯差別，但聯(lián)合用藥組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比顯著下降了[9]。另一關(guān)于Capecitabine聯(lián)合Erlotinib治療Gemcitabine抵抗的進(jìn)展期胰腺癌的研究表明，此聯(lián)合用藥方案的反應(yīng)率為10%，17%的患者治療后出現(xiàn)CA19-9水平下降，不良反應(yīng)與Gemcitabine方案基本相同，同時(shí)該研究測(cè)定了EGFR基因突變，并得出結(jié)論在胰腺癌中EGFR-TKI的療效與突變并無(wú)明顯聯(lián)系[10]。

4 胃腸道腫瘤

Rojo等[11]關(guān)于Ge fi tinib用于進(jìn)展期胃癌治療的研究中發(fā)現(xiàn)，Ge fi tinib的應(yīng)用在某些患者中可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，在某些患者可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Erlotinib治療胃食管連接處及胃體腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，所有入組病例腫瘤標(biāo)本中均未發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變，44例胃食管連接處的腫瘤1例經(jīng)過(guò)治療達(dá)到完全緩解及4例達(dá)到部分緩解，但胃體癌26例中無(wú)1例對(duì)治療有反應(yīng)，提示該藥可能對(duì)胃食管連接處腺癌的治療較胃體癌效果好[12]。

在復(fù)發(fā)性或進(jìn)展期結(jié)直腸癌的治療中，傳統(tǒng)的多藥聯(lián)合化療方案帶來(lái)的中位生存期一直維持在20～22個(gè)月，眾多學(xué)者在為尋求新的二線治療方案而努力。已有多項(xiàng)研究證明，結(jié)直腸癌對(duì)Gefitinib單藥或者聯(lián)合化療方案有治療反應(yīng)[13,14]。Townsley等[15]的研究指出，Erlotinib單獨(dú)使用能使39%的患者維持平均為4個(gè)月的疾病穩(wěn)定期，且其毒副作用均在可以接受的范圍內(nèi)。另有研究發(fā)現(xiàn)，Erlotinib聯(lián)合其他化療藥物治療以往化療無(wú)效患者，仍能獲得20%的部分緩解及64%的疾病穩(wěn)定[16]。最近在一項(xiàng)Gefitinib聯(lián)合傳統(tǒng)的FOLFOX-4方案治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌的研究中，腫瘤對(duì)該聯(lián)合用藥方案的反應(yīng)率較傳統(tǒng)方案高，但同時(shí)其毒副作用也較前增加，提示此聯(lián)合方案是否推廣應(yīng)用仍要權(quán)衡利弊[17]。

5 乳腺癌

早在2003年，已有多位學(xué)者報(bào)道了單藥Gefitinib治療進(jìn)展期乳腺癌，或用于不適合內(nèi)分泌治療的乳腺癌可以有部分獲益，且不良反應(yīng)可以忍受[18,19]。近年來(lái)的研究主要針對(duì)含Gefitinib的多藥方案在乳腺癌中的應(yīng)用。Gasparini對(duì)Gefitinib聯(lián)合表柔比星周療治療有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌研究的結(jié)果提示，此治療方案可獲得64.2%的疾病控制率，14例病例中有2例部分緩解，7例獲得3個(gè)月以上的疾病穩(wěn)定期，但治療前后病例的生物學(xué)標(biāo)志如ERBB2及EGFR的表達(dá)并無(wú)明顯變化。Fountzilas等[20]在紫杉醇及卡鉑聯(lián)合化療的傳統(tǒng)方案中加入Gefitinib，研究結(jié)果提示療效與未加Ge fi tinib比較無(wú)顯著差異。Guarneri等[21]近期的研究表明，將Gefitinib加入到表柔比星和紫杉醇聯(lián)合方案用于可手術(shù)的乳腺癌患者的術(shù)前化療，可有效減小腫瘤負(fù)荷，59例中甚至有3例出現(xiàn)了病理上的完全緩解（對(duì)照組31例未加用Ge fi tinib者有1例達(dá)到病理完全緩解），但治療前后生物學(xué)標(biāo)記無(wú)明顯變化。

