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    樺木醇胺衍生物的合成

    2021-04-27 02:39:42馮振李金蓮申希峰韓榮弼
    關(guān)鍵詞:樺木哌嗪乙?;?/a>

    馮振, 李金蓮, 申希峰, 韓榮弼

    ( 延邊大學(xué) 理學(xué)院,吉林 延吉 133002 )

    0 引言

    樺木醇(betulin)又名白樺醇酯,是一種天然的羽扇豆烷型五環(huán)三萜類(lèi)化合物,具有消炎[1-2]、抗HIV[3-5]、抗腫瘤[6-9]等功效.為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和利用樺木醇,近年來(lái)學(xué)者們對(duì)樺木醇的結(jié)構(gòu)開(kāi)展了較多的修飾研究[10].H.Kommera等[11]研究發(fā)現(xiàn),樺木酸的C-3羥基和樺木醇的C-28羥基接入氯乙酰后,其衍生物對(duì)10種癌細(xì)胞都顯示出極大的活性.目前已有含胺基的化合物藥物被應(yīng)用到臨床中,用于治療癌癥、抑郁等[12-16].黃駿凱等[17]研究發(fā)現(xiàn),在大黃酸中引入不同胺基合成的大黃酸衍生物,對(duì)人骨肉瘤細(xì)胞的抑制活性顯著高于大黃酸.鑒于上述研究的啟示,本文以樺木醇為起始物,用9種仲胺和二胺在其C-3、C-28 和C-30上進(jìn)行修飾,合成了31種樺木醇胺衍生物,并利用1H-NMR、13C-NMR、MALDI-TOF-MS和FT-IR 對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 主要儀器與試劑

    傅立葉變換紅外光譜儀,Shimadzu公司;300 MHz核磁共振儀,Bruker公司;飛行時(shí)間質(zhì)譜儀,Shimadzu公司.氯乙酰氯、二氯甲烷、乙腈、吡啶、對(duì)二甲氨基吡啶、三苯基氯甲烷、無(wú)水碳酸鉀、三氯甲烷、無(wú)水乙醇、甲醇、二胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌嗪、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、四氯化碳、乙酸酐、硅膠(300~400目)、分子篩,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;氫化鈣,天津市化學(xué)試劑研究所有限公司;無(wú)水硫酸鎂、三乙胺、氫氧化鈉、吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽、偶氮二異丁腈、N-溴代琥珀酰亞胺,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司;二氯甲烷和乙腈在氫化鈣中回流,然后蒸餾并用分子篩保存?zhèn)溆?

    1.2 合成方法

    1.2.1系列化合物2、4、6的合成

    樺木醇由樺樹(shù)皮(來(lái)自長(zhǎng)白山地區(qū)的白樺樹(shù))提取所得,樺木醇中間體1、3、5和7均來(lái)自韓榮弼課題組前期工作所得[18].將用精制乙腈溶解的中間體1、3、5和無(wú)水碳酸鉀置于50 mL圓底燒瓶中,室溫?cái)嚢? min后加入仲胺,并繼續(xù)在室溫下攪拌至反應(yīng)物消失(或加入二胺,在80 ℃油浴下攪拌至反應(yīng)物消失);將產(chǎn)物用二氯甲烷或者乙酸乙酯溶解后水洗3次,然后用石油醚和乙酸乙酯體系或三氯甲烷和甲醇體系進(jìn)行洗脫.系列化合物2、4、6的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1.

    圖1 系列化合物2、4、6的合成路線(xiàn)

    28-O-[2-(吡咯烷-1-基)乙?;鵠-樺木醇(2a) 白色固體;Rf=0.49,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):3 429,2 945,2 871,1 736,1 641,1 187,1 005,882;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.60(1H,s),4.35(1H,d,J=10.2 Hz),3.93(1H,d,J=10.2 Hz),3.40(2H,d,J=4.8 Hz),3.16~3.24(1H,m),2.70(4H,s),2.40~2.50(1H,m),1.69(3H,s),1.27(3H,s),1.04(3H,s),0.98(3H,s),0.84(3H,s),0.77(3H,s);TOF-MS:m/z554[M+H]+.

