HBV感染與線粒體穩(wěn)態(tài)相互作用的分子機(jī)制

摘要：HBV感染可造成急性或慢性感染，未經(jīng)治療的患者可發(fā)展為肝硬化、肝癌而死亡。線粒體作為重要的細(xì)胞器之一，其正常形態(tài)和功能的維持是保證細(xì)胞進(jìn)行各種生理活動(dòng)的主要基礎(chǔ)，線粒體動(dòng)力學(xué)、線粒體自噬、損傷、氧化磷酸化等生理活動(dòng)均可影響線粒體穩(wěn)態(tài)的維持。HBV感染可影響線粒體穩(wěn)態(tài)，本文從線粒體動(dòng)力學(xué)、線粒體自噬、線粒體氧化磷酸化及線粒體損傷4個(gè)方面總結(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)與HBV感染的研究進(jìn)展，深入探討線粒體穩(wěn)態(tài)的維持與HBV感染的關(guān)系，以期為理解HBV感染的分子機(jī)制，甚至尋找HBV潛在治療靶點(diǎn)提供一定的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；線粒體；線粒體動(dòng)力學(xué)；線粒體自噬；氧化磷酸化

基金項(xiàng)目：云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)運(yùn)用基礎(chǔ)聯(lián)合專項(xiàng)面上項(xiàng)目（202101AY070001-283）；云南省高層次科技人才及創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)選拔專項(xiàng)（202105AC160048）

Molecular mechanisms of the interaction between hepatitis B virus infection and mitochondrial homeostasis

LI Xingtong，ZHOU Taicheng

Department of Central Laboratory，Affiliated Hospital of Yunnan University，Kunming 650021，China

Corresponding author：ZHOU Taicheng，zhoutc@ynshhyy.com（ORCID：0000-0001-8457-1959）

Abstract：Hepatitis B virus（HBV）infection can cause acute or chronic infection，while untreated patients can develop into liver cirrhosis or liver cancer，thereby leading to death.As one of the most important organelles of cells，the maintenance of the normal morphology and function of mitochondria is the basis for ensuring various physiological activities in cells，and physiological activities，such as mitochondrial dynamics，mitophagy，injury，and oxidative phosphorylation，can affect the maintenance of mitochondrial homeostasis.HBV infection can affect mitochondrial homeostasis.This article summarizes the research advances in mitochondrial homeostasis and HBV infection from the four aspects of mitochondrial dynamics，mitophagy，mitochondrial oxidative phosphorylation，and mitochondrial injury and discusses the association between the maintenance of mitochondrial homeostasis and HBV infection，in order to provide a theoretical basis for understanding the molecular mechanism of HBV infection and identifying the potential therapeutic targets for HBV.

Key words：Hepatitis B Virus；Mitochondria；Mitochondrial Dynamics；Mitophagy；Oxidative Phosphorylation

Research funding：Yunnan Provincial Department of Science and Technology-Kunming Medical University Basic Research Joint Special Project（202101AY070001-283）；Yunnan Province High-level Scientific and Technological Talents and Innovative Teams Selection Special Programme（202105AC160048）

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的具有傳染性強(qiáng)、傳播途徑復(fù)雜、流行面廣等特點(diǎn)的傳染病，嚴(yán)重威脅著人類的健康與生命安全，已經(jīng)成為世界上最為嚴(yán)重的公眾健康問題之一［1］。全世界有大量的HBV攜帶者，我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，HBV攜帶者約為1.2億［2］。HBV感染人體后可造成急性或慢性感染，未經(jīng)治療的患者可發(fā)展為肝硬化、肝癌而死亡，即使接受治療的患者也不能實(shí)現(xiàn)病毒的徹底清除，疾病仍然有進(jìn)展成為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，HBV慢性感染者具有極大的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］。線粒體對(duì)能量產(chǎn)生、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物學(xué)過程至關(guān)重要，其穩(wěn)態(tài)影響著細(xì)胞行使正常的生物學(xué)功能。線粒體對(duì)病毒十分敏感，病毒的感染會(huì)影響線粒體的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞的損傷進(jìn)而影響病毒的復(fù)制。線粒體損傷是HBV感染的一個(gè)標(biāo)志，也是HBV難以治療的主要原因之一［4］。近些年來，線粒體穩(wěn)態(tài)與HBV感染、復(fù)制等生物學(xué)過程相互調(diào)控的研究正得到越來越多的關(guān)注。本文從線粒體動(dòng)力學(xué)、線粒體自噬、線粒體氧化磷酸化及線粒體損傷4個(gè)方面總結(jié)線粒體穩(wěn)態(tài)與HBV感染的研究進(jìn)展（圖1）。

