TRPV4通道在呼吸系統(tǒng)疾病中的生理作用及研究進(jìn)展

摘要：瞬時(shí)受體電位通道家族與多種肺部疾病的病理生理密切相關(guān)。其中，瞬時(shí)受體電位香草酸-4（TRPV4）在肺組織中廣泛表達(dá)，并在維持呼吸穩(wěn)態(tài)功能中扮演重要角色。近年來，一些具有高親和力和特異性的TRPV4拮抗劑被開發(fā)出來，顯示出有效延緩疾病進(jìn)展的潛力，這表明TRPV4可能是呼吸系統(tǒng)疾病治療中極具吸引力的靶點(diǎn)。因此，本綜述聚焦于TRPV4在肺內(nèi)穩(wěn)態(tài)和疾病中的作用的最新進(jìn)展，特別強(qiáng)調(diào)TRPV4拮抗劑在疾病治療中的作用，旨在為TRPV4在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究和臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：TRPV4；呼吸系統(tǒng)疾??；拮抗劑

中圖分類號：R723.14" " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.05.032

文章編號：1006-1959（2025）05-0175-07

Abstract：" Transient receptor potential channel family is closely related to the pathophysiology of a variety of lung diseases. Among them， transient receptor potential vanilloid-4 （TRPV4） is widely expressed in lung tissue and plays an important role in maintaining respiratory homeostasis. In recent years， some TRPV4 antagonists with high affinity and specificity have been developed， showing the potential to effectively delay disease progression， suggesting that TRPV4 may be an attractive target for the treatment of respiratory diseases. Therefore， this review focuses on the latest advances in the role of TRPV4 in lung homeostasis and disease， with particular emphasis on the role of TRPV4 antagonists in disease treatment， aiming to provide a reference for the research and clinical application of TRPV4 in respiratory diseases.

隨著人口老齡化和空氣污染的加劇，呼吸系統(tǒng)疾?。╮espiratory diseases， RDs）已成為重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，被世界衛(wèi)生組織列為人類四大慢性病之一。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示[1]，2017年約有5.4億人受到影響，導(dǎo)致390萬人死亡。RDs可表現(xiàn)為多種癥狀，嚴(yán)重影響個(gè)人的日常功能和整體生活質(zhì)量，同時(shí)增加住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。目前的指南推薦藥物治療和肺部康復(fù)以緩解癥狀[2]，然而，長期藥物治療往往伴隨嚴(yán)重副作用。鑒于現(xiàn)有療法未能顯著改善疾病進(jìn)展，有必要探索并開發(fā)替代治療和預(yù)防干預(yù)措施。因此，研究新的RDs治療靶點(diǎn)，并針對性地提出有效的干預(yù)措施，對改善RDs患者的預(yù)后具有重要意義。TRPV4是一種離子通道，參與增強(qiáng)滲透壓感應(yīng)、體溫調(diào)節(jié)和血管內(nèi)皮的機(jī)械感應(yīng)[3]，在危及生命的肺動(dòng)脈高壓、哮喘、囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases， COPD）等呼吸系統(tǒng)疾病中表達(dá)明顯上調(diào)[4，5]。它廣泛分布于肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（pulmonary artery smooth muscle cells， PASMCs）、血管內(nèi)皮、氣道上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞纖毛，發(fā)揮調(diào)節(jié)肺血流、維持體液穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和通過肺呼吸牽張受體調(diào)節(jié)肺牽張等重要作用[6]。近年來，針對TRPV4受體的高親和力和特異性藥物拮抗劑已研發(fā)出來，如GSK3527497[7]、GSK2798745[8]、HC-067047[9]。本文將首先深入探討TRPV4的結(jié)構(gòu)和功能，隨后分析其在不同呼吸系統(tǒng)疾病中的作用機(jī)制，最后評估TRPV4拮抗劑在臨床應(yīng)用中的前景及可能的限制因素，旨在為未來TRPV4相關(guān)藥物開發(fā)及治療策略的制定提供理論支持和實(shí)踐指導(dǎo)。

