含奧沙利鉑化學(xué)治療方案對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者肝纖維化的影響

梁承華　鄭曉明　張亞琴　雷普潤　蔡梓凱　魏波

【摘要】 目的探討含奧沙利鉑的化學(xué)治療方案對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者肝纖維化的影響。方法收集123例Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的數(shù)據(jù)，將接受含奧沙利鉑化學(xué)治療方案者納入化學(xué)治療組（85例），無接受化學(xué)治療或未完成化學(xué)治療療程者納入非化學(xué)治療組（38例），比較2組術(shù)前及術(shù)后3個月、6個月、1年的肝損害情況，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶一血小板比指數(shù)（ APRI）、基于因子的纖維化指數(shù)（FIB-4）、肝體積、脾體積和肝密度，及其他不良反應(yīng)情況。結(jié)果化學(xué)治療組患者術(shù)后3個月、6個月和12個月的APRI值和FIB-4均較術(shù)前升高（P均<0.017）;肝密度和脾體積在術(shù)后3、6個月較術(shù)前升高（P均<0.017），術(shù)后12個月時降至術(shù)前水平;肝體積術(shù)前術(shù)后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P>0.017）。非化學(xué)治療組的APRI、FIB-4、肝密度、肝體積和脾體積術(shù)前術(shù)后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.017）?；瘜W(xué)治療組患者治療后的APRI和肝密度值高于非化學(xué)治療組患者（P均<0.05）;化學(xué)治療組患者術(shù)后6個月（即化學(xué)治療結(jié)束時）的FIB-4高于非化學(xué)治療組患者（P<0.05）。結(jié)論 Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后使用含奧沙利鉑的化學(xué)治療方案會導(dǎo)致肝纖維化，其影響在化學(xué)治療結(jié)束時達(dá)到峰值，但或可在術(shù)后1年內(nèi)逐漸恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌，Ⅱ期;奧沙利鉑;谷草轉(zhuǎn)氨酶一血小板比指數(shù);

基于因子的纖維化指數(shù);肝纖維化;藥物性肝損傷

結(jié)直腸癌的全球發(fā)病率在所有癌癥中居第3位，癌癥病死率居第2位[1]?；瘜W(xué)治療是結(jié)直腸癌最重要的輔助治療之一，大量研究證實，絕大多數(shù)結(jié)直腸癌Ⅲ、Ⅳ期患者可以從輔助化學(xué)治療中獲益[2-4]。但輔助化學(xué)治療對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的利與弊仍是研究者們爭論的焦點[5-6]。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，結(jié)直腸癌化學(xué)治療優(yōu)選含奧沙利鉑的化學(xué)治療方案（ OBC）。但OBC有許多不良反應(yīng)，其中包括肝損傷[7-8]。在手術(shù)中筆者觀察到部分經(jīng)OBC治療的患者肝臟呈淤血腫大，表面散布藍(lán)色淤斑，提示了奧沙利鉑等化學(xué)治療藥物對患者肝臟的影響不容忽視。在這項回顧性研究中，本研究組分析了Ⅱ期結(jié)直腸癌患者經(jīng)OBC治療后的肝纖維化情況以評估OBC對Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的毒副作用。

對象與方法

一、研究對象

2006年6月至2015年12月在我院胃腸外科接受手術(shù)且術(shù)后病理活組織檢查（活檢）證實為Ⅱ期的結(jié)直腸癌患者，收集其臨床資料并登記人數(shù)據(jù)庫。人選標(biāo)準(zhǔn)：①符合結(jié)直腸腺癌的病理診斷;②術(shù)后TNM病理分期為Ⅱ期;③術(shù)中切緣陰性;④行D2或D3淋巴結(jié)清掃術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病;②術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或圍手術(shù)期死亡（術(shù)后30 d內(nèi)）;③接受非OBC治療;④有酒精性肝硬化或病毒性肝炎。

