基因治療　抗癌良方

周　強

為了擊倒癌癥這個強敵，科學(xué)家提出一種全新的治療策略。他們試圖借助一種免疫療法使癌細胞進入“休眠”，從而阻止它們引發(fā)致命后果。

瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院5日宣布，將2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國3位科學(xué)家，以表彰他們“發(fā)現(xiàn)端粒和端粒酶是如何保護染色體的”。

他們的研究成果揭示，端粒變短，細胞就老化：如果端粒酶活性很高，端粒的長度就能得到保持，細胞的老化就被延緩。在某種情況下，瀕臨衰亡的細胞會變成永生細胞，即癌細胞。這一科學(xué)發(fā)現(xiàn)，將癌化這一苦惱千年的難題有了一個符合邏輯的解釋?，F(xiàn)在，科學(xué)家試圖通過研究端粒，找到抗擊癌癥的新辦法。

免疫療法

目前，治療癌癥有兩個大方向：一個是用各種藥物抑制或殺死癌細胞；另一個是修復(fù)和激活體內(nèi)的抑癌基因，通過抑癌基因來治療癌癥。后者已經(jīng)成為世界癌癥研究最前沿的主要課題。

癌癥會導(dǎo)致死亡，通常是由于癌細胞在人體各器官之間發(fā)生轉(zhuǎn)移，這已經(jīng)不是什么新鮮話題。癌細胞轉(zhuǎn)移源自異常細胞的增殖擴散，不幸的是，這些細胞對外科醫(yī)療、放射療法和化學(xué)療法均具有抗性。面對這樣一種抗性，我們何去何從?現(xiàn)在，一些癌癥研究專家正在摸索出一種新型療法：即使我們無法消滅這些癌細胞，至少可以保持對它們的長期控制。如果能夠做到這一點，那么就可以在腫瘤發(fā)展到致命階段之前，使其不再發(fā)展，或是以相當(dāng)緩慢的速度發(fā)展。誠然，這種做法并不能達到根治的目的，但能夠?qū)⑦@個兇險的“殺手”變成一種慢性疾病，繼而像利用雞尾酒療法治療艾滋病，或像是通過注射胰島素來治療糖尿病一樣，對其有效控制，使癌癥從此不再致命。

早在幾年前，專家就成功地對小鼠進行了免疫系統(tǒng)改造并就此展開進一步的研究。例如，通過控制端粒來抑制名為重組激活基因的基因表達，他們成功地培育出了先天缺乏功能性淋巴細胞的小鼠。而該細胞的缺乏，會導(dǎo)致樣本小鼠對某種致癌劑的敏感度遠遠高于普通小鼠。他們還利用單克隆抗體“雞尾酒”抑制成年小鼠的淋巴細胞。通過這樣的生物改造，科學(xué)家們有充裕的時間對這一舉動是否會使腫瘤更易于發(fā)展進行研究。這種人為操控的意義在于，通過這些實驗，研究人員對惡性腫瘤的發(fā)展演化過程作出了全新的描述。

這一演化過程分為三個步驟。首先，是免疫清除階段：免疫系統(tǒng)會消滅它所發(fā)現(xiàn)的大部分異常細胞。接著，進入免疫對抗階段：部分癌細胞在免疫系統(tǒng)的“鎮(zhèn)壓”后殘存下來，但是停止了進一步發(fā)展，與免疫系統(tǒng)“和平共處”，處于系統(tǒng)的監(jiān)控之下。最后，經(jīng)過一段或長或短的時間，進入免疫逃逸階段：部分癌細胞躲避過免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，成為未來癌變轉(zhuǎn)移的源頭。

這三個步驟所組成的整個過程，被命名為“免疫編輯”，以示免疫系統(tǒng)對腫瘤進行了“塑造”的工作。在免疫對抗階段，癌細胞會自發(fā)地“編輯”自身的內(nèi)部及表面特征。免疫系統(tǒng)對癌細胞施加了一種選擇性壓力，一方面它消滅可被感知的細胞，另一方面，面對能夠避開它的監(jiān)控而增殖擴散的細胞，卻無能為力。

顯而易見，正是這個免疫對抗階段賦予研究人員以靈感，讓他們看到了一種新型治療策略的曙光。他們利用某些免疫細胞及免疫分子進行免疫療法。如某些治療疫苗，通過注射端粒酶人工延長對抗階段。這個方法被證實在小鼠身上行得通。接受這一療法的動物在被暴露于致癌劑中后，對癌癥的免疫時間延長。這一“免疫編輯”的過程是否同樣存在于人體之中，還不得而知。但至少有一點相當(dāng)確定，免疫對抗階段是存在的，因此，我們可以進一步探討“癌細胞休眠”。

