中國乙型肝炎疫苗免疫策略及接種進(jìn)展

摘要：乙型肝炎是全球重要的公共衛(wèi)生問題。我國通過實施以乙型肝炎疫苗為核心的綜合防控策略，在乙型肝炎防控方面取得了顯著成效，但仍存在諸多問題和挑戰(zhàn)。本文回顧了我國乙型肝炎免疫策略的發(fā)展歷程，分析了不同人群的疫苗接種目標(biāo)與進(jìn)展，以及存在的問題及挑戰(zhàn)，為進(jìn)一步優(yōu)化免疫策略和提升防控水平提供參考。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎疫苗；免疫；接種；疫苗，聯(lián)合

基金項目：國家自然科學(xué)基金（11571272）

Strategies and advances in hepatitis B vaccination in China

TANG Lin1，2，XU Xia1，2，ZHOU Zemei1，2，WANG Xiaoqi1，2，LIJizhen1，2，YIN Zundong1，2，WANG Fuzhen1，2

1.National Immunization Program，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 100050，China；2.National Key Laboratory of Intelligent Tracking and Forecasting for Infectious Diseases，Chinese Center for Disease Control and Prevention，Beijing 102206，China

Corresponding author：WANG Fuzhen，wangfz@chinacdc.cn（ORCID：0000-0002-6784-7711）

Abstract：Hepatitis B is a major global public health issue.Through the implementation of comprehensive prevention and control strategies centered on hepatitis B vaccination，China has achieved remarkable progress in hepatitis B prevention and control，while there are still many issues and challenges.This article reviews the development of hepatitis B vaccination strategies in China，analyzes the goal and advances in vaccination in different populations，and problems and challenges，in order to provide a reference for further optimizing vaccination strategies and improving the levels of prevention and control.

Key words：Hepatitis B Vaccines；Immunity；Vaccination；Vaccines，Combined

Research funding：National Natural Science Foundation of China（11571272）

乙型肝炎是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題之一。第75屆世界衛(wèi)生大會通過的《2022—2030年全球衛(wèi)生部門艾滋病、病毒性肝炎和性傳播疾病行動計劃》明確提出了到2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)［1］。在我國，經(jīng)過數(shù)十年以新生兒乙型肝炎疫苗（hepatitis B vaccine，HepB）接種為核心的綜合防控策略的實施，乙型肝炎防控工作取得了顯著成效。為推動我國消除病毒性肝炎目標(biāo)的實現(xiàn)，本文梳理了乙型肝炎的免疫預(yù)防策略，分析了我國重點人群的HepB接種現(xiàn)狀，并探討了聯(lián)合疫苗的應(yīng)用現(xiàn)狀及引入前景，旨在為優(yōu)化免疫策略、加速實現(xiàn)2030年消除乙型肝炎目標(biāo)提供參考。

1乙型肝炎流行現(xiàn)狀

據(jù)估計，2022年全球約有2.54億人感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），每年新增感染病例約123萬例，因乙型肝炎相關(guān)疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)超過110萬例［2-3］。全球乙型肝炎表面抗原（hepatitis B virus surfaceantigen，HBsAg）流行率約為5.2%，其中西太平洋區(qū)域最高為7.1%，非洲區(qū)域次之為6.5%，而歐洲地區(qū)最低為1.1%［3］。

中國分別于1992、2006、2014和2020年開展了4次全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，一般人群的HBsAg流行率從1992年的9.75%降至2020年的5.86%；lt;5歲兒童的HBsAg流行率從1992年的9.67%大幅下降到2020年的0.30%［4］。盡管防控成效顯著，但由于慢性乙型肝炎尚無法徹底治愈，仍有大量HBV感染者存在，其中HBsAg攜帶者估計約為7 500萬人［5-6］。此外，育齡婦女中HBsAg的流行率仍保持在5%左右［7］，母嬰傳播風(fēng)險尚未完全消除。成人高危人群的HBV感染問題依然突出，如靜脈吸毒、男男性行為人群等，這為進(jìn)一步降低HBV感染率帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

