新型抗腫瘤藥物雙（β-二酮）鈦（IV）配合物的合成

吳 慶，袁澤利，徐遠(yuǎn)飛，胡慶紅，張銘欽

（遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義 563003）

新型抗腫瘤藥物雙（β-二酮）鈦（IV）配合物的合成

吳 慶，袁澤利，徐遠(yuǎn)飛，胡慶紅，張銘欽

（遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義 563003）

目的 開發(fā)新型抗腫瘤藥物。方法 以苯甲酰丙酮、二硫化碳、1,2-二溴乙烷為起始原料，設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)新型含硫雜環(huán)雙（β-二酮）配體（Ia-Ib）及其鈦配合物（IIa-IIb）。結(jié)果 合成得到的新型含硫雜環(huán)雙（β-二酮）配體（Ia-Ib）及其鈦配合物（IIa-IIb）通過元素分析、紅外光譜、1H NMR、MS等手段對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。結(jié)論 此合成路線完全可行。

鈦β-二酮配合物；抗腫瘤藥物；合成

雙（β-二酮）鈦（Ⅳ）配合物的抗腫瘤作用已引起人們的關(guān)注。其中，二乙氧基雙（1-苯基-1,3-丁二酮）鈦（IV）（budotitane）和二氯化雙（1-苯基-1,3-丁二酮）鈦（Ⅳ）的抗瘤活性最好。Budotitane已進(jìn)入臨床試驗(yàn)[1]，它是唯一進(jìn)入抗腫瘤臨床研究的非鉑過渡金屬配合物。其抗瘤特點(diǎn)是對AMMN誘導(dǎo)的結(jié)、直腸癌有明顯療效，并且毒性小，無骨髓抑制作用，無誘變性。因此，有關(guān)于雙（β-二酮）鈦配合物作為抗腫瘤藥物也就更具吸引力和發(fā)展前途。同時(shí)，由于配合物的結(jié)構(gòu)與抗瘤活性之間有密切的關(guān)系，其中β-二酮配體中的平面芳香環(huán)是該類配合物抗腫瘤的重要活性基團(tuán)，酸性配體的改變對抗瘤活性無明顯影響[2]，根據(jù)這一特點(diǎn)，在對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾時(shí)，我們把芳香雜環(huán)引入到β-二酮一端，并以Cl-為酸性配體，還考慮到含硫雜環(huán)基團(tuán)的化合物，大多數(shù)具有良好的藥理活性[3-4]，為此，為了尋求生物活性更好的β-二酮配體，我們根據(jù)活性疊加原理，設(shè)計(jì)合成了含硫雜環(huán)的β-二酮配體（Ia-Ib）及其雙（β-二酮）鈦（Ⅳ）配合物（IIa-IIb），并通過元素分析、紅外光譜、1H NMR、MS等手段對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑 Vario ELIII型元素分析儀（德國Elementar公司）、Varian 1000 FT-IR紅外光譜儀（4000-400 cm-1,KBr壓片,美國 Varian公司）、BrukerAV-500型核磁共振儀（瑞士 Broker公司）、MS HP-1100型質(zhì)譜儀（德國HP公司），WRS-2A型熔點(diǎn)儀（上海易測公司）。

N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、苯、苯甲酰丙酮、二硫化碳、四氯化鈦、無水碳酸鉀、無水乙醇等均為分析純；1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷為化學(xué)純。

1.2 含硫雜環(huán)雙（β-二酮）鈦（IV）配合物（IIa-IIb）的合成

1.2.1 含硫雜環(huán)雙β-二酮配體（I）的合成 向盛有DMF（20.0 mL）的250 mL的三頸瓶中加入碳酸鉀5.5 g（40.0 mmol）、苯甲酰丙酮3.24 g（20.0 mmol）后，常溫下攪拌0.5 h。冰水浴冷卻下一次性加入1.33 mL（22.0 mmol）CS2后攪拌1 h。然后滴加1,2-二溴乙烷（22.0 mmol）于常溫下攪拌反應(yīng)14 h。將反應(yīng)物傾入盛有200 mL冰水的燒杯中，不斷攪拌至析出黃色沉淀，抽濾，用水、95%乙醇洗滌濾餅數(shù)次，真空干燥得白色化合物I，產(chǎn)率為65%～71%。