二、分組

人選本研究患者的OBC為FOLFOX方案或XELOX方案，F(xiàn)OLFOX方案為第1日奧沙利鉑100 mg/m2靜脈滴注2h，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2h，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射，氟尿嘧啶2 400 -3 000 mg/m2通過靜脈泵連續(xù)輸注46 h。XELOX方案為第1日奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3h，卡培他濱1 000 mg/m2口服、2次/日、第1- 14日。與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，奧沙利鉑的劑量降低在25%以內(nèi)被認(rèn)為達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。將人選患者分為化學(xué)治療組及非化學(xué)治療組，化學(xué)治療組為接受FOLFOX方案治療滿6個療程或接受XELOX方案治療滿4個療程的患者，非化學(xué)治療組則是未進(jìn)行化學(xué)治療或者療程不滿的患者。

三、OBC安全性評價

記錄OBC治療后的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、造血系統(tǒng)毒性、外周神經(jīng)毒性、藥物性肝損傷和肝竇阻塞綜合征等，根據(jù)化學(xué)治療期間不良反應(yīng)分度4.0.3版，對患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分度。于術(shù)后3、6和12個月檢測肝纖維化相關(guān)指標(biāo)，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶一血小板比指數(shù)（ APRI，APRI=（AST/AST的正常上限）×100）、基于因子的纖維化

血小板計數(shù)（ 109/L）指數(shù)（FIB-4， FIB-4=年齡×AST）、肝體積

血小板計數(shù)×ALT（CT測量）、脾體積（CT測量）和肝密度（采用TOSHIBA Vitrea成像軟件2.1版獲?。9-12]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料采用x±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗，重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析。定性資料采用例數(shù)（%）表示，其中等級資料組間比較采用秩和檢驗，無序分類資料采用x2檢驗。α= 0.05。術(shù)后3、6、12個月數(shù)據(jù)與術(shù)前比較用Bonferroni校正檢驗水準(zhǔn)，即P< 0.05/3= 0.017為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、人組研究對象一般情況

共有123例患者進(jìn)入本研究，其中化學(xué)治療組85例、非化學(xué)治療組38例，2組一般情況見表l。

二、OBC安全性評價結(jié)果

1.不良反應(yīng)情況

化學(xué)治療組患者發(fā)生的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉）、造血系統(tǒng)毒性（白細(xì)胞減少、血小板減少）、外周神經(jīng)毒性（肢體末端感覺障礙、感覺異常）、藥物性肝損傷（血清轉(zhuǎn)氨酶升高），見表2。

2.化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組肝纖維化評估比較

2.1化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組APRI的比較

術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者APRI分別為0.49±0.35、0.68±0.79、0.38±0.23，非化學(xué)治療組為0.27±0.15、0.33±0.18、0.30±0.14，化學(xué)治療組患者術(shù)后3、6和12個月APRI值均較化學(xué)治療前升高（P均<0.017），非化學(xué)治療組術(shù)前術(shù)后APRI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.017），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}=1.56，P_{交互效應(yīng)}> 0.05;F時間效應(yīng)=2.43，P_{時間效應(yīng)}>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=7.78，P_{處理主效應(yīng)}<0.05）。

2.2化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組FIB-4的比較

術(shù)后3、6和12月化學(xué)治療組患者FIB-4分別為2.15±1.06、2.70±1.78、1.73±0.81，非化學(xué)治療組為1.83±1.16、1.87±0.80、1.56±0.60，化學(xué)治療組患者術(shù)后3、6和12個月FIB-4值均較化學(xué)治療前升高（P均< 0.017）。非化學(xué)治療組術(shù)前術(shù)后FIB-4比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.017），組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}= 0.71，P_{交互效應(yīng)}< 0.05;F_{時間效應(yīng)}= 3.67，P_{時間效應(yīng)}<0.05;F_{處理主效應(yīng)}=1.55，P_{處理主效應(yīng)}> 0.05）。