2中國乙型肝炎免疫策略發(fā)展

2.1 HepB未納入計劃免疫階段中國于1972年開始用高速離心技術(shù)提純HBV攜帶者血液中的HBsAg，并通過甲醛滅活的方式研發(fā)HepB。經(jīng)過3年的研發(fā)努力，于1975年7月1日成功制備出我國首代血源性HepB。1985年，在充分驗證其安全性和保護(hù)效果后，自主研發(fā)的血源性HepB通過審評，并于次年開始批量生產(chǎn)［8］。隨著全國新生兒HepB免疫接種工作逐步推廣，1987年衛(wèi)生部發(fā)布了《全國乙型肝炎血源疫苗免疫接種試行辦法》，明確HepB的重點保護(hù)人群是新生兒（特別是HBsAg陽性孕婦所生新生兒），其次是兒童和其他高風(fēng)險人群［5］。從1992年起，中國在全國范圍內(nèi)推行0、1、6月齡3劑次的HepB接種程序，并明確規(guī)定首劑HepB由醫(yī)院產(chǎn)科負(fù)責(zé)，HBsAg陽性母親所生的新生兒必須在出生后24 h內(nèi)完成首劑HepB接種，建立了乙型肝炎防控工作與婦幼部門的緊密合作機(jī)制。

隨著基因工程技術(shù)在疫苗研發(fā)中的應(yīng)用，美國默克公司在1986年成功利用酵母DNA重組技術(shù)合成HBsAg蛋白，并開始大批量生產(chǎn)，成為首個獲批的基因工程HepB［9］。同年，我國引進(jìn)酵母DNA重組技術(shù)，并于1995年正式實現(xiàn)重組HepB的批量生產(chǎn)。同時我國自主研制的重組中華倉鼠卵巢（Chinese hamster ovary，CHO）細(xì)胞HepB也于1996年上市使用［8］。此后，重組HepB逐漸取代血源性HepB，到2000年我國完全停止了血源性HepB的生產(chǎn)。

2.2 HepB納入計劃免疫后階段2002年起，我國將HepB（5μg）納入全國兒童計劃免疫范圍，個人僅需支付少量的接種服務(wù)費［10］。2005年《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》頒布后全國兒童全部免費接種HepB。除新生兒HepB免疫接種外，2009—2011年對1994年1月1日—2001年12月31日出生的未接種或未完成HepB全程接種的兒童實施補充接種。

2010年，中國率先提出整合的預(yù)防艾滋病、梅毒和乙型肝炎母嬰傳播的“三病”同防策略，將目標(biāo)從單純預(yù)防艾滋病母嬰傳播擴(kuò)大到預(yù)防艾滋病、梅毒和乙型肝炎3種疾病，覆蓋1 156個縣（市、區(qū)）［11］。同時要求HBsAg陽性產(chǎn)婦的新生兒，在出生后24 h內(nèi)接種乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG），并按照國家免疫規(guī)劃完成3劑次HepB接種［12］。到2015年，我國實現(xiàn)了全國范圍的母嬰傳播阻斷服務(wù)全覆蓋。

隨著HepB產(chǎn)品的更新迭代，2012年我國新生兒HepB替換為10μg。我國現(xiàn)行的乙型肝炎免疫接種策略以《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序說明（2021年版）》為依據(jù)［13］，要求新生兒按“0-1-6個月”程序共接種3劑HepB，其中第1劑HepB：HBsAg陰性母親所生新生兒在出生后24 h內(nèi)盡早接種；HBsAg陽性或不詳產(chǎn)婦所生新生兒在出生后12 h內(nèi)盡早接種。HBsAg陽性或不詳產(chǎn)婦所生新生兒體質(zhì)量lt;2 000 g者，也應(yīng)在出生后盡早接種第1劑HepB，并在嬰兒滿1月齡、2月齡、7月齡時按程序3劑次HepB接種；母親為HBsAg陽性的兒童接種最后一劑HepB 1～2個月后進(jìn)行HBsAg和抗-HBs檢測，若發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性、抗-HBs陰性或lt;10 mIU/ml，可再按程序免費接種3劑次HepB（圖1）。

