遷延與非遷延性肺炎支原體肺炎患兒氣道黏膜損害特點(diǎn)的對照研究

焦安夏 饒小春 江沁波 馬渝燕 潘躍娜 胡英惠 劉璽誠

肺炎支原體肺炎在兒童社區(qū)獲得性肺炎中有重要地位[1,2]。經(jīng)支氣管鏡灌洗改善氣道通氣狀況已成為肺炎支原體肺炎綜合治療中的重要輔助手段[3,4]，也越來越得到臨床醫(yī)生的認(rèn)可。但即便是在疾病早期得到規(guī)范治療的患兒，也仍有病程遷延超過1個(gè)月甚至病變遷延不愈者[5～7]。因此，探討遷延性肺炎支原體肺炎的相關(guān)影響因素是臨床所需。

肺炎支原體主要通過P1蛋白等特殊結(jié)構(gòu),黏附于氣道上皮細(xì)胞膜的受體上，釋放毒性代謝產(chǎn)物，造成上皮細(xì)胞損傷[8]。本研究前期的臨床觀察[4]發(fā)現(xiàn)，與其他病原體所致肺炎相比，肺炎支原體肺炎患兒伴氣道黏膜損害的特點(diǎn)較為突出；支氣管鏡所見氣道黏膜損害的主要表現(xiàn)有黏膜粗糙、腫脹、黏液性分泌物增多和黏膜濾泡樣增生(即黏膜腺體小結(jié)樣突起)等，重癥者可見黏膜糜爛、段支氣管通氣不暢，甚至管腔閉塞等表現(xiàn)。提示，肺炎支原體肺炎病程的遷延與否與氣道黏膜損害程度有關(guān)。

在前期研究的基礎(chǔ)上，隨著病例數(shù)的積累，本課題組發(fā)現(xiàn)對肺炎支原體肺炎患兒氣道黏膜損害特征的正確判斷，有助于臨床醫(yī)生更好地制定綜合治療方案，并對判斷預(yù)后提供形態(tài)學(xué)依據(jù)。

本研究回顧性收集肺炎支原體肺炎患兒的臨床資料，探討氣道黏膜損害的特點(diǎn)，分析氣道黏膜損害程度與肺炎支原體肺炎病程遷延的相關(guān)性，以期對臨床判斷預(yù)后和制定綜合治療方案提供參考。

1 方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺炎支原體肺炎的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南[9,10]：①新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰，伴或不伴有胸痛；②發(fā)熱；③肺部實(shí)變體征和(或)聞及濕啰音；④胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質(zhì)性改變，伴或不伴有胸腔積液；⑤肺炎支原體肺炎特異性IgM測定雙份血清(間隔1～2周)抗體滴度上升4倍或降至原來的1/4；或單份血清特異性IgM抗體滴度持續(xù)升高>1∶160。符合①～③項(xiàng)中任何一項(xiàng)加上④和⑤項(xiàng)，并除外其他病原體所致肺部感染、肺部腫瘤和非感染性肺間質(zhì)性疾病等為肺炎支原體肺炎確診病例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①選擇2006年6月至2007年12月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院確診為肺炎支原體肺炎的住院患兒；②發(fā)病1周內(nèi)予大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療；③入院時(shí)病程不超過1周；④于急性期(病程<1個(gè)月)接受第1次支氣管鏡檢查治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有其他病原體感染依據(jù)；②存在其他原發(fā)病。

1.4 分組 依據(jù)遷延性肺炎定義[11]，根據(jù)治療過程中患兒病程遷延是否超過1個(gè)月，分為遷延性肺炎支原體肺炎(遷延)組(病程≥1個(gè)月)和非遷延性肺炎支原體肺炎(非遷延)組(病程<1個(gè)月)。

1.5 支氣管鏡檢查指征 結(jié)合臨床表現(xiàn)及胸部X線檢查，伴肺不張或含氣不良，或符合難治性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)行支氣管鏡檢查。