1 HBV及其感染現(xiàn)狀

HBV感染是全球嚴(yán)重的公共健康問題，影響約3億人，每年導(dǎo)致82萬人死亡［5］。2020年，我國新發(fā)肝癌病例41.13萬，占全球45.3%，死亡人數(shù)39萬，僅次于肺癌。50%～80%的肝細(xì)胞癌（HCC）由HBV引起。在高發(fā)地區(qū)，80%以上的肝癌與HBV有關(guān)［6］。我國10%的人口感染HBV，80%以上的肝癌患者有乙型肝炎病史。HBV感染是導(dǎo)致肝炎、肝硬化和肝癌的主要原因之一。

HBV是一種嗜肝DNA病毒，通過與細(xì)胞表面的受體牛磺酸膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽相互作用進(jìn)入肝細(xì)胞，隨后核心顆粒將松弛的環(huán)狀基因組DNA（rcDNA）送入細(xì)胞核，在細(xì)胞核中將其轉(zhuǎn)化為共價(jià)閉合的環(huán)狀DNA并以此作為所有病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄模板［7］。核心蛋白被合成后包裝pgRNA形成核心顆粒，其中pgRNA被逆轉(zhuǎn)錄并被同樣被包裝的病毒DNA聚合酶轉(zhuǎn)化為rcDNA，含有rcDNA的核心顆粒形成成熟的病毒顆粒后，從被感染的肝細(xì)胞中釋放出來。

2線粒體動(dòng)力學(xué)與HBV感染

2.1線粒體動(dòng)力學(xué)

線粒體動(dòng)力學(xué)（mitochondrial dynamics）指的是線粒體形態(tài)和功能的動(dòng)態(tài)變化，主要包括：融合（fusion）、分裂（fission）和線粒體運(yùn)輸（mitochondrial transport）等。細(xì)胞通過這些動(dòng)態(tài)變化維持線粒體的數(shù)量、形態(tài)及功能的穩(wěn)定以便細(xì)胞發(fā)揮正常的生物學(xué)功能。

2.1.1線粒體融合及調(diào)控線粒體融合是兩個(gè)或多個(gè)線粒體合并成一個(gè)更大的線粒體的過程。Mfn1和Mfn2相互作用發(fā)生順式二聚化（cisdimerization），形成Mfn1/Mfn2同源二聚體或Mfn1-Mfn2異源二聚體，進(jìn)而促進(jìn)相鄰線粒體外膜發(fā)生反式栓連［8-9］，Mfn蛋白GTP酶結(jié)構(gòu)域水解GTP，引起膜構(gòu)象改變，線粒體外膜融合，而后線粒體內(nèi)膜融合蛋白OPA1通過依賴Mfn1，而非Mfn2的方式誘導(dǎo)線粒體內(nèi)膜融合［10-11］。然而，OPA1介導(dǎo)線粒體內(nèi)膜融合的機(jī)制尚未完全被揭示，仍需深入研究。線粒體融合可以促進(jìn)線粒體DNA（mtDNA）的穩(wěn)定性、增強(qiáng)能量代謝的效率，并協(xié)調(diào)線粒體內(nèi)的氧化還原狀態(tài)。

