梁旭日
廣西玉林市第四人民醫(yī)院(537000)
肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)是重癥肝病患者在無腎臟原發(fā)病變的情況下發(fā)生的一種進行性功能性腎功能衰竭。是重癥肝病晚期患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,其發(fā)生率高達60%~80%。重癥肝病患者一旦并發(fā)HRS則預(yù)后極差,病死率極高,是重癥肝病最常見的直接死亡原因之一。近年來,國內(nèi)外對HRS的研究尤為深入,對其發(fā)病機制及治療進行了廣泛探索,取得了長足的進展,本文就HRS的內(nèi)科治療的一些進展?fàn)顟B(tài)作一綜述。
HRS的主要病理生理特點是內(nèi)臟小動脈明顯擴張和全身動脈低血壓,引起腎臟血管強烈收縮導(dǎo)致腎小球濾過率下降[1]。目前認(rèn)為,HRS的發(fā)生是由于腎血管收縮而造成的腎臟明顯低灌注的結(jié)果,腎臟的低灌注是動脈循環(huán)灌注不足的表現(xiàn),而后者的出現(xiàn)是全身動脈擴張的表現(xiàn)[2,3]。而肝硬化時腎功能損害的原因未明,可能由于嚴(yán)重的肝功能障礙而導(dǎo)致的腎臟血流動力學(xué)改變。腎臟血流動力學(xué)改變的主要特征有腎內(nèi)血管收縮、腎血流重新分布、血流自腎皮質(zhì)向髓質(zhì)分流、腎皮質(zhì)缺血、腎入球小動脈收縮、腎小球濾過率(GFR)下降。隨著肝硬化病程進展,腎血管收縮逐漸加劇,腎血管阻力顯著增加,導(dǎo)致腎血流灌注量和腎小球濾過率降低,最終導(dǎo)致進行性少尿、無尿、血肌酐及尿素氮升高,發(fā)生HRS[4]。由于HRS發(fā)病的直接原因是腎內(nèi)血管收縮,故內(nèi)科綜合治療主要針對其原發(fā)病及誘發(fā)原因、有效循環(huán)血容量不足、腎內(nèi)血循環(huán)異常、內(nèi)毒素血癥等進行治療。雖然目前認(rèn)為HRS最有效的是肝移植,但其費用昂貴及肝源有限,限制了它的應(yīng)用,而且不是所有患者都有移植指征,同時相當(dāng)一部分患者在接受肝移植前已死亡,使患者獲得肝移植的機會大為減少。因此,改善腎功能、延長生存期仍是目前治療的重點,而藥物治療仍是治療HRS的主要手段。
由于重型肝炎引起的肝衰竭具有病情重、發(fā)展快、癥狀復(fù)雜,病死率高,故應(yīng)積極治療,并遵循以下3個原則[5]:①早診斷、早治療;②采用綜合措施(藥物、人工肝及肝移植)治療;③積極防治各種并發(fā)癥。而防治HRS的誘因包括避免大量放腹水和過度利尿,避免使用或慎 用腎毒藥物,同時防治消化道出血、感染、低血壓、低血容量及電解質(zhì)紊亂等。晚近有報道[6],70%~100%的Ⅰ型HRS患者存在1種以上的誘因,主要包括細(xì)菌感染、大量排放腹水而未靜脈滴注白蛋白、上消化道出血和急性酒精性肝炎等。故積極有效地抗感染治療和早期滴注足量白蛋白可有效降低Ⅰ型HRS發(fā)生率并提高存活率[7]。有研究表明,接受足量白蛋白滴注的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)患者,HRS發(fā)生率、住院時間及3個月內(nèi)病死率均顯著降低[8]。提示防止各種誘因在HRS治療中具有重要地位。
目前認(rèn)為擴容治療不能根本解決系統(tǒng)循環(huán)及腎血流動力學(xué)的變化,但可作為HRS的基礎(chǔ)治療[9]。一般認(rèn)為,HRS血液動力學(xué)屬低排高阻型或由過度利尿,大量放腹水、出血等引起血容量減少因素時,可試用擴容治療。擴容治療包括靜脈滴注全血、血漿、白蛋白、低分子右旋糖酐或代血漿等。國內(nèi)有報道,在補液的同時,使用大劑量呋塞米加多巴胺治療獲得較好效果,甚至可阻止腎功能衰竭的發(fā)生。