手性中間體氫化阿托酸的合成新法

李仲新 斯劍鋒 申屠陽 陳 芳 劉志濱

（1.浙江普洛醫(yī)藥科技有限公司，浙江 東陽 322118；2.浙江省東陽市環(huán)境監(jiān)察大隊(duì)，浙江 東陽 322118）

手性（chirality）一詞是由希臘（Greece）語"手"衍生而來，即手征性的意思。人們的左右手互為鏡像，不能以精確無誤的相同方位將一只手直接放在另一只手之上。手性物質(zhì)分子與其鏡像就不可疊加，而非手性物質(zhì)分子有可疊加的鏡像。物質(zhì)分子的手性是自然界的一種屬性，同時(shí)展示著手性物質(zhì)的獨(dú)有的光學(xué)活性。

自然界中手性物質(zhì)分子無所不在，氫化阿托酸（Hydratropic acid）就是一個(gè)例子，它最早是從天然產(chǎn)物馬錢子堿（Strychnine）分離得到，后來又個(gè)天然產(chǎn)物金雞納霜（Quinine）分離物中獲得，也有用天然產(chǎn)物麻黃素（Ephedrine）分離得到的扁桃酸（Mandelic acid），再經(jīng)化學(xué)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題物。上述幾種天然產(chǎn)物也都是手性物質(zhì)［1］。

20世紀(jì)初，Cushny發(fā)現(xiàn)天仙子胺（Hyoscyamine）的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體比另一個(gè)的藥效更大，其立體結(jié)構(gòu)式如下：

從此就將手性與制藥工業(yè)聯(lián)系起來，當(dāng)今大多數(shù)新藥和發(fā)展中藥物都存在著單一的光學(xué)活性異構(gòu)體，手性中間體（Chiral intermediate）和相關(guān)產(chǎn)物約有80％進(jìn)入制藥行業(yè)［2］，可見研究和合成手性中間體就直接關(guān)系到醫(yī)藥的發(fā)展。類似氫化阿托酸手性結(jié)構(gòu)的化合物都具有消炎，鎮(zhèn)痛和解熱的功效，列舉數(shù)例［2］：

標(biāo)題物不僅是個(gè)手性中間體，手性子（chiral building block），而且還用作手性診斷劑（chiral diagnostic reagent）和拆分劑（Resolving agent）。類似的情況很普遍。手性化合物的合成，一般都是先制成其消旋物，然后再進(jìn)行拆分。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的標(biāo)題物合成方法雖然較多，但是具有實(shí)用價(jià)值的卻很少。較早的Eliel等［3］采用氯化試劑（亞硫酰氯或鹽酸）以氯取代苯基乳酸的羥基，經(jīng)甲酯化（或不酯化），再用氫化鋁鋰還原，只得到氫化阿托醇，收率較低，他們還采用硝酸銀在堿性條件下氧化氫化阿托醛為相應(yīng)的酸，收率74％。幾乎在同時(shí)，Bonner［4］采用五氯化磷以氯取代苯基乳酸乙酯的羥基，再與苯硫酚反應(yīng)，脫去氯化氫得到硫醚化合物，接著用Raney-鎳還原脫去苯硫基，水解酯獲得相應(yīng)的酸，各步收率都在80％以上，他還用苯乙腈與碘甲烷/金屬鈉進(jìn)行α-甲基化反應(yīng)，水解氰基得到相應(yīng)的酸，收率只有37％；Roger等［1］用氫化阿托醛與羥胺鹽酸鹽縮合得到相應(yīng)的醛肟，再用乙酐脫水得相應(yīng)的腈，水解腈為相應(yīng)的酸，收率47％，在此后的15年，Angres［5］重復(fù)此法收率只41％，另外還有采用較為難得的化學(xué)試劑或較苛刻的反應(yīng)條件來制取標(biāo)題物的，就不再予以舉例。

我們從實(shí)用性出發(fā)，設(shè)計(jì)出如下的合成路線制得標(biāo)題物：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑

工業(yè)級(jí)苯乙烯，自制干燥的氯化氫，30％的氰化鈉水溶液（工業(yè)生產(chǎn)品），工業(yè)級(jí)氯仿，工業(yè)級(jí)乙醇，工業(yè)級(jí)無水碳酸鈉，工業(yè)級(jí)鹽酸

1.2 儀器

實(shí)驗(yàn)室用標(biāo)準(zhǔn)磨口玻璃儀器；

分析儀器：氣相色譜儀GC-9790J。

1.3 實(shí)驗(yàn)操作

1.3.1 α-氯代乙基苯［II］

將104g（1.0mol）苯乙烯［I］溶解于150mL氯仿中加到反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃，再向體系內(nèi)慢慢通入干燥的氯化氫氣體，在反應(yīng)過程中要控制好溫度，并且要適時(shí)取樣分析，確認(rèn)反應(yīng)進(jìn)程，直至反應(yīng)基本完成，停止通氣，加入適量無水碳酸鈉粉，攪拌片刻，用以除去反應(yīng)溶液內(nèi)過量的氯化氫，過濾除去碳酸鈉，蒸餾回收溶劑氯仿，減壓蒸餾產(chǎn)物［II］（82°/20mm或72°/16mm，48°/10mm）得130g左右，收率：90％～95％，b.p.194～195℃（分解）。

序號(hào)12345峰號(hào)12345組份名 保留時(shí)間6.815 7.140 7.940 8.385 8.950峰高190.5 447.0 365.0 193.2 298597.9峰面積517.5 989.8 1016.0 747.0 7023353.5含量0.0074 0.0141 0.0145 0.0106 99.9535合計(jì)： 299794.5 7026623.7 100.0000

1.3.2 氫化阿托腈［III］

將［II］130g溶解于200mL 95％乙醇中，并加到反應(yīng)瓶內(nèi)，另將170g 30％氰化鈉水溶液加到滴液漏斗內(nèi)，在攪拌下加熱反應(yīng)體系至60～70℃，開始滴加氰化鈉水溶液，同時(shí)要控制好反應(yīng)體系pH為6左右，當(dāng)?shù)渭油旰?，再繼續(xù)反應(yīng)1～2h，取樣分析，至反應(yīng)完全，冷卻至室溫，過濾不溶的無機(jī)鹽，蒸餾回收溶劑乙醇并夾帶部分水，計(jì)量回收差不多時(shí)，冷卻，過濾不溶物，加入適量氯仿，攪動(dòng)，使水相與有機(jī)相分開，取出水相，再用少量氯仿提取水相1～2次，將提取氯仿與有機(jī)相合并，干燥，蒸餾回收有機(jī)溶劑，在減壓下106～108℃/12mm或74℃/0.5mm蒸出產(chǎn)物［III］約100g左右，收率：80％～90％。

序號(hào)123456峰號(hào)123456組份名 保留時(shí)間2.450 2.520 2.6050 3.100 6.685 10.760峰高587.3 2141.3 1514.3 243.0 403.3 59318.7峰面積903.1 2668.2 1880.9 383.2 1000.3 1569095.0含量0.0573 0.1693 0.1194 0.0243 0.0635 99.5662合計(jì)： 64207.9 1575930.7 100.0000

1.3.3 氫化阿托酸［IV］

1.3.3.1 酸水解法

將78g［III］加到反應(yīng)瓶中，另取84mL濃硫酸和115mL水（慢慢把酸加到攪動(dòng)的水中）配成硫酸水溶液，冷至室溫后再加到反應(yīng)瓶中，開始攪拌，加熱回流3～5h，取樣分析檢測反應(yīng)進(jìn)程，待反應(yīng)完全后，冷至室溫，然后將反應(yīng)溶液邊攪拌邊倒入200mL冷水中，要使析出的固化物分散不結(jié)塊，放置片刻，待固化物硬化，過濾，用少量冷水洗滌，干燥，減壓（147℃/12mm或113℃/1.0mm）蒸餾得［IV］68g，收率76％，m.p.29～30℃，b.p.264～265℃