2.1.2線粒體分裂及調(diào)控線粒體分裂指一個(gè)線粒體分裂成兩個(gè)或多個(gè)更小的線粒體的過程。線粒體分裂主要由Drp1介導(dǎo)，在各種線粒體分裂因子刺激作用下，Drp1在線粒體分裂因子（mitochondrial fission factor，Mff）、線粒體分裂蛋白1（mitochondrial fission protein 1，F(xiàn)is1）、線粒體動(dòng)力蛋白（mitochondrial dynamics proteins，MiD）49和MiD51［12］等受體的輔助作用下，被募集至線粒體，并發(fā)生寡聚化，多個(gè)Drp1分子緊密環(huán)繞線粒體形成指環(huán)結(jié)構(gòu)，并依賴其GTP酶活性水解GTP，使線粒體內(nèi)外膜斷裂，導(dǎo)致線粒體分裂［13-14］。線粒體分裂能夠增加線粒體的數(shù)量，并將受損的線粒體分離出來進(jìn)行自噬降解。

2.1.3線粒體運(yùn)輸及調(diào)控線粒體可以通過微管和肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)在細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)，以適應(yīng)不同的生理需求。線粒體運(yùn)輸主要有微管依賴的移動(dòng)以及肌動(dòng)蛋白依賴的移動(dòng)。微管依賴的移動(dòng)中線粒體通過結(jié)合微管上的動(dòng)力蛋白和驅(qū)動(dòng)蛋白等馬達(dá)蛋白，沿著微管進(jìn)行移動(dòng)；肌動(dòng)蛋白的移動(dòng)則依賴的是線粒體通過結(jié)合肌動(dòng)蛋白上的馬達(dá)蛋白，沿著肌動(dòng)蛋白絲進(jìn)行移動(dòng)［15-16］。線粒體的移動(dòng)可以將線粒體運(yùn)輸?shù)侥芰啃枨筝^高的區(qū)域，或者將受損的線粒體轉(zhuǎn)移到自噬體降解的區(qū)域。線粒體運(yùn)輸能夠影響分裂和融合的發(fā)生，運(yùn)輸過程能夠?qū)⒕€粒體帶到不同的細(xì)胞區(qū)域，從而接觸到不同的信號(hào)分子，這些信號(hào)分子也可以影響分裂和融合的發(fā)生［16］。

2.2線粒體動(dòng)力學(xué)與HBV感染的相互調(diào)控機(jī)制線粒體動(dòng)力學(xué)與HBV感染之間存在著復(fù)雜的相互調(diào)控機(jī)制，HBV通過直接或間接的方式調(diào)控線粒體分裂、融合等過程，進(jìn)而影響HBV感染的進(jìn)程；同時(shí)，線粒體動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變會(huì)反過來影響HBV感染，線粒體分裂會(huì)導(dǎo)致線粒體數(shù)量增加，為病毒復(fù)制提供更多能量和物質(zhì)基礎(chǔ)，線粒體功能障礙會(huì)影響抗病毒免疫反應(yīng)，有利于病毒的生存和復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)血清中來源于MOTS-c的線粒體因子作為一種線粒體衍生肽（mitochondrial-de-rived peptides，MDPs），其與HBV DNA水平呈顯著負(fù)相關(guān)，外源性MOTS-c可抑制HBV感染小鼠和HBV感染細(xì)胞模型中HBV的復(fù)制，重復(fù)使用MOTS-c治療HBV感染的C3H/He小鼠可顯著抑制HBV的復(fù)制；MOTS-c的這種治療效果與MOTS-c引發(fā)的MAVS信號(hào)通路激活增加有關(guān)，而MAVS信號(hào)通路活化是由MOTS-c依賴的線粒體動(dòng)力學(xué)介導(dǎo)的，這種動(dòng)力學(xué)由MYH9-肌動(dòng)蛋白分子復(fù)合物調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致線粒體生物合成增加［17］。HBV誘導(dǎo)線粒體的核周聚集，并通過刺激其在Ser616處的磷酸化觸發(fā)Drp1的線粒體易位，導(dǎo)致線粒體裂變［18］。HBV感染會(huì)抑制線粒體融合蛋白（Mfn1和Mfn2）的表達(dá)，并促進(jìn)Drp1的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體融合和分裂失衡，從而引起線粒體形態(tài)從正常的長條形變?yōu)樗槠瑺?，甚至出現(xiàn)空泡化現(xiàn)象。HBV感染還會(huì)影響線粒體動(dòng)力學(xué)，導(dǎo)致線粒體融合和分裂的平衡被打破，最終導(dǎo)致線粒體數(shù)量減少，結(jié)構(gòu)異常，功能下降［19］。研究還發(fā)現(xiàn)，HBV感染細(xì)胞后HBx蛋白與Mfn1和Drp1相互作用，促進(jìn)線粒體分裂，抑制線粒體融合，并導(dǎo)致線粒體呼吸功能下降［20-21］，HBx蛋白可以通過影響線粒體動(dòng)力學(xué)，擾亂線粒體功能，從而促進(jìn)HBV復(fù)制［22］。