    28-O-[2-(哌啶-1-基)乙?;鵠-樺木醇(2b) 白色固體;Rf=0.29,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):3 448,2 940,1 738,1 642,1 178,1 108,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.71(1H,s),4.70(1H,s),4.35(1H,d,J=10.5 Hz),3.91(1H,d,J=10.5 Hz),3.15~3.28(3H,m),2.38~2.64(5H,m),1.69(3H,s),1.27(3H,s),1.04(3H,s),0.98(3H,s),0.84(3H,s),0.77(3H,s);TOF-MS:m/z568[M+H]+.

    28-O-[2-(嗎啉-4-基)乙?;鵠-樺木醇(2c) 白色固體;Rf=0.27,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):3 481,2 946,1 744,1 641,1 193,1 117,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.61(1H,s),4.37(1H,d,J=10.8 Hz),3.92(1H,d,J=10.8 Hz),3.72~3.84(4H,t,J=4.8 Hz),3.13~3.32(3H,m),2.61(4H,d,J=5.1 Hz),2.37~2.54(1H,m),1.69(3H,s),1.27(3H,s),1.04(3H,s),0.98(3H,s),0.84(3H,s),0.77(3H,s);TOF-MS:m/z570[M+H]+.

    28-O-[2-(哌嗪-1-基)乙?;鵠-樺木醇(2d) 白色固體;Rf=0.23,V(乙酸乙酯)∶V(甲醇)=1∶1;IR(KBr,cm-1):3 238,2 941,1 748,1 642,1 183,1 157,880;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.60(1H,s),4.35(1H,d,J=10.8 Hz),3.91(1H,d,J=10.8 Hz),3.13~3.33(3H,m),2.95(4H,t,J=4.8 Hz),2.57(4H,d,J=2.1 Hz),2.38~2.52(1H,m),1.69(3H,s),1.26(3H,s),1.04(3H,s),0.98(3H,s),0.83(3H,s),0.77(3H,s);TOF-MS:m/z569[M+H]+.

    28-O-(二甲氨基乙酰基)-樺木醇(2e) 無(wú)色液體;Rf=0.08,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(3H,s),0.87(6H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.07,110.0,150.2,171.7,172.3.

    28-O-(二乙氨基乙酰基)-樺木醇(2f) 無(wú)色液體;Rf=0.21,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(3H,s),0.87(6H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    28-O-(二丙氨基乙?;?-樺木醇(2g) 無(wú)色液體;Rf=0.08,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(3H,s),0.87(6H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    28-O-(二丁氨基乙酰基)-樺木醇(2h) 無(wú)色液體;Rf=0.20,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(3H,s),0.87(6H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    28-O-(二戊氨基乙?;?-樺木醇(2i) 無(wú)色液體;Rf=0.39,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(3H,s),0.87(6H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    3,28-二-O-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]-樺木醇(4a) 無(wú)色液體;Rf=0.22,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):2 949,1 745,1 641,1 182,1 158,881;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.52~4.68(2H,m),4.36(1H,d,J=11.1 Hz),3.92(1H,d,J=11.1 Hz),3.42(4H,d,J=3.9 Hz),2.74(8H,s),2.37~2.56(1H,m),1.69(3H,s),1.27(3H,s),1.04(3H,s),0.98(3H,s),0.86(3H,s),0.84(3H,s);TOF-MS:m/z665[M+H]+.

    3,28-二-O-[2-(哌啶-1-基)乙?;鵠-樺木醇(4b) 無(wú)色液體;Rf=0.28,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 936,1 748,1 643,1 175,1 130,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.48~4.68(2H,m),4.36(1H,d,J=11.1 Hz),3.90(1H,d,J=11.1 Hz),3.21(4H,d,J=7.2 Hz),2.25~2.70(9H,m),1.69(3H,s),1.27(3H,s),1.04(3H,s),0.98(3H,s),0.85(6H,s);TOF-MS:m/z693[M+H]+.

    3,28-二-O-[2-(嗎啉-4-基)乙?;鵠-樺木醇(4c) 無(wú)色液體;Rf=0.23,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):2 949,1 745,1 641,1 192,1 117,868;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.50~4.64(2H,m),4.37(1H,d,J=11.1 Hz),3.90(1H,d,J=11.1 Hz),3.78(8H,t,J=3.9 Hz),3.25(4H,d,J=7.5 Hz),2.63(8H,d,J=3.3 Hz),2.38~2.52(1H,m),1.69(3H,s),1.27(3H,s),1.04(3H,s),0.98(3H,s),0.86(3H,s),0.85(3H,s);TOF-MS:m/z697[M+H]+.

