基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接探討烏梢蛇治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制

摘要：目的" 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以及分子對接技術(shù)探究烏梢蛇治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效成分及作用機(jī)制。方法" 通過Herb數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)報道對烏梢蛇的化合物進(jìn)行篩選，然后在PubChem數(shù)據(jù)庫下載化合物的分子結(jié)構(gòu)式，將其導(dǎo)入 SwissTargetPrediction 數(shù)據(jù)庫獲得有效成分所對應(yīng)的靶點，利用DisGeNET、OMIM數(shù)據(jù)庫篩選類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)靶點；使用在線作圖工具Venny2.1.0獲得烏梢蛇與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎共同靶點，通過Cytoscape3.10.0軟件構(gòu)建“藥物-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)，利用STRING平臺與Cytoscape3.10.0軟件構(gòu)建蛋白-蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，通過DAVID數(shù)據(jù)庫對烏梢蛇與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的交集靶點進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析，采用CB-DOCK2進(jìn)行關(guān)鍵成分與有效靶點的分子對接研究。結(jié)果" 共得到烏梢蛇27種成分及372個潛在靶點，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)靶點1596個，烏梢蛇-類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎共同靶點99個；烏梢蛇中的核心成分為β-谷甾醇、腺苷、二氫阿魏酸等；其中GAPDH、NR3C1和PLG是PPI網(wǎng)絡(luò)中 Betweenness最大的3個靶基因；GO分析結(jié)果顯示，在生物過程（BP）中，涉及對外源性刺激的反應(yīng)、蛋白水解、基因表達(dá)的正調(diào)控等；在細(xì)胞組分（CC）中，則涉及質(zhì)膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)等；在分子功能（MF）中，主要涉及酶結(jié)合、鋅離子結(jié)合、相同的蛋白質(zhì)結(jié)合等；KEGG富集分析總共得到133條通路，主要涉及的信號通路包括細(xì)胞凋亡、IL-17信號通路、癌癥通路、松弛素信號通路等；分子對接結(jié)果表明，烏梢蛇的主要有效成分能分別與核心靶點結(jié)合，其結(jié)合能均小于-5.0 kcal/mol。結(jié)論" 烏梢蛇可能是通過調(diào)節(jié)GAPDH、NR3C1、PLG等靶點，發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能等作用來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

關(guān)鍵詞：烏梢蛇；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；靶點預(yù)測；分子對接

中圖分類號：R285" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.19.004

文章編號：1006-1959（2024）19-0027-07

Mechanism of Zaocysdhumnades in the Treatment of Rheumatoid Arthritis Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

ZHANG Cui1，YU Yang2，LUO Jinfang1，2

（School of Pharmacy1，School of Basic Medicine2，Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550025，Guizhou，China）

Abstract：Objective" To explore the effective components and mechanism of Zaocysdhumnades in the treatment of rheumatoid arthritis based on network pharmacology and molecular docking technology.Methods" The compounds of Zaocysdhumnades were screened by Herb database and literature reports， and then the molecular structure of the compounds was downloaded from PubChem database， and then imported into SwissTargetPrediction database to obtain the targets corresponding to the active ingredients， and DisGeNET and OMIM databases were used to screen the related targets of rheumatoid arthritis. In addition， the online mapping tool Venny2.1.0 was used to obtain the common targets of Zaocysdhumnades and rheumatoid arthritis. The \" drug-component-target\" network was constructed by Cytoscape3.10.0 software， and the protein-protein interaction network was constructed by String platform and Cytoscape3.10.0 software. The GO function and KEGG pathway enrichment analysis of the intersection targets of Zaocysdhumnades and rheumatoid arthritis were carried out by DAVID database. CB-DOCK2 was used to study the molecular docking of key components and effective targets.Results" After screening， 27 components and 372 potential targets， 1596 rheumatoid arthritis-related targets and 99 common targets of Zaocysdhumnades-rheumatoid arthritis related were obtained. The core components in Zaocysdhumnades were β-sitosterol， adenosine， dihydroferulic acid， etc.， and the three target genes with the largest betweenness in the PPI network were GAPDH， NR3C1， and PLG. The results of GO analysis showed that in the biological process （BP）， it involved the response to exogenous stimulation， proteolysis， positive regulation of gene expression， etc. In the cell component （CC）， it involved plasma membrane， cytoplasm， nucleoplasm， etc. In molecular function （MF）， it mainly involved enzyme binding， zinc ion binding， the same protein binding， etc. A total of 133 pathways were obtained by KEGG enrichment analysis， which mainly involved signaling pathways including apoptosis， IL-17 signaling pathway， cancer pathway， relaxin signaling pathway， etc. The results of molecular docking showed that the main active ingredients of Zaocysdhumnades" could bind to the core targets respectively， and the binding energy was less than-5.0 kcal/mol.Conclusion" Zaocysdhumnades may be used to treat rheumatoid arthritis by regulating the targets of GAPDH， NR3C1， and PLG， inhibiting inflammatory response and regulating immune function.