因2組患者年齡不在同一水平，而年齡與FIB-4值呈正比，所以，當(dāng)以非化學(xué)治療組患者年齡對化學(xué)治療組患者年齡進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后，術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者標(biāo)準(zhǔn)化的FIB-4分別為2.66±1.50、3.17±2.34、1.87±1.97，盡管組間比較仍無統(tǒng)計學(xué)差異，但交互效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}= 4.86，P_{交互效應(yīng)}<0.01;F_{時間效應(yīng)}=0.251，P_時間效直>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=1.65，P_{處理主效應(yīng)}> 0.05）。各個時間點分別對比2組時，術(shù)后6個月化學(xué)治療組FIB-4值高于非化學(xué)治療組（P<0.05），其余時間點與非化學(xué)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組肝密度的比較

術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者肝密度分別為（ 62.87±5.43） Hu、（61.27±6.22） Hu、（ 59.19±9.23 ）Hu，非化學(xué)治療組為（57.57 +5.52）Hu、（58.83 +6.09） Hu、（57.28±10.18） Hu，術(shù)后3、6個月時較術(shù)前增加（P均< 0.017），非化學(xué)治療組術(shù)前術(shù)后肝密度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.017），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}= 1.38，P_{交互效應(yīng)}>0.05;F_{時間效應(yīng)}= 0.97，P_{時間效應(yīng)}>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=5.00，P_{處理主效應(yīng)}<0.05）。

2.4化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組肝體積的比較

術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者肝體積分別為（ 970.05 +276.98） cm3、（ 1007.57±254.12） cm3、（1 004.51±225.97） cm3，非化學(xué)治療組為（1 079.17±177.95） cm3、（1 006.43±199.50）cm3、（1 108.11±206.37） cm3，2組的術(shù)前術(shù)后組內(nèi)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P均> 0.017），組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（F _{交互效應(yīng)}= 0.087，P_{交互效應(yīng)}> 0.05;F_{時間效應(yīng)}=0.05l，P_{時間效應(yīng)}>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=1.094，P_{處理主效應(yīng)}>0.05）。

2.5化學(xué)治療組與非化學(xué)治療組脾體積的比較

術(shù)后3、6和12個月化學(xué)治療組患者脾體積分別為（ 161.76±77.11） cm3、（ 179.38±96.28） cm3、（ 155.42±83.12） cm3，非化學(xué)治療組為（ 178.43±60.04） cm3、（ 143.76±89.44） cm3、（ 173.08±83.25） cm3，化學(xué)治療組脾體積在術(shù)后3、6個月較術(shù)前增加（P均<0.017），非化學(xué)治療組則無明顯變化，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F_{交互效應(yīng)}= 0.316，P_{交互效應(yīng)}>0.05;F_{時間效應(yīng)}=0.186，P_{時間效應(yīng)}>0.05;F_{處理主效應(yīng)}=0.362，P_{處理主效應(yīng)}>0.05）。

討論

有研究表明，OBC可能會導(dǎo)致藥物性肝損傷，甚至引發(fā)罕見的肝竇阻塞綜合征[13-15]。本研究中化學(xué)治療組患者不良反應(yīng)分度集中在3度以下，各類不良反應(yīng)發(fā)生率與文獻(xiàn)報道相符，未發(fā)現(xiàn)肝竇阻塞綜合征的患者，我們認(rèn)為可能的原因是，一方面，肝竇阻塞綜合征本身是相對罕見的疾病，我們的病例數(shù)量不足;另一方面，Ⅱ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后化學(xué)治療方案相對溫和，治療時間相對較短，奧沙利鉑的最終累積劑量較低[16]。

Lu等[17]的研究表明，在小鼠體內(nèi)，奧沙利鉑除了可誘導(dǎo)小鼠急性肝損傷，還能增加肝臟內(nèi)膠原沉積，加劇肝纖維化。本研究采用了APRI、FIB-4、肝密度、肝體積和脾體積綜合評估奧沙利鉑對患者肝纖維化的影響。結(jié)果顯示，化學(xué)治療后患者的APRI、FIB-4、肝密度和脾體積較化學(xué)治療前升高/增大，于化學(xué)治療結(jié)束時達(dá)到最大效應(yīng)，在術(shù)后1年，肝密度和脾體積降至術(shù)前水平，APRI和FIB-4雖也有下降，但仍高于術(shù)前水平?？傮w比較，化學(xué)治療后患者的APRI值和肝密度值高于未經(jīng)化學(xué)治療的患者，而化學(xué)治療后患者的FIB-4在術(shù)后6個月，即化學(xué)治療結(jié)束時，高于未經(jīng)化學(xué)治療的患者。