    3,28-二-O-[2-(哌嗪-1-基)乙?;鵠-樺木醇(4d) 白色固體;Rf=0.18,V(三氯甲烷)∶V(甲醇)=5∶1;IR(KBr,cm-1):3 424,2 946,1 743,1 637,1 183,1 014,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.51~4.67(2H,m),4.37(1H,d,J=11.7 Hz),3.91(1H,d,J=11.7 Hz),3.23(4H,d,J=8.7 Hz),2.98(8H,s),2.61(8H,s,J=2.1 Hz),2.22~2.51(3H,m),1.70(3H,s),1.05(3H,s),0.99(3H,s),0.86(9H,s);TOF-MS:m/z695[M+H]+.

    3,28-二-O-(二甲氨基乙?;?-樺木醇(4e) 無(wú)色液體;Rf=0.22,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):2 945,1 742,1 641,1 456,1 389,1 196,1 103,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.66(1H,s),4.51~4.56(2H,m),4.31(1H,d,J=11.1 Hz),3.88(1H,d,J=11.1 Hz),4.11~4.23(4H,m),2.30~2.46(12H,m),1.68(3H,s),1.04(3H,s),0.94(3H,s),0.82(9H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.8,16.0,16.2,16.6,18.2,19.1,20.8,23.8,25.2,27.1,28.0,29.6,29.8,34.1,34.7,37.1,37.6,37.8,38.4,41.0,42.8,45.3,45.4,46.5,47.8,48.8,50.3,55.3,60.4,60.5,62.9,81.1,110.0,150.1,170.6,171.2.

    3,28-二-O-(二丙氨基乙?;?-樺木醇(4g) 無(wú)色液體;Rf=0.22,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):2 955,1 730,1 643,1 460,1 383,1 180,1 096,978;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.59(1H,s),4.49~4.54(1H,m),4.30(1H,d,J=11.1 Hz),3.87(1H,d,J=11.1 Hz),3.28(4H,d,J=6.9 Hz),2.54(8H,t,J=7.8 Hz),2.39~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.03(3H,s),0.97(3H,s),0.90(6H,s),0.87(6H,s),0.85(9H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ11.8,14.8,16.1,16.2,16.8,18.3,19.2,20.8,21.0,23.9,25.2,27.1,28.1,29.7,29.9,34.2,34.7,37.2,37.7,37.9,38.5,41.0,42.8,46.5,47.8,48.9,50.4,55.2,55.5,56.5,56.6,62.7,81.1,110.0,150.2,171.5,172.2.

    3,28-二-O-(二丁氨基乙?;?-樺木醇(4h) 無(wú)色液體;Rf=0.22,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):2 953,1 730,1 643,1 460,1 381,1 176,1 098,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.69(1H,s),4.59(1H,s),4.49~4.55(1H,m),4.30(1H,d,J=11.0 Hz),3.88(1H,d,J=11.0 Hz),3.33(4H,d,J=6.1 Hz),2.57(8H,t,J=7.8 Hz),2.40~2.49(1H,m),1.69(3H,s),1.03(3H,s),0.97(3H,s),0.88(3H,s),0.93(6H,s),0.90(6H,s),0.85(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.7,18.3,19.2,20.6,20.9,23.9,25.2,27.1,28.1,29.6,29.8,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.2,54.3,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.4.

    3,28-二-O-(二戊氨基乙?;?-樺木醇(4i)無(wú)色液體;Rf=0.22,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(m,1H),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(9H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    3-O-[2-(吡咯烷-1-基)乙酰基]-樺木醇(6a) 白色固體;Rf=0.25,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):3 404,2 941,1 743,1 639,1 184,1 104,879;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.51~4.65(2H,m),3.82(1H,d,J=10.2 Hz),3.26~3.44(3H,m),2.67(4H,s),2.33~2.49(1H,m),1.70(3H,s),1.04(3H,s),0.99(3H,s),0.85(3H,s),0.87(6H,s);TOF-MS:m/z554[M+H]+.