1 TRPV4結(jié)構(gòu)及相關(guān)蛋白

TRPV4蛋白分子量約為95 kDa，由871個(gè)氨基酸組成。它由6個(gè)跨膜的α-螺旋結(jié)構(gòu)域（TM1-TM6）組成，具有胞內(nèi)N-和C-末端，NH2-末端錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域和COOH-末端結(jié)構(gòu)域。在人類中，TRPV4基因位于染色體12q23-q24.1（ENSEMBL： ENSG00000111199）。全長TRPV4蛋白記為TRPV4A。TRPV4蛋白的其他異構(gòu)體TRPV4B、TRPV4C、TRPV4D和TRPV4E，它們是由TRPV4 mRNA的選擇性剪接產(chǎn)生的。TRPV4A是最常見的表達(dá)異構(gòu)體，包含TRPV4基因的所有外顯子。TRPV4B與TRPV4A相同，只是缺少外顯子14。TRPV4C缺失編碼部分跨膜結(jié)構(gòu)域的外顯子5。TRPV4D外顯子2內(nèi)有短缺失，TRPV4E外顯子5和7缺失[10]。TRPV4與許多具有生理功能的蛋白質(zhì)相連，因而具有廣泛的治療靶點(diǎn)，為靶向治療提供可能的研究方向。

2 TRPV4在肺中的生理作用

TRPV4在全身各種組織和細(xì)胞中廣泛表達(dá)，特別是在肺部血管內(nèi)皮細(xì)胞中有顯著表達(dá)。在呼吸系統(tǒng)中，不同類型的細(xì)胞承擔(dān)著各自的功能：氣道上皮細(xì)胞負(fù)責(zé)黏液生成、纖毛運(yùn)動(dòng)和離子輸送以維持穩(wěn)態(tài)；肺泡上皮細(xì)胞則是負(fù)責(zé)氣體交換的關(guān)鍵；PASMCs在調(diào)節(jié)肺血管張力和血流中起著重要作用；而巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞等免疫細(xì)胞則在免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用，并參與調(diào)節(jié)呼吸功能[11]。在肺發(fā)育的胚胎階段發(fā)現(xiàn)，TRPV4也廣泛分布于上皮組織的頂部和底部表面，以及上皮下間質(zhì)和肺血管中[12]。

2.1肺泡隔屏障" 肺泡隔由上皮組織、間質(zhì)和毛細(xì)血管內(nèi)皮組成，通過這些組織，氣體交換在肺泡內(nèi)的上皮內(nèi)膜和鄰近的內(nèi)皮中進(jìn)行[13]。肺泡隔屏障的破壞可導(dǎo)致急性肺損傷、斑片狀肺泡充血和低氧血癥。Weber J等[6]利用TRPV4-/-小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，TRPV4參與調(diào)節(jié)肺泡隔網(wǎng)絡(luò)內(nèi)皮通透性和屏障完整性的過程，這些機(jī)制對于急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）的發(fā)展至關(guān)重要。

2.2肺動(dòng)脈缺氧血管收縮" 肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction， HPV）是由多種源自血管內(nèi)皮的因素引起的，如血清素、內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ和組胺等，HPV被認(rèn)為是肺血管系統(tǒng)內(nèi)在的穩(wěn)態(tài)機(jī)制[14]。在肺泡缺氧時(shí)，肺內(nèi)動(dòng)脈收縮，線粒體傳感器通過改變PASMCs中的活性氧和氧化還原對來調(diào)節(jié)這一過程。實(shí)驗(yàn)表明[15]，抑制TRPV4或使用TRPV4缺陷小鼠（TRPV4-/-）可以降低缺氧誘導(dǎo)的野生型小鼠肺動(dòng)脈壓力。因此，TRPV4對于完整的HPV反應(yīng)是必不可少的。

3 TRPV4在肺中的病理生理作用

TRPV4在肺中的表達(dá)在調(diào)節(jié)多種生理功能中起重要作用，也與多種肺部病理狀態(tài)相關(guān)，如促進(jìn)肺水腫、肺纖維化、肺損傷、氣道高反應(yīng)性等[16，17]。本文總結(jié)了肺部多種TRPV4相關(guān)的病理生理狀況，以探索潛在的治療靶點(diǎn)。