3 HepB接種進(jìn)展

3.1新生兒及兒童HepB接種現(xiàn)狀

3.1.1接種目標(biāo)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）強(qiáng)烈建議各國將HepB納入國家免疫規(guī)劃項目，所有兒童都應(yīng)該接種HepB，并在出生后24h內(nèi)及時接種首劑HepB。研究數(shù)據(jù)表明，HepB具有較好的免疫記憶和保護(hù)持久性，疫苗接種的保護(hù)可持續(xù)至少30年，無論是否存在可檢測的抗-HBs；目前尚無證據(jù)表明需要在常規(guī)免疫規(guī)劃中增加加強(qiáng)免疫針次的接種，仍需要更多的長期研究來評估HepB的終生保護(hù)作用和不同人群加強(qiáng)免疫的需求［14］。WHO在2016年制定的《2016—2021年全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略》中，提出了“全球5歲以下兒童HBsAg流行率從2015年的1.3%降至2030年的0.1%”的具體目標(biāo)：兒童HepB全程接種率和首針及時接種率均gt;90%的工作目標(biāo)［15］；2022年WHO進(jìn)一步明確了階段性目標(biāo)：以2020年為基線，到2025年將5歲以下兒童HBsAg流行率降至0.5%，并在2030年進(jìn)一步降至0.1%［1］。

2006年，中國衛(wèi)生部下發(fā)《2006—2010年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃》，要求到2010年，新生兒HepB全程接種率以鄉(xiāng)為單位，達(dá)到90%以上，新生兒首針及時接種率以縣為單位，東、中、西部省區(qū)分別達(dá)到90%、80%、75%；2002年后出生的未接種HepB的兒童95%以上得到補種［16］。在2017年新的防治規(guī)劃中明確提出要繼續(xù)加強(qiáng)疫苗接種，到2020年全國整體實現(xiàn)以下工作指標(biāo)：兒童HepB全程接種率繼續(xù)保持在95%以上，新生兒首針及時接種率繼續(xù)保持在90%以上［17］。2022年，針對WHO提出的消除乙型肝炎母嬰傳播的目標(biāo)，國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《消除艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播行動計劃（2022—2025年）》［18］提出，到2025年，HBV感染孕產(chǎn)婦所生兒童首劑HepB及時接種率達(dá)到95%及以上。

3.1.2接種進(jìn)展截至2023年底，已有190個WHO成員國在全國范圍推廣嬰兒HepB接種，3劑次全程接種率達(dá)83%。有117個國家為新生兒出生后24 h內(nèi)接種1劑HepB，全球HepB首針及時接種率為45%，其中西太平洋區(qū)域較高達(dá)79%，非洲區(qū)域僅為17%［19］。

自2002年中國將HepB納入兒童計劃免疫，并為新生兒提供免費接種以來，HepB接種率顯著提高，并長期保持在較高水平（圖2）。有研究表明，對于HBeAg陽性產(chǎn)婦所生的新生兒，聯(lián)合使用HepB和HBIG后，保護(hù)率顯著提高至90%～97%［20］，且母嬰傳播率已降至0.23%［21］。有研究顯示，新生兒3劑次HepB接種率已達(dá)到99.4%，尤其是HBsAg陽性母親所生新生兒出生12 h內(nèi)的接種首針HepB和HBIG，其首針及時接種率為95.6%［22-23］，這直接推動了5歲以下兒童的HBsAg流行率在2020年降至0.3%，更加接近WHO提出的2030年消除目標(biāo)［3］。

盡管全國范圍內(nèi)的新生兒整體HepB接種率較高，但部分地區(qū)的接種覆蓋率仍存在不足，鞏固新生兒高水平HepB接種率仍是需要持續(xù)關(guān)注的工作。2020年對全國278個村的調(diào)查顯示，1～14歲兒童出生后24 h內(nèi)首針HepB的接種率為89%［24］。2019—2021年3省早產(chǎn)兒首劑HepB的接種率僅為71.41%［25］。上述數(shù)據(jù)表明，仍要加強(qiáng)對薄弱地區(qū)和高風(fēng)險人群的關(guān)注，進(jìn)一步提高新生兒首劑HepB的及時接種率。在地區(qū)差異方面，東、中、西部地區(qū)HepB接種覆蓋存在不平衡，尤其是西部農(nóng)村兒童的接種水平仍有提升空間［26］。近年來，我國不斷加強(qiáng)兒童常規(guī)免疫工作，西部偏遠(yuǎn)地區(qū)的免疫規(guī)劃接種率進(jìn)一步提高，如拉薩市2020年HepB首針及時接種率和全程接種率分別為99.2%、96.0%［27］，已基本消除兒童HepB接種的地區(qū)差距。2024年，我國進(jìn)一步優(yōu)化預(yù)防接種證辦理模式，將預(yù)防接種證全面納入新生兒出生“一件事”辦理，2024年底前全面實現(xiàn)“產(chǎn)科建檔、產(chǎn)科發(fā)證、出生即享、出生即辦”，這一舉措將有利于進(jìn)一步提升薄弱地區(qū)新生兒首針HepB接種工作。