    3-O-[2-(哌啶-1-基)乙?;鵠-樺木醇(6b)白色固體;Rf=0.30,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):3 454,2 941,1 744,1 639,1 185,1 104,880;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.47~4.65(2H,m),3.81(1H,d,J=10.8 Hz),3.35(1H,d,J=10.8 Hz),3.19(2H,d,J=1.2 Hz),2.53(4H,t,J=5.1 Hz),2.31~2.48(1H,m),1.70(3H,s),1.04(3H,s),0.99(3H,s),0.85(3H,s),0.86(6H,s);TOF-MS:m/z568[M+H]+.

    3-O-[2-(嗎啉-4-基)乙?;鵠-樺木醇(6c)白色固體;Rf=0.28,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2∶1;IR(KBr,cm-1):3 448,2 941,1 743,1 635,1 196,1 117,898;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.47~4.66(2H,m),3.71~3.88(5H,m),3.35(1H,d,J=10.8 Hz),3.23(2H,s),2.63(4H,d,J=3.6 Hz),2.32~2.49(1H,m),1.70(3H,s),1.04(3H,s),0.99(3H,s),0.85(3H,s),0.86(6H,s);TOF-MS:m/z570[M+H]+.

    3-O-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基]-樺木醇(6d)白色固體;Rf=0.20,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1;IR(KBr,cm-1):3 436,2 940,1 739,1 644,1 192,1 029,881;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.70(1H,s),4.49~4.66(2H,m),3.80(1H,d,J=10.8 Hz),3.34(1H,d,J=10.8 Hz),3.21(2H,s),2.95(4H,t,J=4.2 Hz),2.58(4H,d,J=3.3 Hz),2.31~2.49(1H,m),1.70(3H,s),1.03(3H,s),0.99(3H,s),0.85(3H,s),0.86(6H,s);TOF-MS:m/z569[M+H]+.

    3-O-(二甲氨基乙?;?-樺木醇(6e) 無(wú)色液體;Rf=0.08,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(9H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    穿著夫妻的鞋子,走著朋友的步子,兩人突然變得客氣起來(lái)了,見(jiàn)面問(wèn)好分別問(wèn)候,相互恢復(fù)了刪除的好友和朋友圈的資格。半月后,王樹(shù)林回家陪兒子,順便疏通了一下下水道,自然,當(dāng)夜他就躺在了辛娜的床上。又半月,王樹(shù)林要買(mǎi)車(chē),喊了辛娜來(lái)參考。一周后,王樹(shù)林開(kāi)著新車(chē)去了辛娜的單位,辛娜不在,說(shuō)是請(qǐng)假了,辛娜的同事說(shuō),你怎么做老公的,老婆請(qǐng)假都不知道,開(kāi)啥子玩笑?窘得王樹(shù)林一臉赤紅。這不,幾天后,辛娜打來(lái)電話(huà),在辦公室嘈雜的背景聲中說(shuō),老公,下班別做飯了,我們出去吃。

    3-O-(二乙氨基乙?;?-樺木醇(6f) 無(wú)色液體;Rf=0.20,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(9H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    3-O-(二丙氨基乙酰基)-樺木醇(6g) 無(wú)色液體;Rf=0.08,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=20∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(9H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    3-O-(二丁氨基乙?;?-樺木醇(6h) 無(wú)色液體;Rf=0.21,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(9H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    3-O-(二戊氨基乙?;?-樺木醇(6i) 無(wú)色液體;Rf=0.38,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 930,1 732,1 643,1 462,1 381,1 175,1 101,883;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.68(1H,s),4.58(1H,s),4.51~4.54(1H,m),4.29(1H,d,J=11.0 Hz),3.86(1H,d,J=11.0 Hz),3.32(4H,d,J=5.8 Hz),2.52~2.57(8H,m),2.43~2.48(1H,m),1.68(3H,s),1.02(3H,s),0.96(3H,s),0.89(3H,s),0.87(9H,s),0.83(6H,s);13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ14.1,14.8,16.1,16.2,16.8,18.2,19.2,20.9,22.7,23.9,25.2,27.1,27.6,28.1,29.6,29.9,31.9,34.2,34.7,37.1,37.7,37.8,38.5,41.0,42.8,46.4,47.8,48.9,50.3,54.6,54.7,55.2,55.4,62.7,81.0,110.0,150.2,171.7,172.3.