讓癌細胞休眠

首先，這種休眠現(xiàn)象能夠在某些腫瘤治療病例從原發(fā)到復(fù)發(fā)之間的漫長潛伏期(常常大于5年)中被觀察到。接受腎臟移植的病人頻發(fā)皮膚癌的現(xiàn)象也同樣反映了這一現(xiàn)象。醫(yī)生們證實，這些癌細胞來自于器官提供者，在供體體內(nèi)，它們本可能長期保持休眠狀態(tài)。而在接受移植的過程中，病人的自身免疫受到人為抑制，這些隨著移植器官被轉(zhuǎn)移進入病人體內(nèi)的殘余癌細胞隨即開始自由繁殖。

這還不是全部。多項實驗顯示，對于同類癌癥，病人存活的時間長短，因腫瘤激發(fā)的免疫細胞的種類及識別分子而異。研究表明，如果腫瘤中存在高濃度的T淋巴細胞——即所謂“效應(yīng)記憶細胞”，大腸癌患者的復(fù)發(fā)率就會降低，病人的存活時間也會延長。這些事實可以通過“免疫編輯”理論來分步解釋，換句話說，免疫系統(tǒng)對腫瘤施加了控制直至抑制機制被逃逸現(xiàn)象所反超。

于是，所有的問題都歸結(jié)為如何使癌細胞進入并且延長休眠階段，或者說，該如何抑制腫瘤中的逃逸機制。其實，某種程度上來說，由于藥物品種的日益繁多，病人也在醫(yī)療方面有了更大的投入，將癌癥轉(zhuǎn)變?yōu)椤奥约膊　钡淖龇ㄒ呀?jīng)開始在臨床上有所應(yīng)用。我們可以舉一個數(shù)據(jù)加以說明。今天，罹患轉(zhuǎn)移性乳腺癌的婦女中有40％以上存活時間達5年以上，而在上世紀(jì)70年代，這個數(shù)字僅為10％!對于免疫對抗階段的干預(yù)形成了一個全新的治療階段，旨在抑制癌癥的轉(zhuǎn)移傾向，甚至控制癌癥的轉(zhuǎn)移。

找尋最優(yōu)療法

這就要求我們加深對休眠癌細胞生存條件的了解。近年來，多項研究表明，腫瘤中癌細胞受到免疫系統(tǒng)抑制所造成潛伏期的長短，取決于它們所處的生理環(huán)境，即“腫瘤基質(zhì)”或者“腫瘤微環(huán)境”——由結(jié)締組織細胞(成纖維細胞)、血管、白細胞及細胞外基質(zhì)組成。

癌細胞的逃逸機制有一部分就依賴于它們適應(yīng)這一微環(huán)境的能力。換句話說，那些無法被免疫細胞識別的癌細胞具有適應(yīng)這一微環(huán)境變化的能力。舉例來說，基質(zhì)中的某些分子，比如某些細胞因子、乳酸鹽、腺苷，以及低氧壓力(腫瘤中氧氣供應(yīng)減少)都會抑制被稱為細胞毒素的免疫細胞。此外，基質(zhì)中存在的未成熟特殊細胞——仍然具有強大分化能力的祖細胞，將會成為一期治療后腫瘤在某些組織中重生的源頭，就像雜草被刈除后，卻能依靠根部重生。

在科學(xué)家之間，一場激烈的辯論圍繞著一個假說展開。承載癌細胞生存和增殖的基質(zhì)，其微環(huán)境所具有的強大可塑性是免疫療法失敗的主要原因，盡管該療法可能引發(fā)抗腫瘤的免疫應(yīng)激反應(yīng)，就好比腫瘤基質(zhì)抑制著免疫細胞的行為。免疫療法并不能夠引起有效反應(yīng)或是控制腫瘤發(fā)展，哪怕是輔以常規(guī)療法，除非先解決免疫系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境之間存在的主要沖突。研究者們的目標(biāo)之一，是詳細描述腫瘤基質(zhì)中相關(guān)各細胞和分子的作用，以及在各種不同組織中的作用，因為腫瘤在不同類型器官中的發(fā)展方式不盡相同。雖然我們現(xiàn)在已經(jīng)開始使用具有抗癌前景的治療工具，比如疫苗、細胞因子及單克隆抗體，但我們遠未掌握使用它們的最優(yōu)方法。

此外，針對腫瘤采取的所有手段并不是“中性”的，因為它引入了對天生具有逃逸潛能的細胞的一種選擇。為對抗腫瘤免疫性而進行的干預(yù)必須極為細致。此外，因采取這樣的療法而導(dǎo)致治療費用增加也是一個問題。不過，如果有一種真正的預(yù)防措施能夠廣泛投入使用，以避免新癌癥病例的出現(xiàn)，并大幅降低癌癥致死率，那么付出這樣的代價也是非常值得的。