Key words：Zaocysdhumnades;Rheumatoid arthritis;Network pharmacology;Target prediction;Molecular docking

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種病因未明的慢性、累及全身多個關(guān)節(jié)的自身免疫病[1]。目前，RA的治療多以西藥為主，雖然能夠取得一定的療效，但是由于藥物容易產(chǎn)生耐受性以及價格昂貴等問題，患者很難堅持進(jìn)行長期治療[2]。反之使用中醫(yī)藥治療RA在改善患者癥狀體征、關(guān)節(jié)功能障礙，提高生活質(zhì)量方面都具有獨特的優(yōu)勢[3]。烏梢蛇為游蛇科動物烏梢蛇Zaocysdhumnades（Cantor）的干燥體[4]，味甘性平，歸肝經(jīng)，具有祛風(fēng)、通絡(luò)、止痙等功效[5]。同時在《本草綱目》中亦有記載：烏梢蛇肉，氣味甘平，主治“諸風(fēng)頑痹”功效與白花蛇相同，但其性善而無毒[6]。烏梢蛇具有良好的抗炎作用，對RA具有免疫調(diào)節(jié)作用[7]。脊蛇祛濕膠囊（jishe qushi capsule）是苗藥用于治療RA的一種復(fù)方藥[8]，該方的臣藥烏梢蛇本身就具有祛風(fēng)通絡(luò)的功效，目前未見基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析烏梢蛇治療RA的作用機(jī)制。故本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法首次闡明烏梢蛇抗RA的潛在分子機(jī)制。

1資料與方法

1.1烏梢蛇有效成分及對應(yīng)靶點的收集" 綜合HERB數(shù)據(jù)庫（http：//herb.ac.cn/）及查閱相關(guān)文獻(xiàn)收集烏梢蛇的化學(xué)成分信息[9-11]，刪除重復(fù)和結(jié)構(gòu)不明確的化學(xué)成分。然后利用PubChem數(shù)據(jù)庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov）獲取烏梢蛇活性成分對應(yīng)的SMILES號，將獲得的SMILES號導(dǎo)入SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫（http：//www.swisstargetprediction.ch）進(jìn)行靶點預(yù)測，導(dǎo)出結(jié)果并保存，最后將保存的結(jié)果以可能性gt;0進(jìn)行篩選，將得到的結(jié)果整合去重，從而獲得活性成分所對應(yīng)的關(guān)鍵靶點。

1.2 RA相關(guān)靶點的搜集和潛在治療靶點的獲取" 以“Rheumatoid Arthritis”作為關(guān)鍵詞分別在DisGeNET（http：//www.disgenet.org/）數(shù)據(jù)庫和OMIM（https：//www.omim.org）數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，把從DisGeNET數(shù)據(jù)庫中獲取到的結(jié)果以Scoregt;0.01進(jìn)行篩選，再將2個數(shù)據(jù)庫獲取得到的結(jié)果進(jìn)行整理并且去除重復(fù)項后得到最終的靶點。將1.1項中烏梢蛇活性成分對應(yīng)靶點與RA疾病相關(guān)靶點導(dǎo)入Venny2.1.0 取交集，得到的交集靶點即為烏梢蛇治療RA的作用靶點。

1.3“藥物-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建" 用烏梢蛇治療RA的作用靶點與對應(yīng)的化合物及化合物所對應(yīng)的中藥，構(gòu)建“中藥-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)。將靶點導(dǎo)入Cytoscape3.10.0軟件并進(jìn)行可視化，利用CytoNCA插件計算網(wǎng)絡(luò)中各個節(jié)點之間的拓?fù)鋮?shù)，并通過分析相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)參數(shù)來推測烏梢蛇發(fā)揮治療RA作用的可能成分。