    1.2.2系列化合物9的合成

    將用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的氫氧化鈉甲醇溶液溶解的化合物8a-d置于圓底燒瓶中,回流攪拌至反應(yīng)物消失;旋干溶劑后用二氯甲烷溶解,再用飽和氯化鈉溶液洗有機(jī)層3~4次.化合物8a-d的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖2.

    圖2 系列化合物9的合成路線(xiàn)

    3,28-二-O-乙酰-30-(1-吡咯烷基)樺木醇(8a) 白色固體;Rf=0.34,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 924,2 855,1 739,1 460,1 260,1 240,1 026;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.97(1H,s),4.79(1H,s),4.40~4.60(1H,m),4.27(1H,d,J=11.1 Hz),3.85(1H,d,J=11.1 Hz),2.72~3.01(2H,m),2.27~2.57(5H,m),2.09(3H,s),2.06(3H,s),1.05(3H,s),0.99(3H,s),0.86(6H,s),0.85(3H,s).

    3,28-二-O-乙酰-30-(1-哌啶基)樺木醇(8b) 白色固體;Rf=0.62,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1;IR(KBr,cm-1):2 923,2 854,1 738,1 462,1 261,1 243,1 027,885;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ5.04(1H,s),4.77(1H,s),4.37~4.56(1H,m),4.28(1H,d,J=11.1 Hz),3.84(1H,d,J=11.1 Hz),2.67~2.98(2H,m),2.21~2.54(5H,m),2.08(3H,s),2.06(3H,s),1.05(3H,s),0.98(3H,s),0.86(6H,s),0.85(3H,s).

    3,28-二-O-乙酰-30-(4-嗎啉基)樺木醇(8c) 白色固體;Rf=0.63,V(石油醚)∶V(丙酮)=2∶1;IR(KBr,cm-1):2 923,2 854,1 736,1 460,1 261,1 076,1 023;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ5.15(1H,s),4.84(1H,s),4.39~4.58(1H,m),4.28(1H,d,J=11.1 Hz),3.85(1H,d,J=11.1 Hz),3.62~3.79(4H,m),2.72~3.04(2H,m),2.21~2.63(5H,m),2.08(3H,s),2.06(3H,s),1.05(3H,s),) 0.98(3H,s),0.86(6H,s),0.85(3H,s).

    N,N′-二-(3,28-二-O-乙酰-30-樺木醇基)哌嗪(8d) 白色固體;Rf=0.45,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):2 924,2 854,1 736,1 373,1 258,1 023;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.98(2H,s),4.79(2H,s),4.42~4.59(2H,m),4.27(2H,d,J=11.1 Hz),3.85(2H,d,J=11.1 Hz),2.71~2.99(4H,m),2.24~2.62(10H,m),2.09(6H,s),2.06(6H,s),1.05(6H,s),0.99(6H,s),0.86(12H,s),0.85(6H,s);TOF-MS:m/z1 134[M+H]+.

    30-(1-吡咯烷基)樺木醇(9a) 白色固體;Rf=0.11,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):3 349,2 942,2 870,1 460,1 032;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.92(1H,s),4.90(1H,s),3.79(1H,d,J=10.8 Hz),3.35(1H,d,J=10.8 Hz),3.17~3.25(1H,m),2.93~2.97(2H,m);TOF-MS:m/z510[M+H]+.

    30-(1-哌啶基)樺木醇(9b) 白色固體;Rf=0.51,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):3 411,2 938,2 867,1 458,1 033;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.88(1H,s),3.80(1H,d,J=11.1 Hz),3.34(1H,d,J=11.1 Hz),3.20(1H,m),2.88~3.19(1H,m),2.76~2.84(2H,m);TOF-MS:m/z526[M+H]+.

    30-(4-嗎啉基)樺木醇(9c) 白色固體;Rf=0.32,V(石油醚)∶V(丙酮)=2∶1;IR(KBr,cm-1):3 411,2 944,2 867,1 455,1 035;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.92(1H,s),4.90(1H,s),3.82(1H,d,J=10.8 Hz),3.34(1H,d,J=10.8 Hz),3.20(1H,m),2.80~2.94(2H,m);TOF-MS:m/z528[M+H]+.