1.6 支氣管鏡操作方法 患兒術(shù)前均由家長簽署手術(shù)知情同意書。根據(jù)患兒年齡，選用不同外徑的OLYMPUS纖維支氣管鏡或電子支氣管鏡 ，在“邊麻邊進(jìn)”的呼吸道黏膜局部麻醉下行支氣管鏡檢查。應(yīng)用OLYMPUS EVIS CLV2U40通用光源和CV2240影像顯示系統(tǒng)全程記錄支氣管鏡檢查過程。術(shù)中仔細(xì)觀察氣道黏膜形態(tài)學(xué)變化,氣道黏膜損害分類標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[12]。若有黏液增多、管腔腫脹狹窄和管腔通氣不良等表現(xiàn)，則對支氣管黏膜局部病變處進(jìn)行灌洗治療，灌洗液采用37℃生理鹽水，總液量不超過5 mL·kg-1。對于局部灌洗難以清除的黏液栓和肉芽組織阻塞等，則采取異物鉗或活檢鉗予以清除。根據(jù)患兒氣道黏膜損害程度(黏液阻塞和局部氣道通氣改善表現(xiàn))決定是否再次灌洗治療。

1.7 資料提取 包括性別，年齡，臨床表現(xiàn)(發(fā)熱、咳嗽、肺部體征、發(fā)熱峰值及發(fā)熱持續(xù)時(shí)間等)，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，影像學(xué)特征，支氣管鏡所見氣道黏膜損害,治療和隨訪情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 144例肺炎支原體肺炎患兒進(jìn)入分析，納入及排除流程見圖1。患兒年齡為2～15歲(中位數(shù)為7.5歲)，其中男63例，女81例。遷延組36例，男16例，女20例，年齡中位數(shù)7.5歲；非遷延組108例，男47例，女61例，年齡中位數(shù)8歲。138例患兒在病程1～2周接受第1次支氣管鏡檢查，6例患兒(遷延組4例，非遷延組2例)在～3周接受第1次支氣管鏡檢查。

2.2 臨床表現(xiàn) 所有患兒均有發(fā)熱和咳嗽。發(fā)熱以高熱為主，持續(xù)5～19 d；咳嗽以刺激性干咳為主，伴胸痛者3例、伴喘息者4例，均為6歲以下患兒。肺部體征：肺部聽

圖1 研究對象納入及排除流程圖

Fig 1 Study participants according to the inclusion and exclusion criteria

診聞及雙肺呼吸音粗及少許濕啰音43例(遷延組5/36例，非遷延組38/108例)，患側(cè)呼吸音低47例(遷延組16/36例，非遷延組31/108例)；入院后第1次血WBC計(jì)數(shù)檢查基本正常或稍高于正常(表1)。

2.3 胸部X線表現(xiàn) 所有患兒均有單側(cè)或雙側(cè)的肺實(shí)變，伴肺不張或含氣不良遷延組為25/36例(69%), 非遷延組為48/108例(44%)；伴胸腔積液或胸膜增厚遷延組為14/36例(39%)，非遷延組為24/108例(22%)。遷延組尚有縱隔氣腫1例(表1)。

表1 兩組患兒臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部X線檢查和治療情況

Notes Group P:persistingmycoplasmapneumoniaepneumonia group;Group N:non-persistingmycoplasmapneumoniaepneumonia group;Methylpred:methylprednisolone

2.4 支氣管鏡所見氣道黏膜損害情況 第1次支氣管鏡檢查所見各類氣道黏膜損害見表2。兩組均可見氣道黏膜濾泡樣增生(圖2A)、黏膜粗糙、充血、腫脹、縱行皺褶和黏液性分泌物增多(圖2B)等。黏膜濾泡樣增生和黏液性分泌物增多發(fā)生率遷延組均顯著高于非遷延組(36/36例vs91/108例，35/36例vs89/108例；P均<0.05)。遷延組黏膜濾泡樣增生累及范圍廣，多呈彌漫性分布，增生突起較顯著(圖2A)，持續(xù)存在時(shí)間較長，甚至在病程>1個(gè)月仍可見明顯的濾泡樣增生存在，2例重癥患兒3個(gè)月后復(fù)查時(shí)彌漫性濾泡增生消失，但病灶局部仍有濾泡增生存在。疾病早期肺炎支原體抗體陰性時(shí)即可觀察到黏膜濾泡樣增生，與后期肺炎支原體抗體陽轉(zhuǎn)的符合率達(dá)100%。遷延組支氣管開口炎癥性狹窄、黏液栓阻塞(圖2C、D)及段支氣管通氣不良發(fā)生率顯著高于非遷延組(11/36例vs10/108例，18/36例vs22/108例，24/36例vs44/108例；P均<0.05)。

表2 兩組患兒各類氣道黏膜損害比較[n(%)]

Tab 2 The airway mucosal lesions in two groups[n(%)]

