異黃酮對婦科慢性疾病作用的研究進展

黃新梅　沈國棟　凌　斌

【摘要】本文就異黃酮近年來在婦科腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等婦科慢性疾病作用方面的新進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】異黃酮；婦科；慢性疾病

【中圖分類號】R453.9【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2009)08-0010-01

異黃酮(isoflavonoid)是一類主要分布于豆科植物的天然多酚化合物，有廣泛的藥理活性，是許多中藥材的有效成分之一，并已在藥典中收載。因其主要成分結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)雌激素相似，具有雌激素樣生物活性，因而被歸為植物雌激素。以前研究表明異黃酮在女性心血管疾病、乳腺癌、更年期潮熱、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)生和預(yù)防治療中具有重要作用。

1抗腫瘤作用及其可能機制

多項研究發(fā)現(xiàn)染料木素（genistein）、芹菜素（epigenin）等異黃酮成分對乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等生殖系統(tǒng)惡性腫瘤均有不同程度的抑制作用^[1,2]，臨床研究表明染料木素可以升高絕經(jīng)前婦女的性激素結(jié)合球蛋白，降低血中游離的雌激素水平，從而延長月經(jīng)周期，降低患乳腺癌的機率^[2]。染料木素抗癌的功效及機制已成為目前異黃酮研究的熱點。大量研究顯示，染料木素能夠在分子水平發(fā)揮多途徑的防癌抗癌作用：(1) 具有弱雌激素樣作用，可和雌激素競爭結(jié)合雌激素受體（ER），減輕雌激素促細胞增殖作用，從而對雌激素依賴性腫瘤有一定的抑制作用^[3]；(2) 能夠抑制酪氨酸激酶的活性，調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，從而阻礙生長因子與受體結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，影響腫瘤細胞的生長增殖^[4]；(3) 能夠抑制DNA修復(fù)酶、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，具有抗氧化作用，能阻止DNA的氧化損傷^[5]；(4) 能夠阻止細胞周期性分裂，從而抑制腫瘤細胞增殖^[6]。此外，染料木素可影響芳香酶及17β-類固醇型脫氫酶等激素代謝酶的活性，從而阻止雌激素在細胞內(nèi)形成DNA加合物，達到抑制癌癥發(fā)生的目的^[7]。因此影響體內(nèi)雌激素代謝也是異黃酮抗癌的機制之一。

2保肝和抗肝纖維化作用及其可能機制

流行病學(xué)資料顯示，女性肝纖維化患病率較男性低且疾病進展緩慢，提示性激素尤其是雌激素在肝纖維化發(fā)展中起重要作用。從懷槐心材中提取的異黃酮成分能顯著改善CCL₄所致急性肝炎小鼠的肝細胞損傷，效果比水飛薊素高3-8倍，且能有效抑制肝組織纖維化以及肝組織中膠原蛋白和粘多糖合成，具有顯著的保肝和治療肝炎的功效；染料木素等成分能顯著抑制膠原纖維和基質(zhì)蛋白沉積或阻斷纖維化細胞因子PDGF及TGFβ1對肝星狀細胞作用，具有抗肝纖維化作用^[8]。我們通過實驗也發(fā)現(xiàn)從懷槐培養(yǎng)細胞中提取的異黃酮有明顯的保肝和抗雌激素作用^[9,10]。最近有研究表明給老齡去卵巢大鼠喂飼異黃酮可以逆轉(zhuǎn)因雌激素缺位引起肝細胞的氧化損傷，提示異黃酮抗肝纖維化作用機制可能是通過雌激素受體（ER）介導(dǎo)的弱雌激素作用以及抗氧化作用。

3免疫調(diào)節(jié)作用及其可能機制

異黃酮對圍絕經(jīng)期女性的免疫調(diào)節(jié)功能越來越受到人們的關(guān)注，因為此時女性體內(nèi)雌激素減少和機體功能衰退，容易導(dǎo)致慢性感染和更年期各種癥狀的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)胸腺、脾臟等免疫系統(tǒng)及NK、T細胞表面均有雌激素受體的表達，而去卵巢后小鼠白細胞數(shù)下降，補充總異黃酮后能夠抑制白細胞數(shù)減少，并使白細胞數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，增強小鼠NK細胞活性，抑制脾臟的萎縮，提示異黃酮可能具有提高非特異性免疫的功能，Erlandsson等研究也表明染料木素能夠促進骨髓淋巴細胞的增殖，阻止高濃度雌激素對免疫細胞功能的抑制作用等。