    N,N′-二-(30-樺木醇基)哌嗪(9d) 白色固體;Rf=0.29,V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1;IR(KBr,cm-1):3 395,2 941,2 871,1 457,1 039;1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ4.91(2H,s),3.80(2H,d,J=11.1 Hz),3.22(2H,d,J=11.1 Hz),3.18~3.19(2H,m),2.94(4H,m);TOF-MS:m/z967[M+H]+.

    2 結(jié)果與分析

    圖3 化合物2a的結(jié)構(gòu)

    用哌嗪對(duì)中間體7的30位進(jìn)行修飾顯示(合成路線(xiàn)如圖2所示),該反應(yīng)的大部分取代發(fā)生在哌嗪的兩個(gè)氮上,即主要產(chǎn)物為化合物8d.化合物8d結(jié)構(gòu)如圖4所示.由化合物8d的1H-NMR譜中的幾組氫信號(hào)(δ4.98、4.79、4.27、3.85、2.71~2.99、1.05、0.99、0.86、0.85)可知,化合物8d中存在樺木醇骨架.再由化合物8d的1H-NMR譜中哌嗪的C-1′亞甲基氫信號(hào)(δ2.24~2.62),化合物8d的FT-IR譜中的羰基(1 736 cm-1)、酯碳氧鍵(1 258 cm-1)、碳氮鍵(1 373 cm-1)振動(dòng)吸收峰,化合物8d的MALDI-TOF-MS譜中的m/z1 134分子離子峰,以及化合物8d與樺木醇Rf值的差異等可證實(shí)反應(yīng)生成的是N,N′-二-(3,28-二-O-乙酰-30-樺木醇基)哌嗪.本文所合成的其他29個(gè)樺木醇胺衍生物經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、FT-IR 和MALDI-TOF-MS綜合解析確認(rèn),其結(jié)構(gòu)也是均基于樺木醇骨架生成的.

    圖4 化合物8d的結(jié)構(gòu)

    在合成化合物4a-c的過(guò)程中,在室溫(25 ℃)下當(dāng)以化合物3和K2CO3的摩爾比為1∶2,反應(yīng)溶劑為二氯甲烷時(shí),化合物4a的產(chǎn)率為67%,化合物4b的產(chǎn)率為65%,化合物4c的產(chǎn)率為70%.上述條件下未有化合物4d生成.當(dāng)反應(yīng)溫度為80 ℃,化合物3和K2CO3的摩爾比不變,而改變反應(yīng)溶劑時(shí),反應(yīng)有化合物4d生成,且其產(chǎn)率隨溶劑的不同而不同.其中:以二氯甲烷作為溶劑時(shí),化合物4d的產(chǎn)率為24%;以二甲基甲酰胺作為溶劑時(shí),化合物4d的產(chǎn)率為33%;以乙二醇二甲醚作為溶劑時(shí),化合物4d的產(chǎn)率為34%;以乙腈作為溶劑時(shí),化合物4d的產(chǎn)率為47%;以四氫呋喃作為溶劑時(shí),化合物4d的產(chǎn)率為35%;以四氯化碳作為溶劑時(shí),化合物4d的產(chǎn)率為30%.表1為反應(yīng)物間的不同摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響.由表1可以看出,中間體化合物3、K2CO3、哌嗪間的不同摩爾比對(duì)化合物4d的產(chǎn)率具有很大影響,其中中間體化合物3、K2CO3、哌嗪的摩爾比為1∶4∶10,反應(yīng)溶劑為乙腈時(shí),化合物4d的產(chǎn)率最高(68%).在中間體化合物1和5與哌嗪的實(shí)驗(yàn)中,中間體與K2CO3、哌嗪的最佳摩爾比為1∶2∶5.

    表1 反應(yīng)物間的不同摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

    3 結(jié)論

    本文以樺木醇為原料,對(duì)其進(jìn)行?;桶坊蟮玫搅?1種樺木醇胺衍生物.為了提高產(chǎn)物的產(chǎn)率,對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化.利用波譜法對(duì)31種樺木醇胺衍生物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn).今后我們將對(duì)所合成的化合物進(jìn)行活性測(cè)試,為樺木醇及其衍生物的藥用研究提供基礎(chǔ)理論數(shù)據(jù).

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