miRNA-182水平與宮頸癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系

［摘 要］目的 探討miRNA-182水平與宮頸癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。方法 選擇2021年2月至2023年6月在海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院治療的112例宮頸癌患者為研究對象，根據(jù)研究對象180天隨訪過程中有無死亡這一不良結(jié)局為判斷終點(diǎn)，分為預(yù)后良好組（78例）和預(yù)后不良組（34例）。對不同miRNA-182水平患者進(jìn)行臨床特征比較，分析不同miRNA-182水平患者預(yù)后情況，研究患者miRNA-182水平與預(yù)后不良發(fā)生概率的劑量反應(yīng)關(guān)系，進(jìn)行miRNA-182水平與預(yù)后的決策曲線分析（DCA）。結(jié)果 與低水平miRNA-182組相比，中高水平組患者年齡較大，吸煙史、糖尿病史、國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期、鱗狀細(xì)胞癌、輔助治療給藥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比較高，飲酒史、陰道浸潤占比較低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²/F值介于3.650～15.118之間，P＜0.05）；與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患者miRNA-182水平較高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.652，P＜0.05）；Cox回歸模型顯示低、中等水平組患者預(yù)后不良風(fēng)險均低于高水平組（HR值介于0.125～0.566之間，P＜0.05）；劑量反應(yīng)關(guān)系結(jié)果顯示miRNA-182水平與預(yù)后不良呈顯著正相關(guān)性；DCA曲線分析結(jié)果顯示，高風(fēng)險閾值在1%～70%內(nèi)取值越小，凈獲益率越高，臨床意義越大。結(jié)論 miRNA-182水平對宮頸癌患者的預(yù)后有良好的預(yù)測價值，值得臨床推廣。

［關(guān)鍵詞］miRNA-182；宮頸癌；臨床病理特征；預(yù)后

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.03.004

［中圖分類號］R179""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）03-0021-09

Relationship between miRNA-182 level and clinicopathological features

and prognosis of patients with cervical cancer

GAO Fei¹，WANG Yongcun²，YIN Jilai¹，WANG Daping¹

（1.Department of Clinical Laboratory，The First Affiliated Hospital of Hainan Medical College，Hainan Haikou 570105，

China;2.Tumor Center，The Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Guangdong Zhanjiang 524001，China）

［Abstract］ Objective To investigate the relationship between miRNA-182 levels and the clinical pathological characteristics and prognosis of cervical cancer patients. Methods A total of 112 cervical cancer patients treated at the First Affiliated Hospital of Hainan Medical College from February 2021 to June 2023 were selected as the study subjects，and they were divided into good prognosis group （78 cases） and poor prognosis group （34 cases） according to the adverse outcome of death during the 180-day follow-up of the study subjects.The clinical characteristics of patients with different miRNA-182 levels were compared，the prognosis of patients with different miRNA-182 levels was analyzed，the dose-response relationship between miRNA-182 levels and the probability of adverse prognosis was studied，and the decision curve analysis （DCA） between miRNA-182 levels and prognosis was analyzed. Results Compared with the low-level miRNA-182 group，the patients in the middle-to-high-level group were older，with a higher proportion of smoking history，diabetes history，International Federation of Obstetrics and Gynecology （FIGO） tumor stage Ⅲ-Ⅳ，squamous cell carcinoma，adjuvant therapy administration，lymph node metastasis，alcohol history and vaginal invasion，and the differences were statistically significant （χ²/F values ranging from 3.650 to 15.118，P＜0.05）.Compared with the good prognosis group，the miRNA-182 level was higher in the poor prognosis group，and the difference was statistically significant （t＝2.652，P＜0.05）.The Cox regression model showed that the risk of poor prognosis in the low- and middle-level groups was lower than that in the high-level group （HR values ranging from 0.125 to 0.566，P＜0.05）.The results of dose-response relationship showed that miRNA-182 level was significantly positively correlated with poor prognosis.The results of DCA curve analysis showed that the smaller the high-risk threshold within 1%～70%，the higher the net benefit rate and the greater the clinical significance. Conclusion The level of miRNA-182 has a good predictive value for the prognosis of cervical cancer patients，which is worthy of clinical promotion.