3.2成人HepB接種進(jìn)展

3.2.1接種目標(biāo)WHO及其他國際指南建議，在兒童常規(guī)免疫得到保障和資源可獲得的情況下，可對高危人群及未免疫人群進(jìn)行HepB接種，主要包括慢性乙型肝炎患者的家庭和性接觸者、人類免疫缺陷病毒感染者、注射吸毒者、男男性行為者等［28］。美國免疫實踐咨詢委員會最新建議將19～59歲成年人納入HepB普遍接種范圍，取消了之前成人接種疫苗需要開展風(fēng)險因素評估的建議［29］；英國和意大利也對HBV感染高風(fēng)險的成年人采用了疫苗接種計劃［30］。

我國的病毒性肝炎防治規(guī)劃明確提出，鼓勵有條件地區(qū)逐步開展HBV感染高風(fēng)險人群（醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸或暴露血液人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、職業(yè)易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者家庭成員等）的HepB接種工作［17］。天津、上海、廣東、海南等部分省份已響應(yīng)國家政策并陸續(xù)出臺相關(guān)地方性措施。目前，我國用于成人接種的HepB主要包括啤酒酵母HepB、漢遜酵母HepB和重組CHO細(xì)胞HepB 3種，劑量分為10、20和60μg/支，其中重組CHO細(xì)胞HepB用于HBV易感者，60μg/支HepB可用于≥16歲初次免疫無應(yīng)答人群［31］。

3.2.2接種進(jìn)展2020年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，由于既往感染，我國成年人HBsAg流行率仍處于較高水平［4］。同時，成人中仍存在一定比例的HBV易感者，1～29歲人群中約35%對HBV易感［32］。目前，由于成人HBV新發(fā)感染數(shù)據(jù)尚不清楚，我國尚未制定針對成人的HepB免疫策略，大部分地區(qū)成人HepB仍是自愿、自費接種，因此接種率遠(yuǎn)低于新生兒和兒童群體。有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2019年河北省18～60歲成人HepB接種率僅為14.7%［33］；2016年浙江省20～65歲成人HepB接種率為48.9%［34］。

此外，高風(fēng)險人群的接種率也有待提高。比如，醫(yī)務(wù)人員接種意愿較低，HepB全程接種率僅約為60%［35-36］；吸毒人群、血液透析患者等高危人群中，疫苗接種的及時性和規(guī)范性存在一定差距。西安市的一項調(diào)查中，吸毒人群HepB的接種率僅有18.49%［37］；北京市男男性行為人群HepB的接種率只有38.9%［38］?？傮w來看，成人，特別是高風(fēng)險人群的HepB接種率處于較低水平，存在顯著的免疫缺口。未來，需進(jìn)一步完善政策支持，優(yōu)化接種服務(wù)體系，提高公眾認(rèn)知水平，尤其是在高風(fēng)險人群中加強(qiáng)宣傳和服務(wù)的可及性，推動HepB接種率的全面提升。

4存在問題及挑戰(zhàn)