3.1缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓" 低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓是COPD等慢性肺部疾病患者中的致命性并發(fā)癥，主要通過HPV和低氧引發(fā)的血管重構(gòu)來驅(qū)動(dòng)肺動(dòng)脈壓力的變化[18]。在TRPV和TRPM亞家族中，研究發(fā)現(xiàn)[19]，只有TRPV4在長期缺氧條件下的大鼠肺動(dòng)脈（pulmonary arteries， Pas）中增加。Yang XR等[20]的研究表明，暴露于缺氧后第1天，TRPV4的表達(dá)即顯著增加，表明其在早期缺氧反應(yīng)中的作用。此外，在PASMCs中，TRPV4對機(jī)械刺激敏感，低滲溶液誘導(dǎo)的滲透機(jī)械力可激活Ca2+瞬態(tài)。TRPV4的特異性短干擾RNA、TRPV4拮抗劑釕紅以及細(xì)胞色素P450環(huán)氧化酶抑制劑N-（甲基磺?；?2-（2-丙基氧基）-苯甲酰胺可抑制這些瞬態(tài)。TRPV4激動(dòng)劑4α-PDD以及由低張力誘導(dǎo)的Ca2+反應(yīng)與TRPV4上調(diào)相關(guān)[20]。在缺氧大鼠中，對釕紅的反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮剝離小Pas的肌原性張力增加，而在常氧條件下的Pas中未觀察到這種反應(yīng)。此外，通過添加釕紅，可以降低低氧PASMCs中較高的基礎(chǔ)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。缺氧條件下缺乏TRPV4基因的小鼠缺氧肺動(dòng)脈高壓、右心室肥厚和血管重構(gòu)的發(fā)展被大大減緩和阻止。由此可見，TRPV4通道的激活提供了一種致病性前饋機(jī)制，通過增加Ca2+內(nèi)流增加肺動(dòng)脈高壓，最終導(dǎo)致肌原性張力增加和血管重構(gòu)。

3.2肺水腫" 當(dāng)肺靜脈壓力升高，液體進(jìn)入肺間質(zhì)的速度超過其排出能力時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致呼吸困難[21]。TRPV4在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)使其在某些情況下參與了肺水腫的發(fā)生。內(nèi)皮細(xì)胞中TRPV4的激活增加了細(xì)胞間連接的形成，稱為細(xì)胞間隙，這促進(jìn)了液體和溶質(zhì)向間隙的滲漏。進(jìn)一步地，這種激活還可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子等炎癥介質(zhì)的釋放，增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性和炎癥反應(yīng)。拉伸誘導(dǎo)的TRPV4激活導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，并激活內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的生成，而TRPV4缺失則可能減少靜壓性肺水腫和毛細(xì)血管滲漏的發(fā)生。

Gilani SR等[22]的研究表明，通過TRPV4激活可以保護(hù)上皮細(xì)胞免受細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）的影響，這種保護(hù)作用體現(xiàn)在直接的抗菌效應(yīng)、提高氣道清除率以及調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)的增強(qiáng)上[23]。LPS的作用機(jī)制包括與免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）表面的toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）結(jié)合，進(jìn)而激活TRPV4通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的流入。這些Ca2+的流入進(jìn)一步促使促炎介質(zhì)如前列腺素和細(xì)胞因子的釋放，從而導(dǎo)致水腫。此外，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中也能觀察到TRPV4通道的表達(dá)，其激活可以促使內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管擴(kuò)張因子，例如一氧化氮，這可能增加血流量并加劇水腫。這些信號機(jī)制作用迅速，獨(dú)立于典型的TLR4途徑，在氣道上皮細(xì)胞中TRPV4的激活還能啟動(dòng)針對細(xì)菌LPS的防御機(jī)制[22]。

3.3肺纖維化" 特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis， IPF）是一種隨年齡增長而進(jìn)行性加重的肺部疾病，其病因主要涉及介質(zhì)的產(chǎn)生。這些介質(zhì)通過促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞的增殖、吸引循環(huán)的纖維母細(xì)胞，并促使上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致肌成纖維細(xì)胞和纖維細(xì)胞灶的形成[24]。大多數(shù)間質(zhì)性肺疾病最終伴隨炎癥進(jìn)展至纖維化[22]。

