姜黃素治療原發(fā)性肝癌的機(jī)制研究進(jìn)展

陸軼杰，陳健，陸榮柱，徐新明（.江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院　肝膽外科，江蘇　蘇州　5300；.江蘇大學(xué)　醫(yī)學(xué)院，江蘇　鎮(zhèn)江　03）

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姜黃素治療原發(fā)性肝癌的機(jī)制研究進(jìn)展

陸軼杰1，2，陳健1，陸榮柱2，徐新明2
（1.江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院肝膽外科，江蘇蘇州215300；2.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江212013）

[摘 要]原發(fā)性肝癌惡性度高，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，五年生存率僅為20%左右，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。肝癌的主要治療手段仍是手術(shù)治療或肝移植，但許多肝癌晚期患者已喪失根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，且單純抗癌藥物對(duì)肝癌療效差。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于尋找一種安全低毒、藥理作用廣泛的天然藥物，提高肝癌患者的生命質(zhì)量。姜黃、莪術(shù)和郁金中提取的多酚類物質(zhì)——姜黃素，具有抗腫瘤、抗氧化及抗炎等多種生物活性，已經(jīng)用于治療多種慢性疾病，如腫瘤和神經(jīng)退行性疾病等；其抗癌作用已成為研究熱點(diǎn)，并已獲得諸多實(shí)驗(yàn)證據(jù)。本文就姜黃素的抗肝癌效應(yīng)及其機(jī)制作一綜述，為姜黃素的臨床應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞]姜黃素；原發(fā)性肝癌；抗癌；機(jī)制研究

原發(fā)性肝癌，主要系肝細(xì)胞癌，是目前男性的第五大、女性的第八大癌癥[1]。相關(guān)報(bào)道每年約700 000名死亡病例，在男女性中，分別為腫瘤所致死亡的第二和第六大原因[2-6]。近年來，肝癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出明顯的增長(zhǎng)趨勢(shì)，尤其是一些發(fā)達(dá)的亞洲國(guó)家如中國(guó)。目前，原發(fā)性肝癌的主要治療手段，無論是手術(shù)治療或肝移植，由于存在的一些特殊因素，可供選擇的治療方式都非常有限[3-4，7]。中藥活性成分，姜黃素是從中藥姜黃、莪術(shù)、郁金等中草藥中提取的一種具有抗腫瘤活性的天然成分，在原發(fā)性肝癌治療中有著增效減毒的作用，顯示出了良好的應(yīng)用前景。現(xiàn)將近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)姜黃素治療肝癌的研究成果作一綜述，以期為姜黃素的開發(fā)與應(yīng)用研究提供參考。

1 姜黃素及其衍生物的特性

姜黃素，是從姜科植物姜黃、莪術(shù)、郁金等植物的根莖中提取出的一種多酚類化合物，于1815年由VOGEL首次分離[8-9]。姜黃素是姜黃（Curcuma longa.L）發(fā)揮藥理作用的主要活性成分，其分子式為C21H20O6（圖1），主鏈含有不飽和脂肪族及芳香族基團(tuán)，相對(duì)分子質(zhì)量為368.37，熔點(diǎn)183 ℃[10]。姜黃素結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，水溶性較差，但易溶于乙醇、氯仿、DMSO等有機(jī)溶劑，見光易降解[11]。

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近年研究顯示，姜黃素具有極其廣泛的生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗微生物、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗人類免疫缺陷病毒（HIV）、降血脂、神經(jīng)保護(hù)等，其中一些藥理作用已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段[12-13]。1985年，印度Kuttan等首次報(bào)道姜黃素具有抗腫瘤活性，隨后姜黃素的抗癌效應(yīng)日漸成為國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。大量的體外試驗(yàn)及臨床前研究均已證實(shí)，姜黃素對(duì)多種包括肝癌在內(nèi)的惡性腫瘤均具有一定的抑制作用，如乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌等[14-17]。然而，由于其存在代謝快、體內(nèi)吸收差等多種不足，姜黃素在臨床方向的推廣運(yùn)用受到明顯限制。為此，人們通過劑型改造、使用佐劑、利用姜黃素結(jié)構(gòu)類似物等，在一定程度上改善了姜黃素的水溶性和穩(wěn)定性，至此提高姜黃素體內(nèi)的生物利用度[14]?，F(xiàn)有姜黃素的制劑如微囊劑、固體分散體、乳劑等均已有報(bào)道。另外，伴隨著納米技術(shù)的日益成熟，研究者發(fā)現(xiàn)將姜黃素制成納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，不僅可以改善其溶解性，提高生物利用度，還可實(shí)現(xiàn)靶向性給藥。然而，姜黃素的新型制劑仍然面臨一些難題，主要由于開展的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)較少，生物利用度雖然有所改善，但未能明顯增加血藥濃度。其次，新型制劑的安全問題還有待研究加以完善。

