血脂、血同型半胱氨酸、血尿酸水平和帕金森病病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究

摘要：目的" 探討血脂血尿酸（UA）、血同型半胱氨酸（HCY）水平與帕金森?。≒D）病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法" 選取2021年1月-2024年8月就診于我院神經(jīng)內(nèi)科的92例PD患者，設(shè)為PD組；選取體檢中心92名同期健康體檢者，設(shè)為健康對(duì)照（HC）組，檢測(cè)兩組總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、HCY、UA水平，并計(jì)算出殘余膽固醇（RC），分析PD病情嚴(yán)重程度的影響因素，采用受試者工作特征曲線下面積評(píng)估血脂、HCY、UA對(duì)PD發(fā)病的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果" PD組TC、TG、LDL-C、RC、UA水平均低于HC組，HCY水平高于HC組（P＜0.05）。二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，TC、LDL-C、RC、HCY、UA水平與PD發(fā)病相關(guān)（P＜0.05）。相關(guān)性分析顯示，PD組RC與病情嚴(yán)重程度明顯相關(guān)（P＜0.05），RC、TC與分期明顯相關(guān)。結(jié)論" 血TC、LDL-C、RC、HCY水平與PD發(fā)病相關(guān)，TC、LDL-C、RC水平是PD的保護(hù)因素，HCY是PD的危險(xiǎn)因素。RC水平與PD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，RC、TC水平與PD分期呈負(fù)相關(guān)。

關(guān)鍵詞：帕金森??；血脂；殘余膽固醇；血同型半胱氨酸；血尿酸

中圖分類號(hào)：R512.91" " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.05.017

文章編號(hào)：1006-1959（2025）05-0108-05

Abstract： Objective" To investigate the correlation between the levels of blood lipid， uric acid （UA） and homocysteine （Hcy） and the severity of Parkinson′s disease （PD）. Methods" A total of 92 PD patients who were admitted to the Department of Neurology of our hospital from January 2021 to August 2024 were selected as PD group. A total of 92 healthy subjects in the physical examination center during the same period were selected as the healthy control （HC） group. The levels of total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein （LDL-C）， HCY and UA in the two groups were detected， and the residual cholesterol （RC） was calculated. The influencing factors of the severity of PD were analyzed. The area under the receiver operating characteristic curve was used to evaluate the predictive value of blood lipids， Hcy and UA on the incidence of PD. Results" The levels of TC， TG， LDL-C， RC and UA in PD group were lower than those in HC group， and the level of HCY was higher than that in HC group （Plt;0.05）. The results of binary Logistic regression analysis showed that the levels of TC， LDL-C， RC， HCY and UA were correlated with the incidence of PD （Plt;0.05）. Correlation analysis showed that RC in PD group was significantly correlated with the severity of the disease （Plt;0.05）， and RC and TC were significantly correlated with stage. Conclusion" The levels of TC， LDL-C， RC and HCY are related to the pathogenesis of PD. The levels of TC， LDL-C and RC are protective factors of PD， and HCY is a risk factor of PD. The level of RC was negatively correlated with the severity of PD， and the levels of RC and TC were negatively correlated with PD stage.