［Key words］ "miRNA-182;cervical cancer;clinicopathological feature;prognosis

宮頸癌是全球女性常見癌癥之一，2020年全球發(fā)病率為13.3/10萬人^［1］。每10例病例中就有8例發(fā)生在低收入和中等收入國家——這種差異是由癌癥預(yù)防和治療機(jī)會不平等造成的^［2］。此外，約有342 000例宮頸癌死亡，占惡性腫瘤女性死亡人數(shù)的7.7%。根據(jù)這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)，宮頸癌被列為女性第四大癌癥和死亡原因^［3］。宮頸癌發(fā)病率和死亡率的地域差異與社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平密切相關(guān)^［4］。為了解決這個問題，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）于2020年啟動了一項全球戰(zhàn)略，旨在加快根除宮頸癌^［5］。雖然中國在女性醫(yī)療保健方面取得了重大進(jìn)展，并且由于經(jīng)濟(jì)的強(qiáng)勁發(fā)展，宮頸癌發(fā)病率普遍下降，但疾病數(shù)據(jù)仍然令人震驚。僅在2020年，中國就報告了109 741例宮頸癌新發(fā)病例，占女性腫瘤發(fā)病率的5.2%，在全球排名第六。此外，宮頸癌死亡病例為59 060例，占女性腫瘤相關(guān)死亡病例的5.0%，排名第七。宮頸癌仍然是中國腫瘤總發(fā)病率和死亡率的“十大腫瘤”之一^［6-7］。

miRNA是大小約為23 nt的轉(zhuǎn)錄本，可以在轉(zhuǎn)錄后水平上影響基因的表達(dá)^［8］。這些小的、高度保守的轉(zhuǎn)錄本被RNA聚合酶Ⅱ和Ⅲ轉(zhuǎn)錄。這些聚合酶產(chǎn)生的miRNA前體經(jīng)過一組切割作用，形成成熟的miRNA^［9］。miRNA在基因表達(dá)調(diào)控中的功能是通過RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物完成的^［10］。組裝到RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）中后，miRNA以特定方式激活該復(fù)合物，使其能夠靶向特定的mRNA^［11］。控制癌基因和抑癌基因的miRNA在各種人類惡性腫瘤中差異表達(dá)，并在所有癌癥標(biāo)志中發(fā)揮核心作用，尤其是在識別其真實靶點(diǎn)方面。

其中，miRNA-182已成為宮頸癌診斷和分期的潛在生物標(biāo)志物。然而，很少有研究驗證miRNA作為宮頸癌潛在生物標(biāo)志物的作用，從而限制了其臨床應(yīng)用^［12］。在本研究中，評估了不同miRNA-182水平與預(yù)后的相關(guān)性，分析了miRNA-182對預(yù)后的預(yù)測價值，以期為臨床提供更多的依據(jù)，提高宮頸癌患者生存質(zhì)量和預(yù)后情況。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇2021年2月至2023年6月在海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院治療的112例宮頸癌患者為研究對象，年齡24～75歲，平均（51.13±11.10）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國癌癥協(xié)會2020年指南宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)^［13］；②患者在診斷前未接受過任何治療；③治療、隨訪、溝通配合度高；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他原發(fā)性惡性腫瘤；②尸檢、死亡證明報告的診斷來源或無病理診斷；③沒有某些必要的臨床病理數(shù)據(jù)，包括手術(shù)方式和病理分期等。本研究已經(jīng)過本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（審批號：2023-KYL-172），所有研究對象均知情同意自愿參與研究。

1.2臨床資料收集

本項目收集資料包括：①一般資料：年齡、吸煙、飲酒、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、教育水平、月收入情況、戶籍情況、工作情況、體溫；②臨床病理特征：國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（the International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）建立的腫瘤分期、組織學(xué)亞型、腫瘤大小、陰道浸潤、手術(shù)方式和輔助治療給藥；③復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；④對研究對象進(jìn)行出院后半年的電話回訪或門診隨訪，統(tǒng)計研究對象出院后半年內(nèi)的生存狀況。

1.3檢查方法

miRNA表達(dá)的實驗室技術(shù)：miRNA 182使用mirVana RNA分離試劑盒從保存的組織核心中分離miRNAs。用1X mops -甲醛瓊脂糖凝膠檢測提取RNA池的完整性。使用Ambion mirVana miRNA分離試劑盒提取低分子量RNA，并嚴(yán)格遵循用戶手冊中的操作指令。采用NanoDrop ND-1000分光光度計（NanoDrop Technologies）測定A260/A280比值，測定RNA濃度和純度。RNA樣品保存在-80℃，待進(jìn)一步使用。使用NanoDrop ND-1000分光光度計（NanoDrop Technologies）對每個樣品的miRNA濃度進(jìn)行定量。以500ng/uL的miRNA為模板，使用Taqman microRNA逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（Therm ofisher Scientific Inc）進(jìn)行檢測。