2 姜黃素治療肝癌的研究進(jìn)展

2.1姜黃素治療肝癌的體外實(shí)驗(yàn)研究

近年來，人們開展了大量的有關(guān)姜黃素及其類似物對(duì)肝癌細(xì)胞作用的體外實(shí)驗(yàn)研究，初步證實(shí)了姜黃素具有抗原發(fā)性肝癌的作用。但由于肝癌細(xì)胞株種類較多，不同細(xì)胞株之間差異較大，姜黃素對(duì)其基因、蛋白以及信號(hào)分子調(diào)控的機(jī)制仍未明確。其可能涉及的機(jī)制主要包括：

2.1.1抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖：目前認(rèn)為，姜黃素可能通過下調(diào)細(xì)胞核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、環(huán)氧合酶（COX2）、脂氧合酶（LOX）等多種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，同時(shí)還與抑制細(xì)胞周期蛋白D1（Cyclin D1）和細(xì)胞周期蛋白E（Cyclin E）有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過下調(diào)NF-κBp65 mRNA的表達(dá)，降低NF-κB活性進(jìn)而抑制HepG2細(xì)胞內(nèi)hTERT的mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而發(fā)揮其抑制增殖的作用[18]。此外，在Bel-7402、SGC790及HL60細(xì)胞，姜黃素可通過促進(jìn)凋亡及降低端粒酶活性，進(jìn)而發(fā)揮其抑制增殖的作用[19]。姜黃素還可通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A的表達(dá)抑制肝癌Hepal-6細(xì)胞的生長(zhǎng)[20]。

2.1.2誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡：姜黃素可以啟動(dòng)多條信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。YU等[21]研究表明，姜黃素可通過上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)，下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)從而誘導(dǎo)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞發(fā)生凋亡。ZHOU等[22]亦報(bào)道姜黃素類似物EF25-（GSH）2可以誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞發(fā)生凋亡及激活細(xì)胞自噬，另外自噬抑制劑氯喹可以增強(qiáng)其誘導(dǎo)凋亡的作用。此外，姜黃素還可通過激活JNK，抑制ERK、p38 MAPK信號(hào)通路，上調(diào)Caspase3 及Bax蛋白的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞凋亡。姜黃素還可通過上調(diào)p21蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)人肝癌Huh-7細(xì)胞發(fā)生凋亡。杜琴等[23]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過活化Caspase3以及影響細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)小鼠肝癌Hepa1-6細(xì)胞凋亡。

2.1.3抑制肝腫瘤血管的生成：血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)，姜黃素抑制腫瘤血管生成，主要與下調(diào)血管生成相關(guān)基因的表達(dá)有關(guān)，如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、MMP-9等基因的表達(dá)[24]。姜黃素可通過減少M(fèi)MP-9的分泌，抑制人肝癌SK-Hep-1細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)還可能通過下調(diào)MDR1 mRNA的表達(dá)，抑制SK-Hep-1細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡[25-26]。另外，在人肝癌Bel-7402細(xì)胞，姜黃素可通過抑制HIF1-表達(dá)從而調(diào)節(jié)VEGF基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。

2.1.4逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥：腫瘤多藥耐藥（MDR）是影響化療療效的重要因素，也是腫瘤治療中亟待解決的難題。姜黃素逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的機(jī)制，可能包括姜黃素逆轉(zhuǎn)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥、姜黃素逆轉(zhuǎn)酶系統(tǒng)介導(dǎo)的多藥耐藥、姜黃素作為增敏劑逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等。曹仕瓊等[27]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可逆轉(zhuǎn)人肝癌Bel-7402耐藥細(xì)胞株對(duì)5-FU的多藥耐藥性，其機(jī)制可能與下調(diào)MDR1、P-gp蛋白的表達(dá)有關(guān)。