本研究的不足之處包括：①樣本量較少，非化學(xué)治療組患者的數(shù)量遠(yuǎn)少于化學(xué)治療組患者數(shù)量，部分患者未能在隨訪的時間點完成所有的隨訪項目也導(dǎo)致符合標(biāo)準(zhǔn)的人組患者數(shù)量少;②為回顧性研究，有一定的選擇偏倚。

綜上所述，本研究明確了Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后使用OBC治療的確會導(dǎo)致肝纖維化，且在化學(xué)治療結(jié)束時達(dá)到峰值，但或可在術(shù)后1年內(nèi)逐漸恢復(fù)。我們認(rèn)為Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后使用OBC導(dǎo)致的肝纖維化可能可逆和具有自限性。

參考文獻(xiàn)

[1] Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，Siegel RL， Torre LA，Jemal A. Global Cancer Statistics 2018： GLOBOCAN Estimatesof Incidence and Mortalitv Worldwide for 36 Cancers in 185Countries. CA Cancer J Clin. 2018， 68（6）：394-424.

[2] AndreT，Boni C，Mounedji-Boudiaf L，Navarro M，Taberner。J， Hickish T，TophamC，Zaninelli M，Clingan P，BridgewaterJ， Tabah-Fisch I， de Cramont A. Oxaliplatin， fluorouracil， andleucovorin as adjuvant treatment for colon c.ancer.N Engl J Med，2004， 350（ 23）：2343-2351.

[3] 林鋒，李勇.手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期FOLFOX4化療與單純手術(shù)對可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的多中心隨機對照臨床試驗.循證醫(yī)學(xué)，2009.9（3）：147-149.

[4] GillS， Loprinzi CL， Sargent DJ， Thome SD. Alberts SR， HallerDG， Benedetti J，F(xiàn)rancini G，Shepherd LE， Francois Seitz J，Labianca R，Chen W. Cha SS. Heldebrant MP， Goldberg RMPooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stageII andⅢcolon cancer： who henefits and by how much？J ClinOncol， 2004. 22（ lO）： 1797-1806.

[5] Schrag D，Rifas-Shiman S，Saltz L，Bach PB， Begg CB.Adjuvant chemotherapy use for medicare heneficiaries with stageII colon cancer.J Clin Oncol. 2002. 20（ 19）：3999-4005.

[6] Robinson SM， Mann J，Manas DM. Mann DA. WhiteSA. An experimental study to identify the potential role ofpharmacogenomics in determining the occurrence of oxaliplatin-induced liver injury. HPB， 2013. 15（8）：581-587.

[7] Duwe G，Knitter S， Pesthy S，Beierle AS， Bahra M，SchmelzleM， Schmuck RB， Lohneis P，Raschzok N，Ollinger R，Sinn M，Struecker B，Sauer lM， Pratschke J， Andreou A Hepatotoxicityfollowing systemic therapy for colorectal liver metastases andthe impact of cheruotherapy-associated liver injury on outcomesafter curative liver resection. Eur J Surg Oncol， 2017， 43（9）：1668-1681.

[8] Tajima H，Ohta T，Miyashita T，Nakanuma S，Matoba M，MiyataT， Sakai S， OkamotoK，MakinoI， Kinoshita J， HayashiH， Nakamura K，Oyama K，Inokuchi M，Nakagawara H，Takamura H，Kitagawa H，F(xiàn)ushida S，lkeda H.oxaliplatin-based chemotherapy induces extravasated platelet aggregationinthe liver. Mol Clin Oncol， 2015. 3 （ 3 ） ： 555-558.

