溶媒對注射劑的影響因素及常見肝病藥品的溶媒選擇分析

郝穎

注射劑為藥物重要劑型之一, 在臨床疾病治療中所起作用顯著, 而靜脈滴注為注射劑常用給藥途徑, 易促進(jìn)藥效最大程度發(fā)揮, 并可對療效所需的較為恒定的濃度持續(xù)維持,能迅速對機體所喪失的血液或液體進(jìn)行補充等諸多優(yōu)點。但若對注射劑靜脈滴注時選用的溶媒不當(dāng), 則極易引發(fā)不良反應(yīng), 嚴(yán)重者甚至可威脅到患者生命［1,2］。故分析溶媒對注射劑造成影響的因素可為臨床合理用藥提供有力參考依據(jù)。另外, 本文還就常用肝病治療藥物在靜脈滴注時的溶媒選擇情況做了簡單統(tǒng)計, 現(xiàn)綜述如下。

1 溶媒對注射劑使用影響因素概括

1.1 溶媒用量對增溶劑濃度的影響 臨床在應(yīng)用水溶性差的藥物時, 如依托泊苷、地西泮, 需取增溶劑聚乙二醇、乙醇等加用。地西泮注射液每毫升含苯甲醇1.5%、丙二醇40%、水適量、乙醇10%。藥物被稀釋后, 會有沉淀生成。如將2 ml地西泮加入20 ml溶媒中稀釋, 經(jīng)肉眼可將顆粒檢出；加入30 ml溶媒稀釋, 可呈渾濁樣變化；將40 ml地西泮加入800 ml溶媒稀釋時, 24 h后, 混合液仍呈澄明顯示。

1.2 溶媒引發(fā)注射劑pH值變化因素 溶媒的種類相對多元, 臨床最為常用的有葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液等。就葡萄糖注射液而言, 我國藥典規(guī)定, 其pH值范圍為3.2～5.5,制藥企業(yè)在生產(chǎn)時, 通?？刂圃?左右；而就0.9%氯化鈉注射液而言, 藥典規(guī)定pH范圍為4.5～7.0, 制藥企業(yè)在生產(chǎn)時,通?？刂圃?左右。選擇的藥品溶媒合適于否可直接影響藥效, 進(jìn)而對患者機體產(chǎn)生影響, 特別是靜脈注射時更需依據(jù)藥品所具有的理化性質(zhì), 對恰當(dāng)?shù)娜苊竭M(jìn)行選擇［3,4］。

1.2.1 pH值對藥物穩(wěn)定性影響 溶媒自身的酸堿性可對溶液的穩(wěn)定性產(chǎn)生程度不等的影響, 在酸性環(huán)境下, 堿性藥物易出現(xiàn)混濁和沉淀現(xiàn)象。如奧美拉唑鈉, 其為較常用且典型的質(zhì)子泵抑制劑, pH值的高低是主要對穩(wěn)定性造成影響的因素。其在堿性條件下應(yīng)用時, 呈較為穩(wěn)定顯示, 而在酸性條件下應(yīng)用時, 有較高變色幾率, 呈不穩(wěn)定顯示。而臨床常用的溶媒以偏酸性為主, 故配伍后常有不穩(wěn)定的情況出現(xiàn), 若放置的時間較長, 還易有褐色顆粒樣物質(zhì)生成, 造成藥物資源的浪費。同時, 相較呈酸性特征的5%葡萄糖注射液, pH值居更高水平的0.9%氯化鈉注射液作為溶媒應(yīng)用時奧美拉唑鈉更為穩(wěn)定。另外, 若稀釋溶媒為250 ml或500 ml的大輸液, 其中, 葡萄糖大輸液具較強酸性, 若用500 ml對藥液進(jìn)行稀釋, 稀釋液酸性仍較強, 且在靜脈滴注時, 隨給藥時間延長, 藥物結(jié)構(gòu)也易出現(xiàn)程度不等的變化,有變色的情況出現(xiàn), 或逐漸聚合, 誘導(dǎo)沉淀物形成［5,6］。故在對奧美拉唑鈉配置時用0.9%氯化鈉注射液100 ml, 且現(xiàn)配現(xiàn)用, 效果更為理想。

1.2.2 pH對藥物降解影響 臨床在應(yīng)用抗生素時, 需正確選擇溶媒, 若溶媒選用不當(dāng), 極易引發(fā)藥物水解或降效, 進(jìn)而增加藥物不良反應(yīng)幾率和加大耐藥菌株的生成, 并且使最佳的治療時機延誤, 加重患者身心負(fù)擔(dān)。如臨床常用抗生素青霉素鈉, 其 pH為6.0～7.0, 近中性, 在中性溶液中, 呈較穩(wěn)定顯示, 而在堿性或酸性溶液中, 分解速度均可增快。在37℃條件下, 不適合與10%葡萄糖進(jìn)行配伍靜脈滴注；在約25℃條件下, 與pH值＜4的10%、5%葡萄糖注射液配伍時, 藥液放置時間不可＞24 h；但與pH4～7的復(fù)方氯化鈉、氯化鈉配伍時, 藥物放置時間可＞8 h。故青霉素配伍應(yīng)用時, 宜現(xiàn)配現(xiàn)用, 不過放置過久, 靜脈滴注時, pH值接近中性的生理鹽水更適合。另外, 還需應(yīng)用快速、高濃度、間歇滴注方法, 以使青霉素所具有的抗菌效果最大程度發(fā)揮［7］。