1.4蛋白互作（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建" 把從Venn圖中篩選出的交集靶點上傳到STRING數(shù)據(jù)庫（https：//string-db.org）建立PPI網(wǎng)絡(luò)，將物種設(shè)成“Homosapiens”，最低作用相互評分設(shè)置為0.07，其余參數(shù)為默認(rèn)值，導(dǎo)出得到蛋白相互作用圖的相關(guān)數(shù)據(jù)，運(yùn)用Cytoscape3.10.0進(jìn)行蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)可視化。

1.5功能富集" 將得到的的交集靶點導(dǎo)入到DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcf.gov），并限定物種為“Homosapiens”，進(jìn)行基因功能注釋和功能富集分析，然后導(dǎo)出相關(guān)數(shù)據(jù)并借助微生信平臺將結(jié)果可視化，并繪制出條形圖。

1.6分子對接評估" 選擇PPI網(wǎng)絡(luò)中度值排名前3位的靶點，通過PDB數(shù)據(jù)庫（https：//www.rcsb.org/）下載靶點蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)，并以pdb格式進(jìn)行保存。從PubChem數(shù)據(jù)庫下載獲得小分子的3D結(jié)構(gòu)，并以sdf格式保存。在CB-DOCK2平臺（https：//cadd.labshare.cn/cb-dock2/php/index.php）導(dǎo)入下載的小分子及靶點蛋白進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的分子對接，選擇Vina分?jǐn)?shù)最低的位點作為最佳對接模式，認(rèn)為親和力得分Affinitylt;-4.25 kcal/mol則表示該成分可以與靶點相互結(jié)合，得分lt;-5.0 kcal/mol表明成分與靶點能夠較好地結(jié)合，得分lt;-7.0 kcal/mol表示兩者有強(qiáng)烈的結(jié)合活性。

2結(jié)果

2.1烏梢蛇的活性成分及對應(yīng)靶標(biāo)" 通過HERB數(shù)據(jù)庫檢索及查閱文獻(xiàn)得到藥物的活性成分共27個，見表1。然后利用PubChem數(shù)據(jù)庫獲取藥物活性成分對應(yīng)的SMILES號，將獲得的SMILES號導(dǎo)入SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫進(jìn)行靶點預(yù)測，將得到的所有結(jié)果以可能性gt;0進(jìn)行篩選，并且整合去重，從而獲得活性成分所對應(yīng)的關(guān)鍵靶點有372個。

2.2 RA靶點和烏梢蛇的潛在治療靶點" 在DisGeNET、OMIM數(shù)據(jù)庫通過搜索“Rheumatoid Arthritis”進(jìn)行疾病靶點的預(yù)測，合并去重后得到RA疾病靶點共1597個。利用在線軟件 Venny2.1.0將RA疾病靶點與2.1項中烏梢蛇對應(yīng)靶點取交集，獲得烏梢蛇有效成分靶點與疾病靶點的Venn圖，見圖1。得到藥物與RA共同作用靶點99個，見表2。作為烏梢蛇對RA的潛在治療靶點。

2.3“中藥-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)" 根據(jù)上述結(jié)果進(jìn)行“中藥-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建，利用Cytoscape3.10.0軟件，將結(jié)果可視化，見圖2。圖中共存在123個節(jié)點（1個中藥節(jié)點，23個活性成分節(jié)點，99個治療靶點），182條邊，其中各條邊則表示藥物與有效成分、有效成分與作用靶點之間的相互作用關(guān)系，然后根據(jù)Cytoscape3.10.0軟件中“CytoNCA”功能，計算出各節(jié)點的度值，度值越大，表示該節(jié)點的生物功能越重要。以度值為參考依據(jù)可以預(yù)測出烏梢蛇治療RA的主要有效成分有β-谷甾醇、腺苷、二氫阿魏酸等。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)" 將藥物和疾病的99個共同作用靶點上傳到STRING數(shù)據(jù)庫中，把物種設(shè)成“Homo sapiens”，進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，見圖3；然后將從PPI網(wǎng)絡(luò)中導(dǎo)出的相關(guān)數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape3.10.0軟件繪制出烏梢蛇與RA關(guān)聯(lián)的蛋白交互網(wǎng)絡(luò)圖，見圖4，此網(wǎng)絡(luò)圖中共有82個節(jié)點與512條邊。此圖中節(jié)點的大小與靶點間連線有關(guān)，連線越多，節(jié)點越大，則度值越大；從而證明蛋白質(zhì)間的關(guān)系越緊密。分析得到度值排名前5的靶點蛋白分別為GAPDH、NR3C1、PLG、MAPK1、AKT1。這可能是烏梢蛇治療RA的關(guān)鍵靶點。