3線粒體自噬與HBV感染

3.1線粒體自噬及調(diào)控

線粒體自噬作為細(xì)胞自噬的一部分，能夠選擇性去除線粒體，對(duì)控制細(xì)胞內(nèi)功能性線粒體的數(shù)量至關(guān)重要，目前研究發(fā)現(xiàn)的機(jī)制主要分為泛素依賴途徑和非泛素依賴途徑［23］。泛素依賴途徑依靠線粒體表面蛋白的泛素化來促進(jìn)線粒體自噬，在線粒體損傷后，E3泛素連接酶與同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）誘導(dǎo)的假定激酶1（PTEN induced putativekinase 1，PINK1）相互作用，共同調(diào)節(jié)線粒體自噬過程，維持線粒體質(zhì)量，其中Parkin/PINK1通路研究最為清楚；非泛素依賴途徑中，在線粒體外膜上有許多具有與LC3相互作用區(qū)域的蛋白質(zhì)，這些區(qū)域是自噬的受體，它們可以不經(jīng)泛素化而直接與LC3結(jié)合，從而啟動(dòng)線粒體自噬。

3.1.1泛素依賴途徑的自噬

3.1.1.1 PINK1/Parkin途徑依賴的線粒體自噬在細(xì)胞正常生理環(huán)境下，PINK1在線粒體外膜轉(zhuǎn)位酶（translocase of outer mitochondrial membrane，TOM）和線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶（translocase of inner mitochondrial membrane，TIM）的作用下被轉(zhuǎn)入線粒體膜，其MTS序列在線粒體基質(zhì)金屬蛋白酶（mitochondria matrix metalloproteinase，MMP）的作用下被切除，并在早老素相關(guān)菱形樣蛋白（presenilin associated rhomboid like protein，PARL）的作用下被裂解進(jìn)而轉(zhuǎn)位至胞漿被快速降解［24］。當(dāng)線粒體損傷后，細(xì)胞膜電位去極化，PINK1在TOM的作用下積聚于線粒體外膜，不能被降解［25］。PINK1通過自身磷酸化而被激活，而后磷酸化附近泛素分子的第65位絲氨酸殘基。磷酸化的泛素分子能結(jié)合并募集Parkin分子，進(jìn)而PINK1磷酸化胞漿中的E3泛素連接酶Parkin并將其激活，被激活的Parkin對(duì)多種線粒體蛋白底物進(jìn)行多聚泛素化修飾［26］。在LC3接頭蛋白泛素結(jié)合蛋白P62（sequestosome-1，又名SQSTM1/P62）、視神經(jīng)蛋白（optineurin，OPTN）、核點(diǎn)蛋白52（nuclear dot protein 52，NDP52）、TAX1結(jié)合蛋白1和BRCA1旁基因1蛋白等的作用下，將自噬體靶向至線粒體，誘導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生［27-28］。

3.1.1.2 PINK1依賴Parkin非依賴的線粒體自噬PINK1也可通過Parkin非依賴的方式誘導(dǎo)線粒體自噬。研究發(fā)現(xiàn)，PINK1可募集LC3接頭蛋白OPTN和NDP52至線粒體，進(jìn)而募集自噬始動(dòng)因子UNC-51樣激酶1（UNC-51-like kinase 1，ULK1）、雙FYVE結(jié)構(gòu)域蛋白1和WD重復(fù)域磷酸肌醇結(jié)合蛋白1，誘導(dǎo)線粒體自噬［29］。PINK1能夠磷酸化泛素1（ubiquilin 1，UBQLN1），磷酸化的UBQLN1能夠促進(jìn)與Parkin蛋白的相互作用，增強(qiáng)線粒體自噬［30］。此外，synphilin-1通過募集PINK1形成復(fù)合物并與E3泛素連接酶SIAH-1結(jié)合，促進(jìn)線粒體蛋白的泛素化，誘導(dǎo)線粒體自噬［31］。

