3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷的制備

陳鈞 潘伯安 曹啟學(xué) 李良軍 周志奎 姚禮高 吳青華

（1.浙江國(guó)邦藥業(yè)有限公司，浙江 上虞 312369；2.浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，浙江 新昌 312500）

3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷是計(jì)劃中合成類胡蘿卜素的重要中間體［1］，其分子中的膦酸酯基可參與Witting-Horner反應(yīng)引進(jìn)雙鍵；縮醛可以水解得到醛，再進(jìn)一步發(fā)生Witting反應(yīng)引入雙鍵；總的結(jié)果是分別在分子兩端各引入一個(gè)雙鍵，如下圖：

反應(yīng)后得到一個(gè)多四個(gè)碳和兩個(gè)雙鍵的砌塊，因此可作為合成醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料等精細(xì)化工產(chǎn)品的中間體。

它的制備方法文獻(xiàn)報(bào)道很少，只有一種方法，是由2-甲基烯丙醛與亞膦酸三甲酯在甲醇中回流制備的［2］，如下圖：

此方法路線簡(jiǎn)捷，但收率不高；本項(xiàng)目組通過(guò)努力，開(kāi)發(fā)出一條新路線，即以3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷為原料與亞膦酸三甲酯進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)得到3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷，對(duì)合成目標(biāo)產(chǎn)物的新方法進(jìn)行了有益探索。全合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與設(shè)備

氣質(zhì)聯(lián)用：MS5973N-GC6890N（美國(guó)安捷倫公司）；核磁共振儀：AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS內(nèi)標(biāo)，Bruker公司）；紅外光譜儀：NICOLET 360FT-IR；氣相色譜：上海天美7890F

1.2 2-甲基烯丙醛的制備

將TEMPO（1-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶）4.8g，氯化亞銅7.2g裝入四口瓶中，再將50mL 2-甲基烯丙醇和200mL二甲基甲酰胺（DMF）分別加入到四口瓶中混合，機(jī)械攪拌下通入氧氣。此時(shí)反應(yīng)液呈黃色，反應(yīng)溫度控制在30～35℃之間。反應(yīng)進(jìn)行3h后，溶液由黃色變?yōu)榫G色。每0.5h取樣進(jìn)行氣相色譜分析，反應(yīng)進(jìn)行到7h反應(yīng)結(jié)束，轉(zhuǎn)化率達(dá)到97.5％。將裝置改為蒸餾裝置，收集沸點(diǎn)65～70℃餾分得無(wú)色透明液體42g，有強(qiáng)催淚性，收率86.2％。結(jié)構(gòu)驗(yàn)證：

1HNMR（δppm，CDCl3）：1.84（s，3H，-CH3），6.01（s，1H，CH2=，醛同側(cè)），6.31（s，1H，CH2=，醛異側(cè)），9.56（s，1H，-CHO）；

13C NMR（（δppm，CDCl3）：13.73（-CH3），134.27（CH2=），145.85（=C-），194.57（-CHO）

IR（ν/cm-1）：3100（雙鍵），2870（醛），2700（醛），1726（羰基），1662（雙鍵）

1.3 3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷的制備

在500mL四口瓶中，加2-甲基烯丙醛42g（0.6mol）和150g甲醇，再加入200mL二氯甲烷，攪拌氮?dú)獗Ｗo(hù)下用冷浴冷卻到-25℃，通入干燥的氯化氫氣體，劇烈放熱。保持低于-15℃通氣，約1h后氯化氫已過(guò)量，由出氣管大量冒出，此時(shí)停止通氣，繼續(xù)攪拌0.5h，氣相色譜跟蹤原料基本消失，脫離冷浴，加入100mL水，攪拌5min后分層，期間溫度自動(dòng)升到12℃，水層用50mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗到中性以上，無(wú)水硫酸鈉干燥，有機(jī)層常壓回收溶劑后用水泵蒸餾收集85～89℃/20mmHg餾分，得產(chǎn)品46.3g（氣相含量93.5％），收率53.1％。

1HNMR（δppm，CDCl3）：0.96（d，J=6.8Hz，3H，-CH3），2.09（m，1H，-HC*-CH3），3.29（s，3H，O-C*H3），3.30（s，3H，O-C*H3），3.52-3.66（m，2H，Cl-C*H2），4.23（d，J=6.4Hz，1H，-C*H-（OCH3）2）；

13C NMR（（δppm，CDCl3）：13.07（-C*H3），38.26（-C*-CH3），48.06（Cl-C*H2），54.23（O-C*H3），54.84（OC*H3），105.85（-C*H-（OCH3）2）

1.4 3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷的制備

在250mL三口瓶中，加3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷46g（0.3mol）和100g亞膦酸三甲酯，回流攪拌反應(yīng)3h，氣相色譜跟蹤原料基本消失，先用水泵減壓回收未反應(yīng)的亞膦酸三甲酯，然后油泵蒸餾收集95～105℃/1mmHg餾分，得產(chǎn)品59.9g（氣相含量95.5％），收率91.1％。

1HNMR（δppm，CDCl3）：1.08（d，J=6.8Hz，3H，-CH3），1.50-1.60（m，1H，-H2C*-P），2.03-2.12（m，1H，-H2C*-P），2.10-2.25（m，1H，-HC*-CH3），3.38（s，6H，2OC*H3），3.72（s，3H，P-O-C*H3），3.75（s，3H，P-OC*H3），4.09（d，J=5.2Hz，1H，-C*H-（OCH3）2）；

13C NMR（（δppm，CDCl3）：15.53，15.57（-C*H3）；25.38，26.78（C*-P）；31.31，31.35（-C*-CH3）；52.08，52.28（P-O-C*H3）；54.46，54.95（-O-C*H3）；108.10，108.27（-C*H-（OCH3）2）

IR（ν/cm-1）：1025（C-O），2953（C-H）

2 結(jié)論

新工藝采用2-甲基烯丙醇作為原料，先催化氧化得到2-甲基烯丙醛，然后縮合加成得到3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷，最后經(jīng)Arbuzov反應(yīng)得到3-膦酸二甲酯基-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷。路線新穎，雖然目前總收率不高，但如能進(jìn)一步改進(jìn)中間體3-氯-2-甲基-1，1-二甲氧基丙烷的合成條件，就會(huì)對(duì)探索有工業(yè)意義的路線具有重要的指導(dǎo)作用。

［1］化工百科全書(shū)編輯委員會(huì).化工百科全書(shū)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1997第一版，16：719-729.

［2］Varler J M，F(xiàn)abre G，Sauveur F.Preparation et conversion D’w-Formylalkylphosphonates en acides aminocarboxyalkylphosphoniques，Tetrahedron［J］.1981，37：1377-1384.

［3］孫鳳娟，畢曉靜，董旭光，等.磷碳鍵的構(gòu)建［J］.防化研究，2007，3：35-38.