具體方案為:①呋塞米首次劑量200~500mg靜脈緩慢注射,觀察1~2h如無尿量增多,立即加倍重復(fù)使用;②低分子右旋糖酐500mL+20%甘露醇250mL+多巴胺20~40mg靜脈滴注,1次/d,滴注完畢后靜注呋塞米40~80mg;③654-2 80~100mg、多巴胺10~20mg+10%葡萄糖液500mL靜脈滴注,滴注完畢后靜注呋塞米20~40mg;④多巴胺、呋塞米各20mg注入腹腔,逐步增大劑量,最大量分別可達200mg。值得注意的是,液體入量應(yīng)限制于500~1000mL,過度擴容可引起肺水腫、曲張的靜脈破裂出血或加重稀釋性低鈉血癥等危險,故擴容時應(yīng)嚴(yán)密觀察生命體征變化,宜根據(jù)臨床狀況(尿量、血壓、血肌酐等)及中心靜脈壓作為監(jiān)測指標(biāo)以掌握擴容量。此外,采用自身腹水回輸(SACR)治療HRS,達到提高血漿膠體滲透壓,增加有效循環(huán)血量,可減輕腹水對腎血管壓迫,提高腎小球濾過率。
目前認(rèn)為,改善腎血流量的血管活性藥物的應(yīng)用是惟一對HRS內(nèi)科治療有一定療效的方法[10]。其基本原理是使內(nèi)臟過度舒張的動脈血管床收縮,從而改善循環(huán)功能,并進一步抑制內(nèi)源性收縮血管系統(tǒng)活性,最終達到增加腎血流量和增加腎灌注的目的[11]。
2.3.1 腎血管擴張劑
①多巴胺:大劑量收縮血管,但用小劑量3~5μg/(kg·min)可擴張腎血管,增加腎血管有效血漿灌注,提高腎小球濾過率及尿鈉排泄,單獨應(yīng)用或與白蛋白合用對腎功能無改善時,與縮血管藥物合用,可明顯改善腎功能[12]。李定國等[13]研究發(fā)現(xiàn),用非加壓劑量的多巴胺10~20mg/d,1~2μg/(kg·min),5d一個療程,可擴張腎血管,增加腎血液量,調(diào)節(jié)腎小球和腎小管功能,增加有效GFR及鈉排泄,用于Ⅱ型HRS效果明顯。然而,韋志明[14]研究提示,小劑量多巴胺對HRS急性腎功能不全無效,而大劑量則通過增加內(nèi)臟血流及門靜脈壓使高動力循環(huán)狀態(tài)惡化,因此,多巴胺只能作為應(yīng)用縮血管藥時的輔助用藥。②前列腺素E1(PGE1):可降低門靜脈壓力,改善高動力循環(huán),促進干細(xì)胞再生,降低內(nèi)毒素、血栓素、白細(xì)胞三烯等縮血管物質(zhì)對腎血管的作用,并可直接擴張腎血管,加強緩激肽的擴血管作用,增加腎臟血流量,改善肝功能,具有肝腎同治的效果。早期應(yīng)用HRS發(fā)生率低,對防治Ⅱ型HRS有重要意義[13]。但該類藥物目前仍屬探索階段,尚有待臨床試驗證實。
2.3.2 血管收縮劑
由于HRS發(fā)病的主要原因是門脈高壓引起的內(nèi)臟血管擴張,故人們嘗試用血管收縮劑,包括垂體加壓素類似物(特利加壓素和鳥氨酸加壓素)、生長抑素類似物(奧曲肽)和α1受體激動劑(去甲腎上腺素和甲氧胺福林)等治療HRS并取得明顯的效果[15]。Arroyo等[16]報道,用特利加壓素治療發(fā)現(xiàn)腎功能改善占58%。Gines等[17]應(yīng)用特利加壓素每12h靜脈注射1mg,療程15d,腎功能及體循環(huán)血流動力學(xué)明顯好轉(zhuǎn),臨床預(yù)后改善,且對該藥敏感的少數(shù)患者可再次發(fā)生HRS,但再次治療仍有效。鳥氨酸加壓素雖然有效,但因其易引起缺血并發(fā)癥,目前基本不用或十分謹(jǐn)慎應(yīng)用[18]。Angeli等[19]報道,在擴容基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用奧曲肽及甲氧胺福林治療HRS 5例,顯示所有患者的腎血漿流量、腎小球濾過率及尿鈉排泄量明顯改善。晚近研究顯示,血管收縮劑與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用對HRS治療作用明顯優(yōu)于單用血管收縮劑[20]。有報道[21],在特利加壓素與白蛋白聯(lián)合治療的Ⅰ型HRS中,52%患者腎功能恢復(fù)正常(血肌酐降低至正常水平)。Wong等[22]報道,靜脈滴注奧曲肽聯(lián)合口服甲氧胺福林(米多君)加白蛋白靜脈滴注可以改善腎功能。