3.1.2非泛素依賴途徑的自噬

3.1.2.1 LC3接頭蛋白通過泛素非依賴機(jī)制誘導(dǎo)的線粒體自噬LC3接頭蛋白是自噬體形成的關(guān)鍵蛋白，它能夠結(jié)合到自噬受體上，將目標(biāo)蛋白或細(xì)胞器包裹進(jìn)自噬體。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)線粒體損傷時(shí)，膽堿脫氫酶聚積于線粒體外膜，并與P62相互作用后結(jié)合LC3形成復(fù)合物，誘導(dǎo)線粒體自噬［32］。含Tre2-Bub2-Cdc16結(jié)構(gòu)域的三磷酸鳥苷酶激活因子1（Tre2-Bub2-Cdc16 domain-containing GTP-ase activator，TBC1）結(jié)構(gòu)域家族成員15（TBC1 domain family member 15，TBC1D15）可與TBC1結(jié)構(gòu)域家族成員17（TBC1 domain family member 17，TBC1D17）結(jié)合形成復(fù)合物，并通過與線粒體分裂蛋白Fis1的相互作用移動(dòng)至線粒體外膜，與LC3蛋白相互作用而誘導(dǎo)線粒體自噬發(fā)生［33］。3.1.2.2 LC3直接識(shí)別線粒體膜上的受體蛋白誘導(dǎo)的線粒體自噬LC3接頭蛋白也可識(shí)別受損線粒體膜上的受體蛋白并與之結(jié)合從而啟動(dòng)線粒體自噬。研究表明，Bcl-2樣蛋白13（Bcl-2-like protein 13，BCL2L13）、FK506結(jié)合蛋白8受體、Bcl-2/腺病毒E1B-19 kDa蛋白互作蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3，BNIP3）受體、Nip3樣蛋白X、含核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和富亮氨酸重復(fù)序列的蛋白家族成員X1受體和FUN14結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白1受體都能夠直接與LC3結(jié)合而啟動(dòng)線粒體自噬［34］。此外，線粒體內(nèi)膜蛋白抑制素2蛋白在線粒體外膜損傷暴露后也能夠與LC3結(jié)合，進(jìn)而啟動(dòng)線粒體自噬的發(fā)生［35］。

3.2線粒體自噬與感染的相互調(diào)控機(jī)制HBV可通過誘導(dǎo)線粒體自噬影響線粒體穩(wěn)態(tài)。研究表明，HBx蛋白可通過刺激其絲氨酸的磷酸化誘導(dǎo)線粒體核周聚集和Drp1的線粒體定位并觸發(fā)線粒體裂變，導(dǎo)致去極化線粒體分離，通過線粒體自噬去除［18，36-37］。HBx蛋白除了誘導(dǎo)線粒體斷裂外，還可以誘導(dǎo)線粒體自噬關(guān)鍵蛋白因子PINK1、Parkin和LC3B的表達(dá)。PINK1穩(wěn)定在去極化線粒體上招募并激活E3泛素連接酶Parkin，促進(jìn)線粒體外膜蛋白泛素化，引發(fā)線粒體自噬。HBV激活的Parkin也可引起線粒體融合介質(zhì)Mitofusin 2的降解，并引發(fā)線粒體自噬［18］；HBx誘導(dǎo)線粒體自噬可以減弱線粒體相關(guān)的凋亡［18］，并引發(fā)代謝向糖酵解的轉(zhuǎn)變［38］。線粒體E3泛素連接酶的表達(dá)水平與肝癌患者生存率密切相關(guān)，HBV感染后MARCH5（membrane associated ring-CH-type finger 5）的N端結(jié)構(gòu)域被激活并與積聚在線粒體中的HBx蛋白相互作用，最終以線粒體自噬的方式被降解［39］；MARCH可拮抗HBx誘導(dǎo)線粒體自噬的活性，與線粒體膜上的HBx結(jié)合，誘導(dǎo)其降解［40］。HBx也可誘導(dǎo)BNIP3L（BCL2 interacting protein 3 like）依賴性的線粒體自噬，從而上調(diào)糖酵解代謝，增加體內(nèi)和體外HCC細(xì)胞的腫瘤干細(xì)胞［38］。此外，最近有研究表明HBsAg通過WNT7B/CTNNB1信號(hào)通路抑制索拉非尼誘導(dǎo)的線粒體自噬［41］。