帕金森?。≒arkinson′s disease， PD）是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，其病理特征以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性丟失及α-突觸核蛋白異常沉積為主。PD的臨床表型復(fù)雜多樣，不僅具有靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等典型運(yùn)動(dòng)癥狀，30%～40%的患者還伴發(fā)抑郁、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀[1]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，PD的患病率與年齡呈顯著正相關(guān)，全球60歲以上人群患病率約為1%，而80歲以上人群中這一比例升至3%[2]。預(yù)計(jì)未來30年內(nèi)全球PD患者總數(shù)將翻倍。而我國(guó)PD防控形勢(shì)尤為嚴(yán)峻，隨著人口老齡化加速，至2030年患者數(shù)將突破500萬[3]。這將對(duì)公共衛(wèi)生系統(tǒng)及社會(huì)經(jīng)濟(jì)將造成巨大負(fù)擔(dān)。因此，探尋可反映疾病進(jìn)程的生物標(biāo)志物及潛在干預(yù)靶點(diǎn)具有重要臨床價(jià)值。近年來國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明[4-6]，血脂、血同型半胱氨酸、血尿酸水平可能與PD發(fā)病及病程進(jìn)展有關(guān)，但具體結(jié)論卻不盡相同甚至互相矛盾。這種結(jié)論異質(zhì)性凸顯了深化研究的迫切需求。本研究采用回顧性分析的方法分析血脂、血同型半胱氨酸、血尿酸水平與PD發(fā)病及PD嚴(yán)重程度的相關(guān)性，旨在闡明代謝異常在PD病情進(jìn)展中的作用。為早期病情評(píng)估及個(gè)體化治療提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年1月-2024年8月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的92例PD患者納入PD組。另從我院體檢中心選取92名性別、年齡相匹配的同期健康體檢人群納入健康對(duì)照（healthy control， HC）組。該研究通過院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（審批號(hào)：A2023026）。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》中確立的PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；臨床資料完整且可靠；能夠配合完成相關(guān)量表評(píng)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性帕金森綜合征或疊加綜合征；既往心腦血管疾病及近期口服降脂藥物；存在嚴(yán)重肝腎功能不全、心肺功能衰竭等疾病。

1.3資料收集

收集患者基本信息，包括姓名、年齡、性別、既往病史（高血壓、糖尿病、腦血管病、冠心?。?。所有PD組成員入院的次日清晨空腹采集靜脈血，HC組成員在當(dāng)日清晨于體檢中心空腹采集靜脈血，測(cè)定總膽固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterin， LDL-C）、殘余膽固醇（residual cholesterol， RC）、同型半胱氨酸（homocysteine， HCY）、尿酸（uric acid， UA）水平。PD患者采用統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale， UPDRS）[8]測(cè)量疾病嚴(yán)重程度，根據(jù)修訂Hoehn-Yahr（H-Y）分期[9]進(jìn)行分期。RC值經(jīng)由Friedewald方程計(jì)算得出，計(jì)算公式：RC=TC（mmol/L）-LDL-C（mmol/L）-HDL-C（mmol/L）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究運(yùn)用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較使用？字2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Person或Spearman相關(guān)性分析法，采用二元Logistic回歸行單因素及多因素相關(guān)分析，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲線評(píng)估各指標(biāo)輔助診斷PD的預(yù)測(cè)情況，PD組組內(nèi)行相關(guān)性分析評(píng)價(jià)各指標(biāo)與PD病情嚴(yán)重程度的關(guān)系，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（雙側(cè)檢驗(yàn)）。

2結(jié)果

2.1 PD組與HC組基本特征

在92例PD患者中男性51例，年齡69（61，76）歲；92名健康體檢者中男性52例，年齡70（63，74）歲。PD組TC、TG、LDL-C、RC和UA水平低于HC組，HCY水平高于HC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組性別、年齡、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），PD組UPDRS評(píng)分為（53.45±20.96）分，H-Y分級(jí)為2（1.5，3）級(jí)，見表1。

2.2二元Logistic回歸分析PD患病的影響因素

以是否患有PD為因變量（是=1，否=0），將TC、TG、LDL-C、RC、HCY和UA納入二元Logistic回歸分析。單因素Logistic回歸結(jié)果顯示，RC、LDL-C、UA和TC是PD的保護(hù)因素，而HCY是PD的危險(xiǎn)因素。將單因素Logistic回歸中不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量去除后行多重共線性診斷，將RC、UA和HCY納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示RC[OR：0.108（0.031～0.383）]和UA[OR：0.995（0.990～0.999）]二者均是PD的保護(hù)因素，HCY[OR：1.141（1.059～1.230）]是PD的危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3血脂、血同型半胱氨酸、血尿酸水平對(duì)PD患病的預(yù)測(cè)效能

取HCY倒數(shù)（HCYα），將TC、LDL-C、RC、UA和HCYα納入ROC曲線分析，結(jié)果顯示TC、LDL-C、RC、UA和HCYα的AUC分別為0.668、0.699、0.665、0.584、0.702，見圖1。

2.4 PD組血脂、血同型半胱氨酸、血尿酸水平與PD病情嚴(yán)重程度和分期的相關(guān)性分析

PD組RC（r=-0.249，P=0.017）與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)性，RC（r=-0.285，P=0.006）及TC（r=-0.359，P=0.001）與分期呈負(fù)相關(guān)性，見表3、表4。