4.1含HepB多聯(lián)疫苗研發(fā)應(yīng)用相對落后新生兒出生后需接種的疫苗種類較多，多聯(lián)疫苗的使用可減少接種次數(shù)并提高接種效率［39］。目前市場上使用最多的含HepB多聯(lián)疫苗為DTaP-HepB-IPV-Hib六聯(lián)疫苗，已在110多個國家或地區(qū)獲批上市，被57個國家納入國家免疫規(guī)劃［40］，其安全性和有效性已通過臨床試驗數(shù)據(jù)和現(xiàn)實觀察得到證明［39，41-43］。WHO的立場文件［14］推薦嬰兒接種3劑HepB，包括1劑出生劑次單苗，和2劑單價疫苗或含HepB的聯(lián)合疫苗（與第1和第3劑百白破疫苗同時接種）；或接種4劑HepB，包括1劑出生劑次單苗，和3劑單價疫苗或含HepB的聯(lián)合疫苗（與3劑百白破疫苗同時接種）。將DTaP-HepB-IPV-Hib納入免疫規(guī)劃的國家普遍采用3劑聯(lián)合疫苗接種方案，但是否接種出生劑次HepB單苗及接種時間各不相同［40，44-45］。

我國雖然已有五聯(lián)疫苗（DTaP-IPV-Hib）、四聯(lián)疫苗（DTaP-Hib）等聯(lián)合疫苗上市，但尚無含HepB的多聯(lián)疫苗，目前乙型肝炎免疫預(yù)防全部使用HepB單苗。我國多聯(lián)疫苗的開發(fā)和生產(chǎn)方面仍處于初步階段，面臨著技術(shù)障礙、監(jiān)管和競爭壓力等諸多問題。國內(nèi)機(jī)構(gòu)在研多聯(lián)疫苗無含HepB多聯(lián)疫苗產(chǎn)品，與國際水平差距顯著。4.2成人HepB接種的挑戰(zhàn)目前我國尚未制定明確的成人HepB免疫策略，對于是否應(yīng)在成人中普遍接種還是僅針對高危人群接種，仍有待討論。鑒于我國人口基數(shù)龐大，且成人既往感染水平較高，成人新發(fā)感染數(shù)據(jù)尚不清楚，在成人中普遍接種HepB面臨巨大的實施難度，且難以實現(xiàn)良好的成本效益［46］，因而優(yōu)先在高危人群中推廣HepB接種是較為現(xiàn)實的選擇，也是目前多數(shù)國家采取的免疫策略。然而，我國在高危人群HepB接種方面仍存在諸多問題。首先，現(xiàn)有乙型肝炎疾病檢測數(shù)據(jù)無法有效評估成人HBV新發(fā)感染水平，普通成人HBV感染風(fēng)險及傳播危險因素等研究數(shù)據(jù)缺乏；其次，我國定義的乙型肝炎高危人群范圍與WHO立場文件的規(guī)定基本一致，但相關(guān)的本土流行病學(xué)數(shù)據(jù)、HepB免疫持久性的研究數(shù)據(jù)相對較少。因而，有必要繼續(xù)深入開展相關(guān)的研究，獲取更多高質(zhì)量的本土數(shù)據(jù)，為科學(xué)制定適合我國國情的高危人群HepB接種技術(shù)指南與建議提供循證依據(jù)。

5未來展望

當(dāng)前，我國在乙型肝炎防控工作中已取得顯著成效，但隨著流行形勢的變化，免疫策略仍需持續(xù)優(yōu)化以適應(yīng)全面覆蓋與精準(zhǔn)防控的需求。這些問題表明，現(xiàn)有的免疫策略在覆蓋范圍、重點人群保護(hù)及接種效率提升等方面仍有改進(jìn)空間。為進(jìn)一步降低HBV新發(fā)感染，在堅持新生兒HepB常規(guī)免疫的基礎(chǔ)上，逐步擴(kuò)大接種覆蓋范圍，將重點人群的免疫接種納入防控策略，例如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液或血液制品的人員、免疫功能低下者和器官移植者等高危人群。同時，應(yīng)加快含HepB多聯(lián)疫苗的研發(fā)或引入，進(jìn)一步優(yōu)化接種流程和提升接種效率。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：唐林、許俠、周澤玫負(fù)責(zé)設(shè)計論文框架，起草論文；王曉琪、李繼貞負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、繪制圖表；唐林、許俠負(fù)責(zé)論文修改；尹遵棟、王富珍負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。唐林、許俠對本文貢獻(xiàn)等同，同為第一作者。

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收稿日期：2025-01-03；錄用日期：2025-01-10

本文編輯：王亞南