MucosallesionsGroupP(n=36)GroupN(n=108)χ2PFollicle-likehyperplasia36(100)91(84)6.430.007Hyperemiaandedema36(100)108(100)Lumenstenosis11(30)10(9)9.830.005Mucussecretion35(97)89(82)4.960.026Mucusplug18(50)22(20)11.820.001Microtubulereductus35(97)102(94)0.450.680Lumenobliteration4(11)0(0)12.340.003Plasticbronchitis4(11)0(0)12.340.003Bronchidysventilation24(67)44(41)7.280.012Mucosalerosions3(8)0(0)9.190.015Granulationproliferation1(3)0(0)3.020.250

Notes Group P:persistingmycoplasmapneumoniaepneumonia group;Group N:non-persistingmycoplasmapneumoniaepneumonia group

氣道黏膜糜爛、肉芽組織增生、管腔閉塞(圖2E)和塑型性支氣管炎(圖2F)等表現(xiàn)則僅見于遷延組，最終均發(fā)展為短期內(nèi)難以逆轉(zhuǎn)的段支氣管通氣不良。支氣管鏡下取出的樹狀分泌物栓(圖2G)經(jīng)病理學(xué)檢查，可見纖維素和炎癥細(xì)胞，診斷為塑型性支氣管炎(圖2H)。

2.5 支氣管鏡介入治療 通過吸引、灌洗和鉗取等方法清除阻塞氣道的黏液、黏液栓、壞死上皮及肉芽組織等，以達(dá)到暢通氣道的目的。兩次支氣管鏡檢查治療間隔時(shí)間為1周。非遷延組氣道黏膜損害程度相對較輕，108例中81例接受1次灌洗，27例接受2次灌洗。遷延組因氣道黏膜損害程度較重、炎癥持續(xù)時(shí)間較長及段支氣管通氣不良短期內(nèi)難以逆轉(zhuǎn)等原因均接受了多次灌洗治療，36例中14例接受2次灌洗，14例接受3次灌洗，3例接受4次灌洗，3例接受5次灌洗，2例接受6次灌洗。

2.6 治療和隨訪 所有患兒除應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗感染外，還聯(lián)合1種或2種以上藥物進(jìn)行綜合治療。其中加用利福平48例,甲潑尼龍56例,IVIG 39例(表1)。非遷延組段支氣管通氣不良發(fā)生率為41%(44/108例)，經(jīng)1～2次支氣管灌洗后即恢復(fù)良好通氣，復(fù)查胸部X線片示肺部片狀影吸收。遷延組3例黏膜糜爛及1例黏膜肉芽組織增生患兒最終轉(zhuǎn)歸為支氣管亞支管腔閉塞而致病變遷延不愈，但病變范圍局限于管腔閉塞部分，炎癥較前有明顯改善。

圖2 支氣管鏡所見的氣道黏膜損害及樹狀分泌物栓病理學(xué)檢查所見

Fig 2 The airway mucosal lesions in children with persistingmycoplasmapneumoniaepneumonia observed under bronchoscopy

Notes A:mucosal follicle-like hyperplasia; B:intraluminal mucus secretion; C:mucus plug; D:mucus plug; E:lumen obliteration;F:bronchial cast in the bronchial lumens in a patient with plastic bronchitis; G:bronchial casts after removal from the patient;H:histological examination showed the casts were composed of fibrinous material, containing moderate numbers of inflammatory cells (HE,×100)

3 討論

肺炎支原體肺炎病程遷延的原因較多，除誤診、誤治和耐藥等因素外，患兒感染后機(jī)體細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與也是一個(gè)重要因素[8]。本研究中所有患兒均在病程1周內(nèi)接受了大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，部分患兒在病程1～2周接受了甲潑尼龍和IVIG等治療，還有部分患兒加用了利福平(表1)。因此，在這種情況下觀察其急性期氣道黏膜損害的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，則更能發(fā)現(xiàn)符合其疾病轉(zhuǎn)歸方向的特征。

分析支氣管鏡所見氣道黏膜損害表現(xiàn)，遷延組和非遷延組均可見氣道黏膜濾泡樣增生、黏膜充血、水腫、管壁縱行皺褶及黏液性分泌物明顯增多等表現(xiàn)，發(fā)生率較為接近。其中黏膜充血、水腫及管壁縱行皺褶等發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且這幾種黏膜損害亦常見于其他病原體感染，故可視為氣道黏膜的非特異性損害。僅有這幾種黏膜損害的肺炎支原體肺炎患兒往往預(yù)后良好。