4線粒體氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phos-phorylation，OXPHOS）與HBV感染

OXPHOS系統(tǒng)是細(xì)胞代謝的中心，是真核細(xì)胞能量產(chǎn)生的關(guān)鍵，細(xì)胞在體內(nèi)氧化時(shí)釋放的能量通過呼吸鏈供給ADP與無機(jī)磷酸合成ATP，從而為細(xì)胞生命活動(dòng)提供能量。肝細(xì)胞是HBV復(fù)制的場所，也是一個(gè)天然的缺氧器官，哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過受缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)控的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)來適應(yīng)低氧環(huán)境，缺氧誘導(dǎo)因子通過激活基礎(chǔ)核心啟動(dòng)子調(diào)控HBV復(fù)制［42］。

OXPHOS系統(tǒng)作為細(xì)胞能量工廠，在HBV的感染和復(fù)制中發(fā)揮重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，在OXPHOS系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用的線粒體FAD依賴性G3P脫氫酶通過募集TRIM28與HBV的調(diào)節(jié)蛋白HBx形成復(fù)合物，從而抑制HBV復(fù)制，導(dǎo)致HBx的蛋白酶體降解［43］。研究表明，抑制乙酰輔酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶?？梢栽鰪?qiáng)OXHPOS和ATP的產(chǎn)生，從而在體外拯救功能失調(diào)的HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞［44］。在HBV感染中，巨噬細(xì)胞在病毒清除和病毒持續(xù)中起著至關(guān)重要的作用。M1巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生ROS和促炎細(xì)胞因子，經(jīng)常表現(xiàn)出高糖酵解活性和低OXPHOS活性；相比之下，M2巨噬細(xì)胞則表現(xiàn)出低糖酵解活性和高OXPHOS活性［45］。小鼠肝臟巨噬細(xì)胞Kupffer細(xì)胞在未暴露于母體HBV抗原的情況下發(fā)生M1樣極化，而在暴露于母體HBV抗原的情況下發(fā)生M2樣極化，此外HBV誘導(dǎo)了OXPHOS相關(guān)線粒體酶的表達(dá)，進(jìn)一步測量氧氣消耗率和細(xì)胞外酸化率證實(shí)HBV可以誘導(dǎo)THP-1巨噬細(xì)胞的OXPHOS并抑制糖酵解［46］。

5線粒體損傷與HBV感染

線粒體正常的形態(tài)和功能是保證細(xì)胞進(jìn)行各種生理活動(dòng)的重要基礎(chǔ)，各種應(yīng)激因素可影響線粒體，造成線粒體損傷，引起線粒體功能障礙，進(jìn)而影響細(xì)胞行使其生物學(xué)功能。線粒體的損傷與多種疾病發(fā)生關(guān)系密切，研究表明線粒體損傷與代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管系統(tǒng)疾病及感染性疾病相關(guān)［47］。

HBV感染可引起線粒體損傷，改變細(xì)胞微環(huán)境，造成細(xì)胞ROS和膜電位的改變。HBV誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生ROS并上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的表達(dá)，刺激IL-6的表達(dá)，SOCS3作為IL-6/STAT3信號(hào)通路負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子可被ROS阻斷，而SOCS3的沉默導(dǎo)致IL-6/STAT3通路的持續(xù)激活，促進(jìn)HBV誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生［48］。耗竭的HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞具有廣泛的線粒體改變，并且靶向線粒體的抗氧化劑可以改善這些CD8+T淋巴細(xì)胞的抗病毒功能［49］。也有研究發(fā)現(xiàn)，HBx可激活NF-κB，阻止線粒體膜去極化，抑制NF-κB時(shí)，HBx會(huì)誘導(dǎo)線粒體膜去極化［50］；HBx可通過誘導(dǎo)ROS來誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生長［51］。最近的研究也表明，ROS誘導(dǎo)的自噬體形成和自噬降解在5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的HBV再激活中起關(guān)鍵作用［52］，過氧化氫通過siah-1介導(dǎo)的人肝癌細(xì)胞蛋白酶體降解下調(diào)HBx水平抑制HBV復(fù)制［53］，HBx誘導(dǎo)的磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）過表達(dá)通過ROS-NLRP3信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞焦亡［54］，HBV介導(dǎo)的S100A9-TLR4/晚期糖基化終產(chǎn)物（the receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）-ROS級(jí)聯(lián)提高中性粒細(xì)胞胞外陷阱促進(jìn)HCC的生長和轉(zhuǎn)移［55］。