[9] Boursier J， Vergniol J. Guillet A . Hinart JB. Lannes A. Le BailB， Michalak S. Chermak F. Bertrais S. Foucher J. Oberti F.Charbonnier M . Fouchard-Hubert I. Rousselet MC . Cales P. deLedinghen V. Diagnostic accuracy and prognostic significance ofblood fibrosis tests and liver stiffness measurement by FibroScanin non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016， 65 （ 3 ） ：570-578.

[10]Wai cr， Creenson JK. Fontana RJ. Kalbfleisch JD. MarreroJA， Conjeevaram HS， Lok AS. A simple noninvasive index canpredict both significant fibrosis and cirrhosis in patients withchronic hepatitis C. Hepatology， 2010， 38 （ 2 ） ： 518-526.

[11]Vallet-Pichard A， Mallet V， Nalpas B， Verkarre V， Nalpas A.Dhalluin-Venier V. Fontaine H， Pol S. FIB-4 ： an inexpensiveand accurate marker of fibrosis in HCV infection. comparisonwith liver biopsy and fibrotest. Hepatology， 2010， 46 （ l ） ：32-36.

[12]張瑾 ，張和平 . CT測量肝臟體積的臨床意義 .中國醫(yī)藥指南 ，2010. 8 （ 26 ） ： 37-38.

[13] Kawai T. Yamazaki S. Iwama A， Higaki T， Sugitani M，Takayama T. Focal sinusoidal ohstruction syndrome caused byoxaliplatin-induced chemotherapy ： a case report. Hepat Mon ，2016. 16 （ 9 ） ： e37572.

[14] Park S. Kim HY. Kim H. Park JH. Kim JH. Kim KH. KimW. Choi lS， Jung YJ， Kim JS. Changes in noninvasive liverfibrosis indices and spleen size during chemotherapy： potential markers for oxaliplatin-induced sinusoidal obstruction syndrome.Medicine， 2016， 95 （ 2 ） ： e2454.

[15]盧悛竹 ，詹俊 .藥肝所致肝竇阻塞綜合征研究進(jìn)展 .新醫(yī)學(xué) .2017， 48 （ 12 ） ： 833-838.[16]Al-Batran SE. Homann N. Pauligk C， Goetze TO， Meiler J.Kasper S， Kopp HG， Mayer F， Haag CM， Luley K， LindigU. Schmiegel W， Pohl M. Stoehlmacher J， Folprecht G.Prohst S. Prasnikar N. Fischbach W. Mahlberg R， Trojan J，Koenigsmann M， Martens UM. Thuss-Patience P， Egger M，Block A， Heinemann V， Illerhaus C， Moehler M. Schenk M.Kullmann F. Behringer DM， Heike M， Pink D. Teschendorf C. Lohr C， Bernhard H. Schuch C. Rethwisch V. vonWeikersthal LF . Hartmann JT. Kneba M . Daum S. SchulmannK， Weniger J. Belle S. Gaiser T. Oduncu FS， Giintner M.Hozaeel W. Reichart A. Jager E. Kraus T， Monig S， BechsteinWO. Schuler M， Schmalenberg H， Hofheinz RD; FLOT4-AIOInvestigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plusleucovorin， oxaliplatin， and docetaxel versus fluorouracil orcapecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced ，resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（ FIOT4 ） ： a randomised， phase 2/3 trial. Lancet， 2019 Apr10. pii： S0140-6736 （ 18 ） 32557-1. doi： 10.1016/S0140-6736（ 18 ） 32557-1. [ Epub ahead of print ]

[17]Lu Y， Lin Y， Huang X， Wu S. Wei J， Yang C. Oxaliplatinaggravates hepatic oxidative stress ， inflammation and fibrosis ina non-alcoholic fatty liver disease mouse model. Int J Mol Med.2019 Apr l. doi： 10.3892/ijmm.2019.4154. [ Epub ahead ofprint ]