4抑制子宮內(nèi)膜異位癥作用及其可能機制

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis, EM）是婦科常見病、疑難病，具有黏附侵襲性強、廣泛種植、易復(fù)發(fā)等特點，給臨床治療帶來困難。我們實驗發(fā)現(xiàn)染料木素能夠抑制子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展，且這一過程伴隨著黏著斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）表達水平的下調(diào)，而Akiyama等人^[4]證實染料木素是天然的FAK抑制劑，尚具有與雌二醇相似的分子結(jié)構(gòu)，能夠拮抗高濃度雌激素作用于靶器官；因而推測染料木素抑制EM的發(fā)展可能是通過調(diào)節(jié)EM病灶中FAK活性水平和局部微環(huán)境中雌激素的作用。

5安全性及應(yīng)用前景

隨著研究的逐步深入，異黃酮的安全性問題越來越引起人們的關(guān)注。Strom等研究表明，嬰幼兒進食含有異黃酮的食品不會影響他們成年后的健康，異黃酮對子宮內(nèi)膜也無明顯刺激作用等，但這方面研究尚有爭議。對于異黃酮與癌癥的關(guān)系，不能僅從體外實驗和動物實驗外推到人體，仍需進行更多的人體干預(yù)實驗。因此，對于異黃酮的作用及其機制仍需進行深入細致的研究。盡管如此，越來越多的證據(jù)顯示異黃酮對女性慢性疾病的預(yù)防治療作用和其相關(guān)藥物的開發(fā)價值。中草藥諸如甘草、黃芪、人參、紅花子和葛根等含有多種異黃酮，深入研究異黃酮，對重新認識中草藥的作用和機制具有重要意義。隨著社會的老齡化，絕經(jīng)女性的健康已引起全社會的關(guān)注，用雌激素替代療法(ERT)來治療體內(nèi)雌激素低下相關(guān)疾病會增加患者患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的危險性，從而限制了絕經(jīng)后婦女對雌激素的應(yīng)用，因此異黃酮在激素替代治療、激素依賴性腫瘤以及其它婦科慢性疾病防治方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

參考文獻

[1]Way TD, Kao MC, Lin JK. Apigenin Induces Apoptosis through Proteasomal Degradation of HER2/neu in HER2/neu-overexpressing Breast Cancer Cells via the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt-dependent Pathway[J]. J Biol Chem. 2004.279(6): 4479-4489.

[2]沈國棟,凌斌,周穎,等.染料木素對人子宮內(nèi)膜癌細胞系HEC-1B體內(nèi)外增殖抑制作用的研究[J].中國臨床保健雜志. 2007. 10 (6): 59-62.

[3]Morito K, Hirose T, Kinjo J, et al. Interaction of phytoestrogens with estrogen receptors alpha and beta[J]. Biol Pharm Bull, 2001, 24: 351-356.

[4]Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, et al. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases[J]. J Biol Chem. 1987. 262(12): 5592-5595.

[5]Yamagishi T, Otsuka E, Hagiwara H. Reciprocal control of expression of mRNAs for osteoclast differentiation factor and OPG in osteogenic stromal cells by genistein: evidence for the involvement of topoisomerase II in osteoclastogenesis. Endocrinology, 2001, 142 (8): 3632-3637.

[6]Dominique TN, Eva HM, David V, et al. The intracellular genistein metabolite 5,7,3',4'-tetrahydroxyisoflavone mediates G2-M cell cycle arrest in cancer cells via modulation of the p38 signaling pathway[J]. Free Radical Biology & Medicine, 2006,41: 1225-1239.

[7]Brooks JD, Thompson LU. Mammalian lignans and genistein decrease the activities of aromatase and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase in MCF-7 cells[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2005, 94 (5): 461-467.

[8]Kang LP, Qi LH, Zhang JP, et al. Effect of genistein and quercetin on proliferation, collagen synthesis, and type I procollagen mRNA levels of rat hepatic stellate cells[J]. Acta Pharmacol Sin, 2001, 22 (9):793-796.

[9]沈國棟,凌斌,周穎,等.懷槐異黃酮抗妊娠小鼠肝損傷的作用研究[J].中國臨床保健雜志.2006. 9(6): 1160-1162.

[10]羅建平,沈國棟,姜紹通.懷槐培養(yǎng)細胞中異黃酮分析及其保肝作用[J]. 食品科學(xué).2003, 24(10):139-142.

(收稿日期：2009.02.14)