2.2姜黃素治療肝癌的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究

近年來，研究者們通過建立肝癌動(dòng)物模型，對(duì)姜黃素及其類似物開展了一系列的調(diào)查研究，致力于發(fā)現(xiàn)姜黃素在肝癌預(yù)防和治療中發(fā)揮的潛在作用。在異種移植的肝癌模型中，研究者們發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅可以降低毛細(xì)血管密度、減少腫瘤內(nèi)血管分布，還可降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)。江敏華等[28]通過建立人肝癌HMMC-7721裸鼠肝癌皮下移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與Bax表達(dá)上調(diào)，以及bcl-2和Survivin因子的下調(diào)有關(guān)。同時(shí)，YOYSUNGNOEN 等[29]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素及其類似物在人肝癌HepG2細(xì)胞裸鼠移植瘤中發(fā)揮著重要的抗癌效應(yīng)。另外，將鼠肝癌CBO140C12細(xì)胞植入雌性大鼠后，姜黃素還可抑制其肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[25]。盡管在上述異種移植肝癌模型的研究中，均顯示出姜黃素的抗癌作用，但其具體機(jī)制仍未明確，有待進(jìn)一步的探索。

在化學(xué)誘導(dǎo)性肝癌模型中，許多研究已證實(shí)姜黃素的抗癌作用。有研究表明，姜黃素在嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)，可抑制由DENA誘導(dǎo)發(fā)生肝細(xì)胞癌的作用[30-31]。其機(jī)制為姜黃素可明顯抑制由DENA引起的p21蛋白和p53蛋白的表達(dá)，以及增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、NF-κB水平的升高。THAPLIYAl等研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素喂養(yǎng)小鼠后，由DENA誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的發(fā)生率明顯降低[31]。但是，也有部分研究報(bào)道稱姜黃素對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌的發(fā)生不具有預(yù)防性保護(hù)作用，可能是由于低劑量的姜黃素具有促氧化作用[32-36]。

3 姜黃素的臨床研究

大量的臨床前研究已經(jīng)初步證實(shí)姜黃素具有抗腫瘤的作用，隨后，人們?cè)诓煌愋湍[瘤受試者之間，開展了一定量的臨床試驗(yàn)以為改善其安全性、有效性方面的問題。目前開展有關(guān)姜黃素的臨床試驗(yàn)有117個(gè)（http://www.clinicaltrials.gov/），主要涉及的方向包括有抗腫瘤（結(jié)直腸癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等）和抗炎（胰腺炎、腸炎）等。然而，有關(guān)姜黃素的臨床試驗(yàn)大多處于I期和II期，如臨床II期乳腺癌試驗(yàn)、阿爾茨海默病試驗(yàn)等。進(jìn)展較快的如姜黃素治療糖耐量異常及胰島素抵抗的糖尿病患者、姜黃素治療腸易激綜合征以及姜黃素對(duì)慢性精神分裂癥患者的抗精神病治療，已進(jìn)入IV期臨床試驗(yàn)階段。而有關(guān)姜黃素治療原發(fā)性肝癌的方向，尚未有臨床試驗(yàn)報(bào)道。

4 結(jié)語

姜黃素作為一種潛在的肝癌化學(xué)預(yù)防及治療性藥物，在肝癌的基礎(chǔ)研究中展示出良好的應(yīng)用前景，主要取決于其抗炎、抗氧化、抗腫瘤等特性及其調(diào)控眾多信號(hào)通路的機(jī)制。近年來，大量的體內(nèi)和體外研究相繼證實(shí)，姜黃素對(duì)多種惡性腫瘤均具有一定的抑制作用。同時(shí)，研究者們開展了許多有關(guān)姜黃素治療原發(fā)性肝癌方面的研究，目前已經(jīng)初步認(rèn)可的機(jī)制主要包括：抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝腫瘤血管的生成、逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥等。但目前的實(shí)驗(yàn)研究仍以臨床前研究為主，因此還需設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)地評(píng)估姜黃素對(duì)原發(fā)性肝癌的治療療效，為其日后成為肝癌治療藥物提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。相信在不久的將來，通過對(duì)姜黃素的研究，能為肝癌等惡性腫瘤的預(yù)防和治療提供新的方向。

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（本文編輯：張和）

·文獻(xiàn)綜述·

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[通訊作者簡(jiǎn)介]陳健，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，博士，E-mail：chenjian818@hotmail.com。

作者簡(jiǎn)介][第一陸軼杰（1990-），男，江蘇蘇州人，在讀碩士。

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81273124）。

[收稿日期]2015-10-19

[中圖分類號(hào)]R730.52; R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

doi:10.11952/j.issn.1007-1954.2016.02.026