高脂血癥性胰腺炎研究現(xiàn)狀

張俊晶 孟興凱 李得溪

高脂血癥性胰腺炎研究現(xiàn)狀

張俊晶 孟興凱 李得溪

高脂血癥性胰腺炎(HLP)，又稱高三酰甘油血癥性胰腺炎(HTGP)，是高三酰甘油血癥(HTG)的嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至是致死性并發(fā)癥[1]。隨著人民生活水平的提高以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，HLP發(fā)病率呈增高趨勢。本文綜述HLP研究現(xiàn)狀，以期為HLP的基礎(chǔ)與臨床深入研究提供幫助。

一、HLP的病因及流行病學(xué)特點

HLP是由HTG引起的,依據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清三酰甘油(TG)水平≥1.70 mmol/L就診斷為HTG。HTG分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HTG是遺傳缺陷所致的脂類代謝過程異常導(dǎo)致，按照Fredrickson′s分類，Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高血脂癥患者，如不控制血清TG水平，更易發(fā)生急性胰腺炎(AP)[2-3]。其中，Ⅰ型高脂血癥，又叫家族性高乳糜微粒血癥，為常染色體隱性遺傳疾病，常在嬰兒期發(fā)病，由脂蛋白脂肪酶或載脂蛋白C-Ⅱ功能異常所致。Ⅳ型高脂血癥，又叫家族性HTG或家族性聯(lián)合高脂血癥，常發(fā)生于成年人，為常染色體顯性遺傳病。

繼發(fā)性HTG由后天的原因引起，如糖尿病、過度飲酒、甲狀腺功能減退、妊娠和某些增加TG生成或降低TG清除的藥物等[4]。此外，高熱量、高碳水化合物飲食和肥胖也是導(dǎo)致繼發(fā)HTG的原因[5]。在諸多原因中，又以糖尿病和過度飲酒最為常見，大約75%的HLP患者有長期無法控制的糖尿病病史或過度飲酒史[6]。繼發(fā)HTG很少是由孤立條件引起，往往表現(xiàn)為代謝綜合征(中心肥胖、胰島素抵抗、低的高密度脂蛋白水平以及高血壓等)。伴隨著肥胖和代謝綜合征的發(fā)生率提高，繼發(fā)HTG的發(fā)生率逐年上升。

迄今為止，國內(nèi)外尚未見HLP的人群流行病學(xué)資料，發(fā)病學(xué)研究均以住院AP患者為目標(biāo)人群，研究高脂血癥占胰腺炎病因構(gòu)成比作為HLP的發(fā)病學(xué)指標(biāo)[3]。已有的研究顯示，HTG約占所有胰腺炎病因中的1%～13%[1, 4, 7-8]，約占非酒精性和非膽源性胰腺炎病因的20%[9]和妊娠期胰腺炎病因的50%以上[10]；HTG已成為膽源性和酒精性胰腺炎之后最常見病因。而AP患者中12%～38%出現(xiàn)顯著的TG升高。由于AP本身可以導(dǎo)致TG水平的增加，因此，區(qū)分原發(fā)的致病因素也具有一定的挑戰(zhàn)性[9]。嚴(yán)重的原發(fā)HTG(TG>22.58 mmol/L，甚至高達(dá)112.9 mmol/L)可出現(xiàn)間歇性腹痛、短期記憶困難以及胰腺炎等表現(xiàn)，被稱作乳糜微粒血癥綜合征。不到5%的乳糜微粒血癥綜合征患者可發(fā)生胰腺炎，了解此綜合征也具有一定的意義，可以避免誤診誤治[11]。