3討論

PD是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，首次于1817年被英國(guó)神經(jīng)病學(xué)家詹姆斯·帕金森所報(bào)道，其臨床癥狀如運(yùn)動(dòng)癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩，非運(yùn)動(dòng)癥狀包括抑郁、認(rèn)知障礙及自主神經(jīng)功能障礙等。PD的發(fā)病機(jī)制涉及較多因素且尚不明確，既往多項(xiàng)研究表明異常蛋白質(zhì)折疊、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的喪失等都有可能是PD潛在的發(fā)病機(jī)制[10，11]。既往多項(xiàng)隊(duì)列及病例對(duì)照研究顯示，PD患者往往有著更低的血脂水平，血脂可能是PD嚴(yán)重程度的標(biāo)志物[12，13]，甚至血脂水平的降低可能發(fā)生在PD臨床診斷之前[14]。Fanning S等[15]的研究指出，PD作為一種“蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)病”，其發(fā)生、發(fā)展與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，本研究通過分析PD患者和健康體檢者的血脂、血同型半胱氨酸、血尿酸水平，來評(píng)估與PD病情嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)RC、TC、LDL-C及UA水平降低與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)，而HCY水平升高為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，RC與PD嚴(yán)重程度及分期呈負(fù)相關(guān)，提示其在疾病進(jìn)展評(píng)估中的潛在價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD組血脂（TC、LDL-C、RC）水平低于HC組（P＜0.05）。傳統(tǒng)血脂指標(biāo)（TC、LDL-C）及新型指標(biāo)RC的降低與PD風(fēng)險(xiǎn)升高之間的關(guān)聯(lián)，可能通過以下機(jī)制介導(dǎo)：腦內(nèi)膽固醇占組織組成的25%，其代謝異常直接干擾神經(jīng)元的膜結(jié)構(gòu)和功能[16]。氧化應(yīng)激和炎癥引起的脂質(zhì)代謝失調(diào)可促進(jìn)α-突觸核蛋白的聚集，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡，加速神經(jīng)退行性變[17]。載脂蛋白ε2（apolipoprotein E ε2， ApoE ε2）基因可使血液LDL-C水平下降[18，19]，而ApoE ε2等位基因是PD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[20]，表明ApoE ε2等位基因?qū)е碌腖DL-C降低可能與PD風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。多項(xiàng)臨床研究提示TC、LDL-C與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，較低的TC、LDL-C水平會(huì)增加未來患PD的風(fēng)險(xiǎn)[14，21]。本研究結(jié)果顯示低TC水平是PD的危險(xiǎn)因素，且血清TC水平與PD分期呈負(fù)相關(guān)。AI-Kuraishy HM等[22]的研究提及低TC水平與較高的PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且較低的血清TC水平可能加劇了PD的臨床進(jìn)展，與本研究結(jié)果相符。

本研究中，PD組血清RC水平與PD嚴(yán)重程度及分期呈負(fù)相關(guān)，且相關(guān)性較傳統(tǒng)血脂指標(biāo)更高。既往的許多研究多著眼于傳統(tǒng)血脂指標(biāo)，非傳統(tǒng)血脂指標(biāo)如RC與PD的關(guān)系較少研究。RC作為近年來熱門的衡量血脂水平的指標(biāo)，是富含甘油三酯的脂蛋白殘余顆粒，可通過調(diào)節(jié)炎癥因子（如IL-6、TNF-α）表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而減輕神經(jīng)炎癥對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷[23]。殘余膽固醇是反映血脂異常的重要指標(biāo)，其基于總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等臨床常見指標(biāo)計(jì)算而來，易于臨床應(yīng)用和推廣。既往有研究表明[24]，在心腦血管疾病中，殘余膽固醇作為疾病的預(yù)測(cè)指標(biāo)，價(jià)值高于單項(xiàng)血脂水平。本研究結(jié)果顯示，RC與PD嚴(yán)重程度和分期呈負(fù)相關(guān)，PD患者血清RC水平隨帕金森病分期和嚴(yán)重程度評(píng)分的增加而降低，RC是PD發(fā)病的獨(dú)立保護(hù)。目前關(guān)于降脂藥物對(duì)PD的影響存在爭(zhēng)議，降脂類藥物可能通過抗炎作用改善神經(jīng)退行性變，對(duì)PD有潛在的治療效果[25]，另有研究表示降脂類藥物的使用可能因過度降低血脂而削弱了神經(jīng)保護(hù)，從而增加了PD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[22]，進(jìn)一步支持脂質(zhì)代謝調(diào)控在PD病理中的重要性。