1.2.2 含硫雜環(huán)雙（β-二酮）鈦（IV）配合物（II）的合成 在2.28 g（0.01 mo1）四乙氧基鈦（Ⅳ）和20 mL苯的混合液中，攪拌下加入0.022 mo1 I，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流2 h，冷卻，蒸除溶劑，用絕對無水乙醇浸泡，抽濾得目標(biāo)化合物II，產(chǎn)率53%～58%.

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體（I）和目標(biāo)化合物（II）的結(jié)構(gòu)表征 Ia:白色粉末狀化合物,產(chǎn)率:65.7%,m.p.197℃～198℃;1H NMR（DMSO-d6）,δ:7.53～7.75（m,5H,Ar-H）,3.32～ 3.42（t,4H,SCH2-）,1.88（s,3H,CH3-）;FT-IR（KBr）ν: 3140（Ar-H）,2919（CH3）,2559（C=C）,1663,1623C= O）,1572,1566,（C=C,Ar）,1400,1047（C-S）,996（C-S）, 736,704（C-H,Ar）;MS（ESI）m/z:263[M+-1];Anal. calcd for C13H12O2S2:C 59.06,H 4.58;Found C 59.28 H 4.63.Ib:白色粉末狀化合物,產(chǎn)率:71.4%,m.p.181℃～183℃;1H NMR（DMSO-d6）,δ:7.53～7.84（m,5H,Ar-H）,3.33～3.61（t,4H,SCH2-）,2.13（m,2H,-CH2-）,1.91（s,3H,CH3-）;FT-IR（KBr）ν:3137（Ar-H）,2920（CH3）,2410（C=C）,1689,1635（C=O）,1570,1565,（C= C,Ar）,1247（C-S）,978（C-S）,740,708（C-H,Ar）;MS（ESI）m/z:277[M+-1];Anal.calcd for C14H14O2S2:C 60.40,H 5.07;Found C 60.52 H 5.09.IIa:微黃色固體，產(chǎn)率:53.2%,m.p.252℃～253℃;FT-IR（KBr）ν: 3134（Ar-H）,2930（CH3）,2375（C=C）,1608（C=O-Ti）, 1585,1568（C=C,Ar）,1410,1320（C=O-Ti）,1260（CS）,985（C-S）,754,698,（C-H,Ar）,438（Ti-O）;MS（ESI）m/z:577[++1–2Cl];Anal.calcd for C26H24O4S4Ti· 2Cl:C 48.23,H 3.74;Found C 48.36 H 3.61.IIb:微黃色固體，產(chǎn)率:68.5%,m.p.239℃～241℃;FT-IR（KBr）ν:3132（Ar-H）,2935（CH3）,2361（C=C）,1615（C=OTi）,1585,1568（C=C,Ar）,1300（C=O-Ti）,1253（C-S）, 993（C-S）,750,700,（C-H,Ar）,428（Ti-O）;MS（ESI）m/z:638[M+-1–Cl];Anal.calcd for C28H28O4S4Ti·2Cl: C 49.78,H 4.18;Found C 49.63 H 4.10.