從收集的新鮮晨尿（50mL）中分離RNA，在2 500r/min，23℃離心15min。然后丟棄上清，將剩余沉淀物重懸于1mL 1X PBS中，再次在2 500r/min，23℃離心15min，洗滌沉淀物。最終顆粒使用RNeasy Mini Kit按照制造商的方案（Kit，Qiagen RNeasy）進(jìn)行RNA分離。使用加拿大Norgen Biotek公司的microRNA分離純化試劑盒（Cat No.29000）。研究遵循制造商的說明，方案開始時取每位患者15mL尿液樣本，用β-巰基乙醇裂解緩沖液進(jìn)行裂解，旋渦裂解細(xì)胞。然后加入99.9%的分子級乙醇沉淀miRNA，樣品通過試劑盒提供的自旋柱離心。當(dāng)所有的材料混合通過后，用提供的洗滌緩沖液清洗色譜柱，干燥，并使用試劑盒洗脫液，以50μL的體積洗脫最終RNA。

采用TaqMan microRNA反轉(zhuǎn)錄試劑盒和帶有設(shè)計引物（Sigma）的SoS Eva Green qPCR Master Mixes（BIORAD），使用實時熒光定量PCR（BIORAD C96f real-time PCR machine）檢測miRNA-182表達(dá)水平。擴(kuò)增產(chǎn)物的實時檢測是基于檢測SOoS Eva Green與雙鏈DNA結(jié)合產(chǎn)生的熒光信號。收集每個PCR反應(yīng)的熒光信號，繪制歸一化的峰值與循環(huán)數(shù)的關(guān)系圖。通過比較閾循環(huán)值（Cycle threshold，Ct）值來表征反應(yīng)。Ct是一個無單位值，定義為當(dāng)歸一化后的樣品熒光信號始終處于放大的線性相位時，其通過基線以上的固定閾值時的分?jǐn)?shù)循環(huán)數(shù)。

1.4評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究對象隨訪過程中有無死亡這一不良結(jié)局為判斷終點(diǎn)，根據(jù)預(yù)后情況將112例患者分為預(yù)后良好組78例和預(yù)后不良組34例。根據(jù)miRNA-182水平，本研究將患者分為低水平組：miRNA-182水平＜1.0ng/mL，中等水平組：1.0～1.5ng/mL，高水平組：miRNA-182水平＞1.5ng/mL。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

將采集的數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件中進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用方差分析；計數(shù)資料用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗；Cox回歸分析miRNA-182水平與預(yù)后不良風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性；限制性立方樣條法分析患者miRNA-182水平與預(yù)后不良發(fā)生概率的劑量反應(yīng)關(guān)系；進(jìn)行患者miRNA-182水平與預(yù)后的決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）；采用傾向性評分校正法結(jié)合Log-binomial模型分析患者miRNA-182水平與不良預(yù)后的關(guān)聯(lián)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不同miRNA-182患者臨床病理特征比較

本研究患者miRNA-182高水平組35例、中等水平組37例、低水平組40例。與低水平組相比，中高水平組患者年齡較大，吸煙史、糖尿病史、FIGO腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期、鱗狀細(xì)胞癌、輔助治療給藥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比較高，飲酒史、陰道浸潤占比較低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²/F值介于3.650～15.118之間，P＜0.05），見表1。

2.2影響宮頸癌患者預(yù)后的單因素分析

與預(yù)后良好組相比，預(yù)后不良組患者年齡較大，miRNA-182水平較高，吸煙史、飲酒史、糖尿病史、FIGO腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期、鱗狀細(xì)胞癌、腫瘤＞2cm、復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比較高，輔助治療給藥占比較低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ²/t值介于2.652～12.531之間，P＜0.05），見表2。

2.3 miRNA-182水平與預(yù)后不良風(fēng)險的關(guān)系

通過校正不同影響因素，構(gòu)建不同模型，采用多元Cox回歸分析宮頸癌患者預(yù)后風(fēng)險。結(jié)果顯示，4個模型低、中等水平組患者預(yù)后不良風(fēng)險均低于高水平組（HR值介于0.125～0.566之間，P＜0.05），其中模型4低水平組患者預(yù)后不良風(fēng)險是高水平組的0.366倍（HR＝0.366，95%CI：0.274～0.513，P＜0.05），見表3。

2.4患者miRNA-182水平與預(yù)后不良發(fā)生概率的劑量反應(yīng)關(guān)系分析

以miRNA-182水平1.0ng/mL為參考值，采用限制性立方樣條法分析miRNA-182水平與預(yù)后不良發(fā)生概率的劑量反應(yīng)關(guān)系，結(jié)果顯示miRNA-182水平與預(yù)后不良呈顯著正相關(guān)性，尤其當(dāng)miRNA-182＞1.0ng/mL時，隨著其水平上升，宮頸癌預(yù)后不良的發(fā)生概率顯著上升，見圖1。

2.5 miRNA-182水平與預(yù)后的DCA曲線分析

高風(fēng)險閾值設(shè)為（0，1）。在高風(fēng)險閾值為（1%～70%）時，凈獲益率＞0，提示有臨床意義；且高風(fēng)險閾值在（1%～70%）之間取值越小，凈獲益率越高，臨床意義越大，見圖2。