本研究結(jié)果顯示，PD組UA水平低于HC組，UA是一種抗氧化劑，可以減輕活性氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)，從而起到保護(hù)神經(jīng)作用[26]。Grazyńska A等[5]的研究指出，低水平的血UA可能是PD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但本研究發(fā)現(xiàn)UA水平對(duì)PD患病的保護(hù)效應(yīng)較弱（AUC=0.584），可能是本研究樣本量較少所導(dǎo)致的誤差。

本研究結(jié)果顯示，PD組的HCY水平顯著高于HC組，二元Logistic回歸分析顯示高水平的HCY是PD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且HCY水平越高，PD的患病風(fēng)險(xiǎn)越高。PD患者HCY水平顯著升高，可能致病機(jī)制包括，HCY一方面能夠通過產(chǎn)生活性氧激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白3炎性小體，直接損傷黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元[23]。另一方面HCY可引起tau蛋白高表達(dá)及過度磷酸化，產(chǎn)生神經(jīng)毒素，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，從而引發(fā)PD[6]。高水平的HCY可能是引起PD的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)臨床研究指出高水平的HCY會(huì)加速多巴胺能神經(jīng)元的變性[27]。有研究發(fā)現(xiàn)[28]，高HCY水平會(huì)提高PD的發(fā)病可能。但另一項(xiàng)研究稱PD患者長(zhǎng)期多巴胺替代治療能夠通過激活胱硫醚β-合成酶通路從而導(dǎo)致HCY蓄積，所以血HCY水平升高可能是由于PD治療中應(yīng)用多巴胺藥物所引起的[29，30]。上述機(jī)制提示，可能需要納入更多樣本以及進(jìn)行縱向研究來明確HCY的臨床意義。

綜上所述，TC、LDL-C、RC和UA均為PD患病的保護(hù)因素，HCY為PD患病的危險(xiǎn)因素，血RC水平與PD患者病情嚴(yán)重程度和分期呈負(fù)相關(guān)，TC水平和PD患者分期呈負(fù)相關(guān)，RC在評(píng)估PD患病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)測(cè)PD疾病進(jìn)展方面值得進(jìn)一步研究，然而PD患者RC水平降低的確切機(jī)制尚不清楚，目前相關(guān)研究較少，需要進(jìn)行更多的研究來闡明該問題。本研究屬于單中心橫斷面研究，且納入數(shù)據(jù)樣本數(shù)量不足，存在各方面影響因素干擾，未校正多巴胺藥物使用時(shí)長(zhǎng)及劑量產(chǎn)生的影響，且樣本量限制了亞組分析，不能排除反向因果可能。為了更準(zhǔn)確地確定RC和PD之間的關(guān)系，未來需通過多中心隊(duì)列研究驗(yàn)證RC的動(dòng)態(tài)變化與疾病進(jìn)展的因果關(guān)系，臨床醫(yī)師在日常診療中可以通過關(guān)注殘余膽固醇水平，以評(píng)估PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和病情進(jìn)展。

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收稿日期：2025-01-17；修回日期：2025-02-13

編輯/王萌

基金項(xiàng)目：1.2022年安徽省臨床醫(yī)學(xué)研究轉(zhuǎn)化專項(xiàng)項(xiàng)目（編號(hào)：202204295107020063）；2.2022年度安徽省衛(wèi)生健康科研項(xiàng)目（編號(hào)：AHWJ2022b106）

作者簡(jiǎn)介：陳玉嵩（1998.4-），男，安徽宿州人，碩士研究生，住院醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科帕金森病方向研究

通訊作者：鐘平（1966.3-），男，安徽蕪湖人，碩士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事帕金森病、腦血管病、癲癇等方面研究