Duvoux等[23]用去甲腎上腺素與白蛋白加呋噻米治療Ⅰ型HRS,效果較好,83%的患者HRS恢復(fù),恢復(fù)的平均時間為7d,顯示去甲腎上腺素的療效與特利加壓素相比無明顯差異。Shama等[24]還發(fā)現(xiàn),去甲腎上腺素對相對高肌酐清除率和平均動脈壓,低血清腎素水平的Ⅰ型HRS療效較好。然而,一些研究已證實,特利加壓素與白蛋白聯(lián)合治療對患者3和6個月生存率無明顯改善,推測與特利加壓素不能改善肝臟疾病的預(yù)后有關(guān)[25]。此外,特利加壓素與白蛋白聯(lián)合治療Ⅱ型HRS雖可降低患者血肌酐水平,但停藥后大部分患者復(fù)發(fā),故對Ⅱ型HRS的治療效果不如Ⅰ型[26]。
2.3.3 其他藥物
晚近有報道,鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化酶抑制劑,α受體阻滯劑、心鈉素、抗氧化劑、腎上腺皮質(zhì)激素等對HRS有一定的治療作用,但這些藥物真正的治療效果仍有待積累資料。
該方法既是治療手段也是預(yù)防HRS的有效措施,在患者尿量尚正常時針對重度黃疸行透析治療有助于防止HRS的發(fā)生。同時透析治療也可為肝移植創(chuàng)造條件,延長待肝時間。連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)是近年在血液透析基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型血液凈化技術(shù),是治療急、慢性腎功能衰竭的有效方法,對HRS也有一定的療效。Capling等[27]報道4例HRS行CRRT等待肝移植患者,平均生存期236d。晚近更多的替代治療推崇分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS),即在傳統(tǒng)的血液透析基礎(chǔ)上增加了白蛋白循環(huán)裝置,通過白蛋白的吸附作用有選擇性地清除體內(nèi)的代謝廢物。目前認(rèn)為,MARS可以清除TNF、IL-6等細(xì)胞因子,對減輕炎性反應(yīng)和改善腎內(nèi)血液循環(huán)是有益的。一些患者經(jīng)MARS治療后,無論是肝性腦病,還是肝臟合成功能都有明顯改善,可以提高短期生存率。但MARS也只是一種過渡性支持治療,多選擇用于等待肝移植治療的患者[28]。同時由于其價格昂貴,臨床難以推廣,更多的優(yōu)點仍需臨床總結(jié)。
晚近認(rèn)為,肝硬化腹水患者在使用利尿劑時,不應(yīng)根據(jù)鈉潴留及稀釋性低鈉的傳統(tǒng)觀念給予限鈉治療[29]。主張對HRS患者應(yīng)用高滲鈉治療,聯(lián)合膠體溶液,促使血鈉及滲透壓上升、血容量增加,從而緩解HRS的病理改變,有望提高HRS患者的生存期[30]。劉建軍等[31]研究發(fā)現(xiàn),低鈉是HRS的主要原因,應(yīng)用高滲NaCl(3%)治療17例,收到了顯著效果,顯示靜脈補充高滲NaCl后可使血漿鈉及滲透壓上升,細(xì)胞內(nèi)水分向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移、腹水吸收增加,迅速增加了血容量,收到了理想的擴容效果,尿鈉排泄及尿量增加,尿素氮、肌酐下降,使HRS患者病理、生理改變得以恢復(fù)。近年新興的體外蛋白透析技術(shù)(ECAD)可以吸附膽紅素、膽汁酸、芳香氨基酸和細(xì)胞因子等與蛋白質(zhì)結(jié)合的物質(zhì),對HRS治療后,腎功能可獲改善[28],但該項技術(shù)目前仍在探索中。此外,在HRS的臨床中,維持水電解質(zhì)平衡,應(yīng)用利尿劑、抗生素等也是提高HRS患者生存期的不可忽視的環(huán)節(jié)和措施。
綜上所述,HRS的內(nèi)科治療已取得一些進展,但至今為止尚無一種療法能真正逆轉(zhuǎn)HRS的預(yù)后,諸多的研究結(jié)論也不盡一致,相信隨著對HRS病因及發(fā)病機制的研究,更多的治療方法將會給HRS患者帶來福音。
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