2.6預(yù)后不良亞型分析

分析不同預(yù)后亞型與miRNA-182的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)miRNA-182水平與預(yù)后不良亞型具有相關(guān)性。采用傾向性評分校正法結(jié)合Log-binomial模型調(diào)整后，結(jié)果顯示隨訪180天后高水平組發(fā)生死亡比例為37.14%，低水平組發(fā)生死亡的比例為22.50%；高水平組發(fā)生預(yù)后不良的風(fēng)險是低水平組的1.785倍（aRR＝1.785，95%CI：1.442～2.858），見表4。

3討論

3.1宮頸癌患者miRNA-182水平與臨床特征的關(guān)系

宮頸癌是由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的生殖系統(tǒng)感染疾病^［14］。盡管有疫苗、改進(jìn)的篩查程序和放化療，宮頸癌仍然是23個國家最常見的癌癥，也是36個國家癌癥死亡的主要原因^［15］。在發(fā)展中國家，通過篩查實踐發(fā)現(xiàn)宮頸癌的早期發(fā)現(xiàn)率仍然很低^［16］。早期宮頸癌篩查對于為女性提供更好的機(jī)會接受癌前病變和癌癥階段的有效治療至關(guān)重要。宮頸癌篩查的延遲會導(dǎo)致晚期就診和癌癥轉(zhuǎn)移^［14］。因此，有必要提出新的診斷和治療靶點(diǎn)。

有研究表明miRNA可能在宮頸癌的發(fā)病機(jī)制中起作用^［17］。miRNA是長度為18～25個核苷酸的短非編碼RNA。它們最初從DNA序列合成為初級miRNA，并經(jīng)過進(jìn)一步加工以形成前體和成熟miRNA。miRNA與其靶標(biāo)mRNA表現(xiàn)出很強(qiáng)的互補(bǔ)結(jié)合，通過促進(jìn)mRNA降解或減少mRNA翻譯對基因表達(dá)產(chǎn)生負(fù)面影響^［18］。miRNA通過轉(zhuǎn)錄后抑制信使RNA（messenger RNAs，mRNA）在調(diào)節(jié)各種生理和病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，具體來說，miRNA影響炎癥細(xì)胞的分化和功能，其中miRNA-182作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞中Foxp3的表達(dá)，從而影響細(xì)胞分化和活化^［19］。因此，本研究過程中對宮頸癌患者尿液中miRNA-182的水平測定，并與患者臨床特征結(jié)合分析，結(jié)果顯示不同miRNA-182水平與年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、FIGO腫瘤分期、組織學(xué)亞型、陰道浸潤、輔助治療給藥、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均具有相關(guān)性。

3.2宮頸癌患者miRNA-182水平與預(yù)后的關(guān)系

有研究表明，miRNA-182水平變化可能誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，參與宮頸癌的發(fā)展^［20-21］。本研究對患者進(jìn)行了180天的隨訪調(diào)查，提示miRNA-182的水平升高，預(yù)后不良的概率也隨之增長。分別采用4個模型，通過校正不同影響因素，對宮頸癌患者預(yù)后風(fēng)險進(jìn)行評估，結(jié)果顯示4個模型中低水平組患者預(yù)后不良風(fēng)險均低于高水平組。本研究的生存曲線顯示，隨訪天數(shù)增加，患者死亡率隨之增加，隨著miRNA-182水平上升，預(yù)后不良發(fā)生的概率逐漸升高。miRNA-182水平與預(yù)后不良發(fā)生概率的劑量反應(yīng)關(guān)系結(jié)果顯示，miRNA-182水平與預(yù)后不良呈顯著正相關(guān)性，尤其當(dāng)miRNA-182＜1.0 ng/mL時，隨著其水平減少，預(yù)后不良的發(fā)生概率顯著下降，與現(xiàn)有研究中的發(fā)現(xiàn)類似^［22］。本研究仍存在一些不足，將miRNA-182用于宮頸癌治療的臨床實踐之前，必須解決一些困難：作為一種生物標(biāo)志物，主要挑戰(zhàn)包括區(qū)域組織和血清基因表達(dá)的變異性、從全血中收集優(yōu)質(zhì)血清或血漿及RNA定量的處理。另外，本次調(diào)查中未收集性傳播疾病史、就診次數(shù)、篩查費(fèi)用等，之后需增加混雜因素進(jìn)一步研究。

綜上所述，miRNA-182水平與宮頸癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，以miRNA-182水平為預(yù)測指標(biāo)的模型將有助于未來宮頸癌的治療管理。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：安瑞芳］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：李曉雪］