在中間體I的1H NMR中，化學(xué)位移在7.53～ 7.84 ppm為苯環(huán)質(zhì)子氫化學(xué)位移，在3.32～3.61 ppm為2-取代雜環(huán)中亞甲基S-CH2-質(zhì)子峰。而化學(xué)位移在1.76～1.91 ppm附近為-CH3吸收峰，Ib的2-取代雜環(huán)中間亞甲基2.13 ppm附近出現(xiàn)吸收峰。在FTIR光譜中，在3132-3140 cm-1為苯環(huán)Ar-H特征振動吸收峰[5]，中間體（I）在1623～1689 cm-1的C=O吸收峰在生成目標(biāo)化合物（II）后在特征吸收峰1608～ 1615 cm-1、1320～1410 cm-1的C=O與Ti形成配合物特征吸收峰[6]，在2920 cm-1吸收峰證明了中間體（Ia、Ib）及目標(biāo)化合物（IIa、IIb）中-CH3和-CH2-的存在；而在1247-1260 cm-1和985-993cm-1處吸收峰為中間體和目標(biāo)藥物分子結(jié)構(gòu)中的C-S吸收峰[7-9],在764、698 cm-1觀察到單取代苯環(huán)C-H特征振動吸收峰。此外，目標(biāo)產(chǎn)物（II）還新在410～430 cm-1附近出現(xiàn)的Ti-O特征振動吸收峰[10]。在MS譜圖中，中間體（I）都有較強(qiáng)的分子離子峰，而目標(biāo)化合物（II）則觀察到主要碎片離子峰與預(yù)期的目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)相吻合。這些特征都證實(shí)了化合物的分子結(jié)構(gòu)。

2.2 反應(yīng)條件探討

2.2.1 中間體（I）的合成條件 對于中間體（I）的合成必須在堿性條件下進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)過程中我們發(fā)現(xiàn)中間體（I）在堿性比較穩(wěn)定，不易脫去乙?；?，在弱酸性條件下進(jìn)行反應(yīng)，則得不到中間體（I）。同時(shí)，在實(shí)驗(yàn)過程中我們還發(fā)現(xiàn)對于形成1,3-二硫雜環(huán)化合物當(dāng)用n≥4的烷基二溴時(shí)卻得不到關(guān)環(huán)的新β-二酮配體，這可能是由于隨著柔性鏈的增加，不易形成關(guān)環(huán)的1,3-二硫雜環(huán)化合物所致。

2.2.2 目標(biāo)化合物（II）的合成條件 實(shí)驗(yàn)過程中我們發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)化合物（II）如在含水的有機(jī)溶劑中極易水解，因此反應(yīng)必須在絕對無 水的情況下進(jìn)行，因此，對于后續(xù)處理我們使用了絕對無水乙醇浸泡處理，并且必須在真空（80℃）下干燥，方可得到純度較好的產(chǎn)物。

3 結(jié)論

鑒于含硫雜環(huán)基團(tuán)和雙（β-二酮）鈦（IV）配合物均具有良好的藥理活性，我們根據(jù)活性疊加原理，以苯甲酰丙酮、二硫化碳等為原料成功合成了新型抗腫瘤藥物雙（β-二酮）配體（Ia-Ib）及其鈦（Ⅳ）配合物（IIa-IIb），并通過元素分析、紅外光譜、1H NMR、MS等手段對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

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Synthesis of New Bis-β-diketonato Complexes of Titanium（IV）Containing S-Heterocyclic

WU Qing，YUAN Ze-li，XU Yuan-fei，HU Qing-hong，ZHANG Ming-qin
（School of Pharmacy，Zunyi Medical College，Guizhou Zunyi 563003，China）

ObjectiveFor exploiting novel antibacterical agent.Methods The middle compounds（Ia-Ic）and title compounds（IIa-IIc）were synthesied with 1-Benzoylacetone,carbon disolfide and 1,2-dibromoethane.ResultsThe structure and composition of the middle compounds（Ia-Ic）and title compounds（IIa-IIc）were elucidated on the basis of elemental analysis, IR,1H NMR,MS.Conclusions The synthetic routes are practical.

β-diketonato complexes of titanium；antitumor agents；synthesis

O626.163

A

1000-2715（2010）05-0426-02

2010-01-20

貴州省科學(xué)技術(shù)基金（黔科合J字[2010]2223）；遵義醫(yī)學(xué)院中青年科研啟動基金（2009012）

吳慶（1968～）,女,副教授,主要從事配位化合物的合成。

李 勇]