二、HLP的臨床診斷及發(fā)病機(jī)制

HLP的最初臨床表現(xiàn)與其他原因所致的胰腺炎表現(xiàn)相似，但也有其獨特的臨床特點(包括復(fù)雜的實驗室檢測結(jié)果和存在導(dǎo)致HTG的因素等)。依據(jù)患者表現(xiàn)及其特殊的臨床特點，在排除其他致病原因(如膽源性、酒精性、藥物性、自身免疫性及ERCP術(shù)后等)后可明確診斷[3, 5]。實驗室指標(biāo)檢測方法簡單，但檢測結(jié)果具有一定的復(fù)雜性，具體表現(xiàn)在：(1)血TG≥11.30 mmoL/L，或血TG介于5.65～11.30 mmol/L之間，且血清呈乳狀。這一生化指標(biāo)值廣泛見于國外文獻(xiàn)中，國內(nèi)學(xué)者亦參考此值作為診斷胰腺炎由高脂血癥引起的重要標(biāo)準(zhǔn)之一[3, 12]。TG水平與胰腺炎并發(fā)癥或預(yù)后是否相關(guān)存在較大爭議。Balachandra等[13]總結(jié)43例胰腺炎患者的資料，認(rèn)為TG水平與胰腺炎并發(fā)癥或預(yù)后無相關(guān)性；而國內(nèi)研究者資料表明[1, 12]，TG水平越高，預(yù)示著病情愈加嚴(yán)重。這些爭議有待于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)解決。(2)早期HLP血尿淀粉酶水平與其他原因所致的胰腺炎相比，含量較低，甚至部分患者在正常范圍。錢鋮等[1]報告44例HLP患者，6例患者血淀粉酶在正常范圍。其原因尚不明確，可能是由于血脂過高干擾正常檢測或血漿中存在一種抑制淀粉酶活性的因子，從而抑制淀粉酶活性[7]。血清脂肪酶檢測有助于提高HLP診斷的特異性與靈敏性。(3)由于較高的TG水平，用于測定低密度脂蛋白的Friedewald計算法失去其準(zhǔn)確性，血脂分析可采用離心分離和免疫沉淀法直接測定[14]。(4)升高的TG水平影響離子的檢測，比如鈉等，因為過多的血清TG可以替代含水的鈉，超速離心法可以分離水相，正確檢測鈉濃度。

高脂血癥導(dǎo)致AP的確切機(jī)制目前仍不清楚，參閱以往的文獻(xiàn)，總結(jié)如下：(1)脂肪酸對胰腺組織直接損害。正常情況下，從TG分解來的脂肪酸結(jié)合清蛋白，對細(xì)胞無毒。當(dāng)大量的TG位于循環(huán)系統(tǒng)時，超越了清蛋白的結(jié)合能力，產(chǎn)生大量的自由脂肪酸，這些脂肪酸對細(xì)胞有毒性，在HLP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用[15]。(2)乳糜微?？善茐囊认俳M織的血液循環(huán)，導(dǎo)致胰腺腺泡功能改變和TG增加。胰脂肪酶從腺泡細(xì)胞滲出，促進(jìn)TG分解，大量的游離脂肪酸積聚。這種有促炎癥反應(yīng)的游離脂肪酸進(jìn)一步加重腺泡細(xì)胞和脈管結(jié)構(gòu)損害。此外，游離脂肪酸能夠降低pH值，形成酸性環(huán)境，使胰蛋白酶原活化，啟動胰腺炎癥反應(yīng)。(3)部分患者的脂蛋白脂肪酶或載脂蛋白C-Ⅱ活性降低，脂代謝過程異常，導(dǎo)致了HLP的發(fā)生[16]。(4)并不是所有原發(fā)或者繼發(fā)因素導(dǎo)致的HTG(甚至TG水平極高時)均可引起AP，表明有其他遺傳學(xué)因素參與了HLP發(fā)生。Chang等[17]研究顯示，囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子突變和腫瘤壞死因子啟動子多態(tài)性與HLP的發(fā)生均有相關(guān)性，研究結(jié)果也表明，HLP的發(fā)生是多基因、多因素參與的。