為了確定TRPV4在肌成纖維細(xì)胞發(fā)育和實(shí)驗(yàn)性肺纖維化中的重要性，Rahaman SO等[25]證實(shí)了從IPF患者分離的肺成纖維細(xì)胞中TRPV4的活化增加。此外，通過基因缺失或藥物抑制TRPV4，肌成纖維細(xì)胞分化被抑制，但隨著TRPV4的重新引入，肌成纖維細(xì)胞分化得以重新建立。TRPV4通道活性可能為治療纖維化疾病提供一種治療途徑。TRVP4拮抗劑抑制了基質(zhì)剛度依賴性肌成纖維細(xì)胞的發(fā)育，而在細(xì)胞生長于硬度增加的基質(zhì)或纖維化肺組織上，TRPV4通道活性則顯著增強(qiáng)。TRPV4激活改善了肌動(dòng)球蛋白重構(gòu)和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白轉(zhuǎn)錄輔激活因子在心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-α中的核易位，并通過獨(dú)立于SMAD的途徑調(diào)節(jié)了轉(zhuǎn)化生長因子β1。

3.4肺損傷" 內(nèi)皮是急性肺損傷和其他血管疾病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。Jian MY等[26]利用TRPV4+/+和TR-PV4-/-小鼠的離體肺，研究了高壓誘導(dǎo)的肺損傷是否依賴P450環(huán)氧化酶激活TRPV4，發(fā)現(xiàn)在TRPV4+/+肺中，低灌注鈣、TRPV4拮抗劑釕紅、磷脂酶A（2）甲基花生四烯?；⑺峄騊450環(huán)氧化酶拮抗劑丙氧基苯基己酸顯著減弱高壓誘導(dǎo)的通透性反應(yīng)。該研究還發(fā)現(xiàn)用釕紅或環(huán)氧合酶拮抗劑治療TR-PV4+/+肺中高壓誘導(dǎo)的鈣瞬態(tài)衰減，血管高壓組肺泡液容積百分比高于對照組。TRPV4-/-小鼠肺的肺泡液容積百分比、通透性和鈣強(qiáng)度均未增強(qiáng)。暴露于氯氣后，TRPV4拮抗劑通過防止血管滲漏和增強(qiáng)血液氧合表現(xiàn)出血管保護(hù)作用。有研究證實(shí)[27]，氣管內(nèi)灌注鹽酸和吸入氯均可引起肺部損傷。TRPV4通道已被確定為治療這兩種化學(xué)刺激引起的肺損傷的可能治療靶點(diǎn)。利用TRPV4拮抗劑（GSK2220691或GSK2337429A）和TRPV4-/-小鼠品系發(fā)現(xiàn)TRPV4是在直接化學(xué)攻擊后肺部炎癥中起重要作用[28]。Haywood N等[29]研究表明，在肺門結(jié)扎損傷小鼠模型中，內(nèi)皮細(xì)胞中的TRPV4發(fā)揮了關(guān)鍵作用，影響了血管通透性和肺部炎癥在肺缺血再灌注中的介導(dǎo)。

在所有這些損傷模型中，TRPV4拮抗劑抑制了中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，并降低了支氣管肺泡灌洗液和血清中促炎細(xì)胞因子和趨化因子的水平[30]。通過使用缺乏TRPV4基因的小鼠，這些結(jié)果得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證[27]。

4 TRPV4與呼吸系統(tǒng)疾病

TRPV4參與肺泡間隔屏障、HPV、缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓等多種肺生理過程，并與肺水腫、肺纖維化、肺損傷等肺病理生理?xiàng)l件密切相關(guān)。因此，TRPV4在哮喘、囊性纖維化、肺動(dòng)脈高壓等多種呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病過程中的作用引起了廣泛關(guān)注，并被視為呼吸系統(tǒng)疾病潛在的機(jī)制性靶點(diǎn)[31]。

4.1哮喘" 哮喘是一種常見的免疫介導(dǎo)性疾病，其特征包括氣道重塑，黏液分泌增多，氣道阻力和炎癥增加。氣道高反應(yīng)性、嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞介素（interleukin， IL）-4和IL-13升高、支氣管周圍炎癥伴單核細(xì)胞浸潤、杯狀細(xì)胞增生伴黏液增多是其臨床特征。研究推測TRPV4在哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮功能性角色，提示其下調(diào)可能作為治療哮喘的潛在策略[32-34]。