6展望

線粒體作為重要的細(xì)胞器之一，其正常形態(tài)和功能的維持是保證細(xì)胞進(jìn)行各種生理活動(dòng)的主要基礎(chǔ)。線粒體穩(wěn)態(tài)的維持與各種疾病的關(guān)系也正受到越來越多研究者的關(guān)注。線粒體穩(wěn)態(tài)是一個(gè)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的過程，線粒體融合、分裂、移動(dòng)、線粒體自噬、損傷、氧化磷酸化等生理活動(dòng)均可影響線粒體穩(wěn)態(tài)的維持。針對(duì)線粒體穩(wěn)態(tài)與HBV感染的研究必將為HBV的治療提供新的視角，然而，要實(shí)現(xiàn)靶向線粒體的抗HBV治療仍然任重道遠(yuǎn)，主要面臨以下的困難和挑戰(zhàn)。第一，線粒體穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制極其復(fù)雜，很多機(jī)制仍未完全闡明，可用于藥物開發(fā)的靶點(diǎn)更是非常有限；第二，如何靶向線粒體穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)HBV復(fù)制；第三，如何通過改善線粒體功能，增強(qiáng)抗病毒治療效果；第四，需要開發(fā)新的抗病毒藥物，靶向線粒體穩(wěn)態(tài)。未來，使用Mfn1和Mfn2的激動(dòng)劑，促進(jìn)線粒體融合，恢復(fù)線粒體功能，抑制HBV復(fù)制；使用抗氧化劑減輕線粒體氧化應(yīng)激，提高抗病毒藥物的療效；開發(fā)抑制Drp1的活性等能夠抑制HBV誘導(dǎo)的線粒體分裂或自噬的藥物都將對(duì)HBV感染的治療具有重要意義。

綜上所述，線粒體穩(wěn)態(tài)的維持與HBV感染之間關(guān)系密切，雖然在已有的研究中已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但仍然需要更深入的研究來闡明其機(jī)制。未來研究方向包括：進(jìn)一步闡明HBV感染對(duì)線粒體穩(wěn)態(tài)影響的機(jī)制，例如HBV蛋白與線粒體蛋白的相互作用，HBV感染誘導(dǎo)的線粒體ROS生成，以及線粒體自噬的調(diào)控機(jī)制等；研究線粒體穩(wěn)態(tài)改變對(duì)HBV感染致病性的具體影響，例如線粒體功能障礙如何影響HBV的復(fù)制、肝細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)等；開發(fā)基于線粒體穩(wěn)態(tài)的新型抗病毒治療策略，例如開發(fā)針對(duì)線粒體融合、分裂、自噬或ROS生成的藥物，以改善HBV感染的治療效果。不可否認(rèn)的是，深入探討線粒體穩(wěn)態(tài)的維持與HBV感染的關(guān)系可為理解HBV感染的分子機(jī)制，甚至尋找HBV潛在治療靶點(diǎn)提供一定的理論依據(jù)。隨著研究的不斷深入，必將能夠更好地理解線粒體穩(wěn)態(tài)在HBV感染中的作用，并開發(fā)新的靶向線粒體的抗HBV藥物。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李興統(tǒng)負(fù)責(zé)文稿的撰寫；周太成負(fù)責(zé)文稿的審校及修改。

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收稿日期：2024-07-02；錄用日期：2024-08-23

本文編輯：王亞南