1.2.3 pH值對氧化還原反應(yīng)的影響 如抗壞血酸, 其穩(wěn)定pH為6.0, 屬含5元內(nèi)酯環(huán)的一種烯二酸, 去氧抗壞血酸和抗壞血酸呈平衡狀, 若pH出現(xiàn)增高樣變化, 去氧抗壞血酸中分布的內(nèi)酯環(huán)則發(fā)生堿催化水解反應(yīng), 誘導(dǎo)2, 3二酮基古羅酸生成, 其鈉鹽呈黃色表現(xiàn), 受進(jìn)一步氧化的影響, 可有草酸和2, 3, 4三羥丁酸產(chǎn)生, 金屬離子可對其反應(yīng)過程產(chǎn)生催化作用。

1.2.4 pH值對藥液吸收和給藥途徑造成的影響 臨床在對非離子型藥液應(yīng)用時, 吸收效果理想, 如磺胺類藥物一般取NaHCO3溶液聯(lián)用, 以使藥液pH值升高, 促成非離子型性狀的磺胺向離子型轉(zhuǎn)變, 誘導(dǎo)腎小管吸收減少, 排泄增加。另外,pH值還可對給藥的途徑產(chǎn)生影響, 當(dāng)藥物pH值與機體血漿pH值存在較大差異時, 大于血液自身所具有的緩沖能力, 可使血管內(nèi)膜受到損傷, 且產(chǎn)生程度不等的刺激作用, 使患者出現(xiàn)不適；嚴(yán)重者可誘導(dǎo)靜脈炎的發(fā)生。

1.3 引發(fā)鹽析樣反應(yīng) 將強電解質(zhì)溶液加入弱水有機離子溶液和非電解質(zhì)溶液中時, 如Ca2+、Na+等, 可顯著降低藥物的水溶性, 誘導(dǎo)沉淀生成。如香丹注射液, 依據(jù)說明書顯示,在靜脈滴注時, 一次使用劑量為10～20 ml, 用250～500 ml的5%～10%葡萄糖注射液稀釋應(yīng)用。香丹注射液藥物成分中含有大分子物質(zhì), 如丹參酮等, 加入氯化鈉等電解質(zhì)溶液使用時, 有較高鹽析幾率, 使不溶性微粒增加, 故氯化鈉注射液不適合做為香丹注射液的溶媒。

1.4 溶媒對藥物滲透壓所造成的影響 胸腺五肽肌內(nèi)注射給藥, 使用劑量為10 mg/次, 患者在應(yīng)用滅菌注射用水完成注射時有劇烈痛感；而溶媒改為生理鹽水, 則疼痛感顯著減輕。分析原因, 是0.9%氯化鈉pH值呈中性, 屬等滲溶液,與局部組織間滲透壓一致, 可保持局部組織細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境相對穩(wěn)定, 故顯著減輕了疼痛反應(yīng)。

2 治療肝病常用藥物溶媒概括

對肝病治療藥物進(jìn)行收集, 將常用注射劑與可選擇的溶媒進(jìn)行歸類整理, 具體見表1。

表1 肝病常用靜脈滴注藥物溶媒概括

3 小結(jié)

為保障臨床用藥安全, 需加大檢查力度, 當(dāng)有漏氣、異物、變色等情況發(fā)生時, 則不可再應(yīng)用。更需對藥品說明書充分掌握, 正確選擇溶媒, 且對劑量、滴速嚴(yán)格控制, 以使藥物治療效果增強, 防范藥物不良反應(yīng)發(fā)生。在對肝病藥物靜脈注射時, 可參考上述表格。

［1］ 劉記, 李自華, 高慧玲, 等.五水頭孢唑啉鈉對比頭孢唑啉鈉在預(yù)防性和治療性用藥中的有效性和安全性的系統(tǒng)評價.中國藥房, 2013(40):3797-3800.

［2］ Santos CAD, Oliveira-Nascimento L, Knirsch MC, et al.Biological and physicochemical stability of ceftazidime and aminophylline on glucose parenteral solution.Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, 48(4):691-698.

［3］ 姜衍, 初陽, 姜明燕.五水頭孢唑林鈉的溶解性影響研究.中國臨床藥理學(xué)雜志, 2013, 29(8):605-608.

［4］ 馬衛(wèi)成, 徐愛仁, 應(yīng)景艷.頭孢唑啉鈉在果糖氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性分析.現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué), 2010, 22(5):508-509.

［5］ Kauf TL, Mckinnon P, Corey GR, et al.An open-label, pragmatic,randomized controlled clinical trial to evaluate the comparative effectiveness of daptomycin versus vancomycin for the treatment of complicated skin and skin structure infection.Bmc Infectious Diseases, 2015, 15(1):503.

［6］ 賴可, 陶靜, 鄧盛齊, 等.注射用頭孢唑林鈉溶液穩(wěn)定性及配伍穩(wěn)定性研究.中國抗生素雜志, 2011, 36(1):33-36.

［7］ 郭瑞軻, 郭滿滿, 肖卓炳.熱分析法研究五倍子醛的熱穩(wěn)定性及其分解動力學(xué).分析測試學(xué)報, 2013, 32(7):856-861.