Palaniyandi S等[11]研究了野生型（wild type，WT）和TRPV4基因敲除（knockout， KO）小鼠對雞卵白蛋白（ovalbumin albumin， OVA）誘導(dǎo)的過敏性哮喘的發(fā)展情況，發(fā)現(xiàn)兩組小鼠在氣道高反應(yīng)性、IL-13、IL-5、OVA特異性IgE、嗜酸性粒細(xì)胞增多和膠原纖維沉積水平方面相似。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了TRPV4在哮喘及其后續(xù)纖維化過程中的重要作用，暗示TRPV4可能成為治療哮喘的潛在靶點(diǎn)。然而，仍需要進(jìn)一步研究來深入探索TRPV4在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用，并以此開發(fā)有效的TRPV4靶向治療。

4.2囊性纖維化" 囊性纖維化是一種危及生命的常見疾病。Arniges M等[35]于2004年研究了TRPV4在囊性纖維化中的作用機(jī)制，與Ca2+依賴性K+通道缺乏腫脹依賴性激活相關(guān)。Henry CO等[36]的研究發(fā)現(xiàn)TRPV4可能參與主要促炎介質(zhì)和中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，并直接參與了囊性纖維化的病理過程。上述研究表明TRPV4是開發(fā)囊性纖維化新型療法的一個(gè)很有前景的靶點(diǎn)。

4.3肺動(dòng)脈高壓" 肺動(dòng)脈高壓是一種慢性進(jìn)行性事件，可導(dǎo)致炎癥、血栓形成、血管增生性病變、內(nèi)皮和平滑肌增生功能障礙，心臟至肺循環(huán)血管的高血壓狀態(tài)可能引發(fā)肺小動(dòng)脈的異常[37，38]。有學(xué)者研究了缺氧（SuHx）與SU5416（Flk-1/KDR受體酪氨酸激酶選擇性拮抗劑）聯(lián)合作用對常氧大鼠（microvascular endothelial cells of normoxicrats， N-MVECs）的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells， ECs）的影響，以探討TRPV4在肺動(dòng)脈高壓中的作用。在SuHx大鼠分離的MVECs（SuHx-MVECs）中，TRPV4介導(dǎo)的ROS誘導(dǎo)Ca2+通道的藥理抑制顯著降低了[Ca2+]i水平，以及細(xì)胞的遷移和增殖能力。然而，當(dāng)SuHx-MVECs被線粒體特異性抗氧化劑處理時(shí)，ROS水平和基線[Ca2+]i均降低。形態(tài)學(xué)上，SuHx-MVECs表現(xiàn)出與N-MVECs相比更大、更細(xì)的平滑肌細(xì)胞特征。SuHx-MVEC表現(xiàn)出線粒體功能失調(diào)，包括分裂和裂變增加，氧化磷酸化減少，ROS形成增加。與對照細(xì)胞相比，SuHx-MVECs除了具有更高的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度（[Ca2+]i）基線水平外，還表現(xiàn)出更強(qiáng)的遷移和增殖能力。這些研究提示TRPV4可能是治療肺動(dòng)脈高壓的潛在靶點(diǎn)。

4.4慢性阻塞性肺疾病" 氣道上皮細(xì)胞損傷、支氣管收縮、肺實(shí)質(zhì)破壞和黏液生成增加是COPD的特征。TRPV4通道與COPD的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。Ca2+通道在COPD的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用，因?yàn)榧せ畹耐ǖ缹?dǎo)致Ca2+內(nèi)流，從而影響氣道中多種重要的生理活動(dòng)。

Zhu G等[39]觀察到TRPV4在COPD發(fā)病機(jī)制調(diào)控中的重要功能，發(fā)現(xiàn)TRPV4的20個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms， SNPs）與COPD相關(guān)表型存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)。通過兩項(xiàng)獨(dú)立的關(guān)聯(lián)研究，分析了定性COPD和定量FEV1以及FEV1/FVC表型。在人氣道上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了5種不同的TRPV4剪接變體。由于錨蛋白（ankyrin， ANK）結(jié)構(gòu)域不完整，其中三種變體無法寡聚并保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。這些不完整的ANK結(jié)構(gòu)域是由于外顯子5、7和5、7的缺失引起的。此外，顯示與COPD復(fù)制相關(guān)的三個(gè)SNP（SNPs 8、11和12）處于強(qiáng)烈的連鎖不平衡狀態(tài)，并且位于內(nèi)含子5-7中[39]。因此，這些相關(guān)變異可能對TRPV4的剪接產(chǎn)生影響，導(dǎo)致TRPV4蛋白具有ANK結(jié)構(gòu)域缺失并因此功能失調(diào)。這些蛋白可能影響個(gè)體對慢性阻塞性肺病的易感性。改變TRPV4蛋白的結(jié)構(gòu)和活性可能影響COPD的發(fā)病機(jī)制，為靶向治療COPD提供了潛在的治療途徑。