三、HLP的治療

一旦HLP診斷成立，首先應(yīng)采取與其他原因所致胰腺炎相似的基本治療措施，包括禁食、補液、抑制胰液分泌、改善胰腺微循環(huán)障礙、外科手術(shù)清除感染壞死組織等措施。及時去除誘發(fā)HLP的病因，如藥物和乙醇的使用，適宜的營養(yǎng)支持對HLP患者很重要，但也是一個重要的挑戰(zhàn)，對于HLP患者，不應(yīng)輸注脂肪乳劑，否則會使血TG水平進(jìn)一步升高，加重胰腺病理損害。完全胃腸外營養(yǎng)可早期應(yīng)用，待腸功能恢復(fù)后及早過渡為空腸營養(yǎng)，包括鼻空腸營養(yǎng)。

對HGT的治療也是HLP治療策略的重要組成部分，包括增加脂蛋白活性、加速乳糜微粒分解和降低血清TG水平到5.6 mmol/L以下。除禁食能夠加速來源于高脂飲食的TG和乳糜微粒的代謝外,有效的治療選擇還應(yīng)包括藥物治療和血漿置換等。而藥物治療又可分為非口服藥物，(如胰島素、肝素等)和口服降血脂藥物。由于價廉、使用方便，胰島素和肝素是目前最常被介紹和使用的。胰島素可以活化脂蛋白脂肪酶，加速乳糜微粒分解。肝素可以促進(jìn)內(nèi)皮的脂蛋白脂肪酶進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中。然而，在沒有胰島素治療時，單獨使用肝素能否有效降低TG水平，存在很大爭議[5, 18]。有學(xué)者認(rèn)為，肝素導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)脂蛋白脂肪酶水平增加，但加速了其在肝臟降解，使血漿總的脂蛋白脂肪酶減少，延緩脂代謝[19]。 胰島素和肝素的具體用藥劑量和用藥途徑目前尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

1978年，首次報道血漿置換用于治療HTG。自那以后，血漿置換被廣泛用于HTGP 患者。除了能夠有效降低TG水平以及增強胰島素敏感性，理論上，血漿置換也能夠清除參與胰腺炎發(fā)生發(fā)展的蛋白酶。具體采用血漿置換技術(shù)的時機(jī)和應(yīng)用指征尚沒有明確定論，Chen等[20]報道54例HLP患者，其中34例患者為對照組，20例患者為血漿置換組，比較兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異，即使在重癥HLP患者中，結(jié)果亦如此。作者認(rèn)為，血漿置換并不能改善患者的預(yù)后，可能與應(yīng)用血漿置換時機(jī)有關(guān)。Kyriakidis等[7]回顧分析10例48 h內(nèi)明確診斷的HLP患者，9例接受血漿置換治療，取得了較好的效果。作者認(rèn)為，診斷明確時應(yīng)盡早采用血漿置換技術(shù)，但指征和時機(jī)需要大樣本病例進(jìn)一步總結(jié)。對于家族性高脂血癥患者，血漿置換療法應(yīng)用受限，短期的有效性并不能改變家族性高脂血癥的病理生理改變。

當(dāng)患者腸道條件許可時，可口服降血脂藥物作為HTGP治療的輔助措施。氯貝特能夠增強TG分解代謝，使TG水平降低40%～60%，減少極低密度脂蛋白的分泌，提高HDL-C水平，目前已被作為治療原發(fā)性HTG的一線藥物；煙酸的作用效果雖不如氯貝特，但通過減少極低密度脂蛋白分泌，亦能使TG水平降低30%～50%；在一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照實驗中，ω-3脂肪酸也被證明能夠降低高TG水平。辛伐他汀和環(huán)丙貝特的聯(lián)合應(yīng)用能夠有效降低家族性混合性高脂血癥TG水平。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥對治療高脂血癥性胰腺炎也顯示了較好的效果[16, 21]。

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2010-03-20)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.06.031

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