6 婦科腫瘤

宮頸癌是婦科惡性腫瘤中發(fā)病率最高的一種疾病。對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌，特別是首次治療為放射治療者，復(fù)發(fā)后的治療非常困難。含順鉑的聯(lián)合化療方案是對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌的常用化療方案，但治療后的PFS和OS不甚理想。很多學(xué)者均在尋求諸如靶向治療等其他方法以改變這種現(xiàn)狀。Goncalves等[22]用單藥Gefitinib作為二線、三線藥物治療復(fù)發(fā)性宮頸癌，僅20%的患者獲得中位數(shù)為111d的無(wú)進(jìn)展生存期。并且發(fā)現(xiàn)，患者使用該藥物的反應(yīng)與EGFR表達(dá)無(wú)明顯關(guān)系。最近，美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組（GOG）的研究發(fā)現(xiàn)，Erlotinib單藥用于復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療效果亦不佳[23]。然而，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)進(jìn)展期宮頸癌（Ⅱb～Ⅲb期）給予全量放療聯(lián)合Erlotinib和順鉑的治療，其完全緩解率顯著高于目前的標(biāo)準(zhǔn)全量放療聯(lián)合順鉑的同期放化療方案[24]。

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的發(fā)病率占第3位，但其病死率卻居第1位。卵巢上皮癌治療后復(fù)發(fā)的概率很大，復(fù)發(fā)后使用二線化療藥物的療效有限。因此，在治療上尋求突破的目標(biāo)轉(zhuǎn)向了靶向治療。2005年，美國(guó)GOG的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Gefitinib用于復(fù)發(fā)性卵巢癌或原發(fā)性腹膜癌治療，27位患者中有4例獲得了＞6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期，而EGFR表達(dá)陽(yáng)性患者PFS較陰性者長(zhǎng)，治療組及無(wú)治療組中分別發(fā)現(xiàn)一位EGFR基因激活性突變患者，其中治療組的突變者的PFS＞6個(gè)月，提示用EGFR基因激活性突變初篩患者群可能獲得更高的治療反應(yīng)率[25]。同期Gordon等[26]用Erlotinib治療進(jìn)展期卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，Erlotinib單藥在不良反應(yīng)可耐受的情況下，入組的34例患者中1例達(dá)到CR，1例達(dá)到PR，另有17例可維持疾病穩(wěn)定，此臨床試驗(yàn)患者的腫瘤組織EGFR表達(dá)均為陽(yáng)性。2007年，一項(xiàng)關(guān)于Gefitinib在治療無(wú)效或復(fù)發(fā)性卵巢上皮性癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，24例患者無(wú)1例達(dá)到PR或CR，僅9例PFS可達(dá)到2個(gè)月以上，但治療后的腫瘤標(biāo)本中超過(guò)半數(shù)的EGFR和p-EGFR的表達(dá)有顯著下降，提示Gefitinib單藥用于卵巢上皮性癌的治療僅能抑制靶向分子的作用，可能尚需要與其他藥物聯(lián)合使用才能達(dá)到臨床上的有效[27]。在聯(lián)合用藥方面，有學(xué)者曾進(jìn)行過(guò)他莫昔芬聯(lián)合Gefitinib治療鉑類(lèi)加紫杉醇方案耐藥的卵巢癌的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果提示此方案并不能對(duì)疾病起到明顯的控制，僅16/56的患者獲得疾病穩(wěn)定，疾病中位進(jìn)展時(shí)間僅為58d[28]。2008年，有學(xué)者發(fā)表了貝伐單抗聯(lián)合Erlotinib治療復(fù)發(fā)性卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告，指出該方案的療效并不優(yōu)于貝伐單抗單藥方案[29]。然而，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)Gefitinib聯(lián)合紫杉醇和卡鉑方案可獲得19.2% 的客觀緩解率（ORR）及69.2%的疾病控制率[30]。

7 結(jié) 語(yǔ)

目前，單藥EGFR-TKI僅在非小細(xì)胞肺癌的治療中能獲得確切的療效，且其獲得治療效果的前提是EGFR基因的激活性突變，這在卵巢癌的治療中亦被認(rèn)為有指導(dǎo)篩選適合用藥病例的意義。同時(shí)，很多研究均發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI單藥應(yīng)用僅能夠在分子水平上抑制EGFR通路的信號(hào)傳遞，而無(wú)法直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡或抑制其生長(zhǎng)，這可能與腫瘤細(xì)胞EGFR通路被抑制后尚能通過(guò)其他途徑激活其下游通路有關(guān)。因此，如何聯(lián)合應(yīng)用各種靶向藥物，使其相互配合作用以達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，或應(yīng)用靶向藥物提高腫瘤對(duì)傳統(tǒng)化療藥物的敏感性是目前研究的重點(diǎn)。

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