4.5急性呼吸窘迫綜合征" 急性呼吸窘迫綜合征被定義為急性缺氧性呼吸衰竭，伴有胸片上雙側(cè)肺部浸潤，并且排除液體超載或心臟病因引起的肺水腫[40]。ARDS是急性肺損傷（acute lung injury， ALI）的一種重要表現(xiàn)形式，可以由多種損傷因素引發(fā)，包括肺部疾?。ㄈ绶窝祝┗蛉硇匝装Y（如敗血癥或嚴(yán)重創(chuàng)傷）。此外，ARDS可能由于胃內(nèi)容物吸入酸直接引起，或者是應(yīng)用正壓通氣時(shí)的高氣道壓力峰值所致。呼吸機(jī)誘發(fā)的肺損傷（ventilator-induced lung injury， VILI）作為引發(fā)ARDS/ALI的原因之一，對患者生命構(gòu)成重要威脅[41]。ARDS的特征是上皮和內(nèi)皮屏障的破壞，導(dǎo)致肺泡水腫液富含蛋白質(zhì)，并伴有大量免疫反應(yīng)，包括肺細(xì)胞因子的釋放和粒細(xì)胞的浸潤[42]。這些炎癥介質(zhì)存在于肺組織和免疫細(xì)胞中，顯示出TRPV4作為已知的機(jī)械刺激傳感器，在ARDS和VILI的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。TRPV4已被證實(shí)在肺部和先天免疫系統(tǒng)細(xì)胞中具有功能，是ALI/ARDS發(fā)生中的關(guān)鍵介質(zhì)。

ARDS通常被視為全身性炎癥綜合征在肺部的表現(xiàn)，因此炎癥細(xì)胞在其中具有核心作用。由于 TRPV4 在多種免疫系統(tǒng)中都有表達(dá)[43]，研究人員還探究了其在ARDS先天性免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的作用。在離體灌流小鼠肺的相關(guān)研究中，TRPV4基因敲除導(dǎo)致對VILI的敏感性降低。而將從野生型小鼠分離的巨噬細(xì)胞灌注到TRPV4基因敲除小鼠的肺中，恢復(fù)了對VILI的敏感性。這些數(shù)據(jù)首次確定了巨噬細(xì)胞TRPV4在VILI中的作用。從表型上看，從野生型小鼠體內(nèi)分離出的巨噬細(xì)胞對4α-PDD 的反應(yīng)表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加，而在基因敲除細(xì)胞中卻看不到這種現(xiàn)象[44]。總體而言，這些數(shù)據(jù)顯示出肺外TRPV4在VILI中的重要作用。具體來說，巨噬細(xì)胞中TRPV4的正常鈣信號傳導(dǎo)、細(xì)胞擴(kuò)散和形態(tài)的維持，是VILI發(fā)生的必要條件[45]。此外，TRPV4在人類巨噬細(xì)胞中的表達(dá)也提示了這一概念在人體中的適用性[46]。這些研究結(jié)果不僅為深入理解復(fù)雜疾病提供了重要線索，也為臨床應(yīng)用TRPV4拮抗劑可能產(chǎn)生的非預(yù)期效應(yīng)提供了啟示。