本研究對象于疾病早期肺炎支原體抗體陰性時(shí)即可觀察到黏膜濾泡樣增生，提示肺炎支原體感染，與后期肺炎支原體抗體陽轉(zhuǎn)的符合率達(dá)100%。因此該表現(xiàn)可能為肺炎支原體感染急性期氣道黏膜的特異性損害。本研究遷延組和非遷延組黏膜濾泡樣增生發(fā)生率分別為100%和84.3%，顯著高于饒小春等[5]報(bào)道的11%，考慮與本研究對象均為急性期患兒有關(guān)。

與黏膜濾泡樣增生伴隨出現(xiàn)的是黏液性分泌物增多。黏液性分泌物的性質(zhì)在疾病早期多為透明黏液，吸引時(shí)可呈線狀連續(xù)；隨著疾病進(jìn)展可見管腔內(nèi)黏液性分泌物呈黏稠?xiàng)l形的阻塞，不易吸除；后期則有黏液栓形成。重癥病例則在病程早期即有黏液栓形成。本研究結(jié)果顯示，黏膜濾泡樣增生及黏液性分泌物增多的發(fā)生率遷延組顯著高于非遷延組，提示與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。遷延組濾泡樣突起有增生明顯、累及范圍廣及持續(xù)時(shí)間長等特點(diǎn)；黏液性分泌物增多程度及累及范圍也以遷延組為著。此兩種黏膜改變可能為肺炎支原體感染的氣道黏膜特異性損害。其持續(xù)存在提示肺炎支原體感染未控制或控制不良。

本研究發(fā)現(xiàn)，遷延組支氣管開口炎癥性狹窄、黏液栓阻塞及段支氣管通氣不良更為常見，提示氣道黏膜損害的進(jìn)一步加重，病理學(xué)檢查證實(shí)黏液栓的主要成分為纖維素及炎性細(xì)胞。但因多數(shù)黏液栓在吸引過程中被離斷，或因其來自細(xì)小亞支氣管而纖細(xì)，無明顯支氣管樹狀外形，故未予診斷(兩組共40例形成支氣管黏液栓)。遷延組僅4例有廣泛支氣管黏液栓塞，黏液栓呈支氣管樹狀表現(xiàn)，經(jīng)病理學(xué)檢查診斷為塑型性支氣管炎。黏液栓和塑型性支氣管炎的發(fā)生可能是肺炎支原體肺炎氣道黏膜損害進(jìn)展的重要表現(xiàn)，提示有免疫反應(yīng)的參與。這一階段多見的氣道通氣不良可能與黏液栓形成有關(guān)，加之氣道黏膜的過度腫脹而導(dǎo)致的支氣管開口炎癥性狹窄，若無有效治療，段支氣管通氣不良可能不可逆轉(zhuǎn)。

僅見于遷延組的氣道黏膜損害有黏膜肉芽組織增生、黏膜糜爛及支氣管閉塞等。其中3例黏膜糜爛及1例肉芽組織增生者，均發(fā)展至支氣管亞支管腔閉塞，反映了氣道黏膜的重度損害。

綜上所述，氣道黏膜濾泡樣增生及黏液性分泌物增多為肺炎支原體肺炎氣道黏膜的特異性損害。黏膜濾泡樣增生持續(xù)時(shí)間長、黏液栓或塑型性支氣管炎形成、黏膜糜爛等提示預(yù)后不良。閉塞性支氣管炎為重度氣道黏膜損害的后期表現(xiàn)。在肺炎支原體肺炎氣道黏膜損害過程的諸多環(huán)節(jié)，經(jīng)支氣管鏡的氣道介入治療對暢通氣道具有重要作用。

本研究的不足之處和局限性：①因家長意愿問題，并非所有急性期入院、有行支氣管鏡檢查指征的肺炎支原體肺炎患兒均接受支氣管鏡檢查，因此所得結(jié)論有一定的局限性；②因倫理問題，輕癥患兒及疾病轉(zhuǎn)歸良好的患兒未行支氣管鏡檢查，缺乏輕癥對照組；③黏膜糜爛和肉芽組織增生的病例較少，雖均發(fā)展為支氣管亞支管腔閉塞，但其與管腔閉塞是否有必然聯(lián)系，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量得到明確結(jié)論。

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