1.3.3.2 堿水解法

取84g（0.63mol）［III］和濃度15％～20％氫氧化鈉水溶液約200～250mL加到反應(yīng)瓶中，攪拌加熱回流8h，同時(shí)在冷凝管上口排出氨氣，在水解期間，若堿液不足可適當(dāng)補(bǔ)加，至水解反應(yīng)完全（無氨氣排出），冷至室溫，過濾反應(yīng)液，得清澈紅色濾液，在攪拌下加鹽酸酸化，收集產(chǎn)物［IV］，用少量冷水洗滌，干燥，減壓（147℃/12mm或113℃/1.0mm）蒸餾得產(chǎn)物［IV］73g，收率76％。

序號(hào)123456峰號(hào)123456組份名 保留時(shí)間4.500 4.740 5.390 5.790 6.665 7.415峰高394.2 36099.7 756.0 1720.5 817589.8 1328.7峰面積669.9 70275.0 1733.6 3816.1 6146512.2 2242.3含量0.0108 1.1289 0.0278 0.0613 98.7352 0.0360合計(jì)： 857888.9 6225249.1 100.0000

2 結(jié)果與討論

（1）合成路線特點(diǎn)是：所用各種化工原料易得，價(jià)廉，中間產(chǎn)物［II］和［III］也是手性的，可以作為它用，本工藝技術(shù)易于工業(yè)化。

（2）氯化氫加成苯乙烯［I］反應(yīng)，Moye［6］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果：除加成物［II］外，還有［I］的二聚物。若直接蒸餾其混合物，二聚物要占15％，而采用高效分餾柱進(jìn)行精餾，在恒溫下得95％的餾分，二聚物占5％。此結(jié)果給了我們啟示：蒸餾［II］若局部溫度過高或過快，［II］易發(fā)生逆反應(yīng)，脫去氯化氫，［I］的二聚物增多。同時(shí)，我們對(duì)氣體在體系中的分布，氣泡大小，以及進(jìn)氣速度等都進(jìn)行優(yōu)化，使設(shè)備滿足工藝要求，取得了好結(jié)果。

（3）用工業(yè)產(chǎn)的30％氰化鈉水溶液使鹵代物氰化既經(jīng)濟(jì)、操作又方便，是常用方法。水相和有機(jī)相反應(yīng)，溶劑的選擇較重要，我們?cè)囉昧硕喾N溶劑。氰化鈉水溶液堿性較強(qiáng)，所以要控制好體系的pH值，一般在弱酸性時(shí)對(duì)反應(yīng)有利，蒸餾脫溶劑時(shí)，也蒸餾出部分水，分離出水的量減少，同時(shí)為弱酸性，幾乎無含氰廢水。

（4）水解氰化物可采用酸或堿二種方式，要比較其優(yōu)缺點(diǎn)，一定要考慮到底物和產(chǎn)物對(duì)酸、堿的穩(wěn)定性，所以我們采取了兩種方式水解氰化物，以作比較。

［1］Robert Roger，et al.Derivatives of the Hydratropic Acids and Hydratropic Alcohols［J］.Journal of Chemical Society，1960：627-629.

［2］Cynthin A Challener.手性中間體手冊(cè)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004：476-491，513-586.

［3］Ernest L.Eliel，et al.Reduction of 2-Chloro-2-phenylpropionic Acid［J］.The Journal of American Chemical Society，1952，74（4）：923-928.

［4］William A.Bonner.Stereochemical Paths of Reductive Desulfuration［J］.The Journal of American Chemical Society，1952，74（4）：1034-1039.

［5］Isaac Angres，et al，Configuration Determination of（R）-（+）-1，1，2-Triphenylpropane［J］.Journal of Organic Chemistry，1975，40（10）：1957-1460.

［6］Moye C J.The Purity of α-Chloroethylbenzene［J］.Australian Journal of Chemistry，1967，（20）：779-782.