5 TRPV4拮抗劑在臨床中的應(yīng)用

TRPV4拮抗劑的臨床應(yīng)用多種疾病提供了新的治療策略，包括ALI/ARDS和肺動(dòng)脈高壓。此外，TRPV4已被證明參與了氣道平滑肌細(xì)胞的增殖[47]，并可通過HC-067047來抑制[48]。這些數(shù)據(jù)提示TRPV4拮抗劑在治療哮喘和其他反應(yīng)性氣道疾病中的潛在作用。在COPD患者中，TRPV4水平明顯上調(diào)，并在模型小鼠體內(nèi)應(yīng)用厚樸酚阻斷機(jī)械性或炎性信號引起的纖維化，成功達(dá)到緩解COPD纖維化的目的[49，50]。在LPS誘導(dǎo)的 ALI小鼠模型應(yīng)用TRPV4特異性拮抗劑 GSK2193874可以減輕肺部炎癥，使肺濕/干重比值、肺泡灌洗液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低[51]。此外，拮抗劑GSK2798745在幾項(xiàng)涉及患者群體的早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性[52]。

這些研究結(jié)果突顯了TRPV4作為呼吸系統(tǒng)疾病治療靶點(diǎn)的臨床應(yīng)用潛力，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，TRPV4在維持全身血管張力及調(diào)節(jié)全身血壓方面具有重要作用。因此，使用TRPV4拮抗劑可能會(huì)影響患者在休息、運(yùn)動(dòng)及心血管疾病時(shí)的系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)[53]。另一方面，TRPV4在腎臟中也表達(dá)豐富，在腎臟血管中顯示免疫反應(yīng)性[54]。在腎臟中，TRPV4在滲透感覺和細(xì)胞對流體流動(dòng)和剪切應(yīng)力的反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[55]。雖然TRPV4拮抗劑對人體腎臟的整體影響難以預(yù)測，但這些研究結(jié)果顯示了TRPV4在其他治療途徑中的潛在應(yīng)用前景。

此外，TRPV4拮抗劑在ARDS治療中需平衡其在肺部及肺外作用之間的影響。通過同時(shí)靶向肺和白細(xì)胞，可能比以往的單一靶向藥物獲得更佳效果。TRPV4拮抗劑也有望降低隨后的肺纖維化率、患者的發(fā)病率及住院時(shí)間。然而，在導(dǎo)致ARDS的特定情況下，TRPV4拮抗劑對先天免疫的潛在影響可能是難以預(yù)測的。例如，在膿毒癥早期階段，阻斷巨噬細(xì)胞遷移和ROS產(chǎn)生，同時(shí)抑制中性粒細(xì)胞的急性炎癥反應(yīng)，可能會(huì)帶來不良后果。不過，在免疫過度活躍的情況下，這種效果可能是有益的。因此，進(jìn)一步的試驗(yàn)和精細(xì)的患者分層研究將有助于揭示TRPV4拮抗劑的真實(shí)效果及其在不同患者群體中的應(yīng)用前景。

6總結(jié)

TRPV4是作為一種離子通道，廣泛分布于肺血管、氣道上皮及肺組織中，參與多種呼吸系統(tǒng)疾病的病理過程。TRPV4特異性拮抗劑如GSK3527497和HC-067047等已經(jīng)顯示出一定的臨床研究潛力，為呼吸系統(tǒng)疾病的治療提供了新的思路和策略。然而，需進(jìn)一步深入研究其在不同疾病狀態(tài)下的具體作用機(jī)制，以期開發(fā)出更加有效和安全的TRPV4拮抗劑。此外，盡管目前的研究取得了一定的進(jìn)展，但仍需克服諸如藥物選擇性、生物分布和副作用等方面的挑戰(zhàn)。未來的研究應(yīng)注重于深化對TRPV4通道的結(jié)構(gòu)和功能的理解，優(yōu)化治療策略，開發(fā)更為精確的干預(yù)手段，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的目標(biāo)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和深入研究的推進(jìn)，相信TRPV4通道及其相關(guān)治療策略將為改善呼吸系統(tǒng)疾病患者的生活質(zhì)量做出更大的貢獻(xiàn)。

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收稿日期：2024-06-24；修回日期：2024-07-11

編輯/王萌

基金項(xiàng)目：1.2023年度陜西省高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（編號：陜教函〔2024〕21號）；2.2023年度陜西省高校青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)（編號：陜教函〔2023〕997號）

作者簡介：程梓荷（1999.11-），女，陜西渭南人，碩士，住院醫(yī)師，主要從事呼吸疾病的診療及機(jī)制研究

通訊作者：王勝昱（1980.6-），男，陜西西安人，博士，主任醫(yī)師，主要從事呼吸疾病的診療及機(jī)制研究