2.5 GO富集分析和KEGG通路富集分析" 將藥物與疾病的共同作用靶點上傳到DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO富集分析和KEGG信號通路富集分析，GO分析確定了397個生物過程（biological process， BP）、56個細(xì)胞成分（cellular component， CC）、100個分子功能（molecular function， MF）；在Plt;0.01的基礎(chǔ)上，分別選取排名前10的條目利用微生信平臺繪制成條形圖，見圖5，圖中縱坐標(biāo)代表基因富集數(shù)目，橫坐標(biāo)則表示富集名稱。GO分析結(jié)果顯示，在生物過程中，涉及對外源性刺激的反應(yīng)、蛋白水解、基因表達(dá)的正調(diào)控等；在細(xì)胞組分中，則涉及質(zhì)膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)等；在分子功能中，主要涉及酶結(jié)合、鋅離子結(jié)合、相同的蛋白質(zhì)結(jié)合等。對99個交集靶點進(jìn)行KEGG富集分析總共得到133條通路，依據(jù)P值選取前20 條信號通路利用微生信平臺進(jìn)行可視化，見圖6，結(jié)果中主要涉及的信號通路包括細(xì)胞凋亡、IL-17信號通路、癌癥通路、松弛素信號通路等。以上提示烏梢蛇治療RA疾病的過程可能涉及多通路、多靶點和多生物學(xué)過程。

2.6分子對接結(jié)果" 將烏梢蛇治療RA的主要活性成分（β-谷甾醇、腺苷、二氫阿魏酸）和3個核心靶點GAPDH（PDB ID：6YNE）、NR3C1（PDB ID：1NHZ）、PLG（PDB ID：8F7V）進(jìn)行分子對接。最終得到9組對接結(jié)果，見表3。在9組對接結(jié)果中，所有活性成分與靶點的結(jié)合能均小于-5.0 kcal/mol，表明篩選成分與靶點均產(chǎn)生較好的結(jié)合。其中結(jié)合能小于-7.0 kcal/mol有4組。可視化結(jié)果見圖7。

3討論

烏梢蛇是臨床常用于治療RA的中藥，但其作用的機(jī)制還不完全清楚。本研究通過用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，檢索和挖掘烏梢蛇關(guān)鍵的活性成分和靶點蛋白，有利于后期研究烏梢蛇治療RA的物質(zhì)基礎(chǔ)和可能靶點通路等關(guān)鍵信息；另外，通過結(jié)合在數(shù)據(jù)庫中獲取到的與RA有關(guān)的靶點，成功構(gòu)建了中藥-活性成分-關(guān)鍵靶點的網(wǎng)絡(luò)圖，表明烏梢蛇中存在的活性成分可通過調(diào)控一些關(guān)鍵的靶蛋白來起到治療RA的作用。

此次研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的分析方法得到烏梢蛇治療RA的活性成分包括β-谷甾醇、腺苷、二氫阿魏酸等。其中β-谷甾醇屬于一種植物類甾醇，現(xiàn)代藥理學(xué)證實它具有抗炎、抗腫瘤等作用[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，β-谷甾醇可以通過對巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)起到治療RA的作用[13]。腺苷是腺嘌呤核苷酸的前體以及代謝產(chǎn)物，與細(xì)胞膜表面的腺苷受體（ARs）結(jié)合，被活化的ARs調(diào)控炎癥相關(guān)細(xì)胞因子釋放，從而調(diào)節(jié)多種免疫功能，參與RA的發(fā)生、發(fā)展，是RA治療的潛在靶點[14]。腺苷通過激活A(yù)1、A2A、A2B和A3四種腺苷受體發(fā)揮抗炎作用。

PPI網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，GAPDH、NR3C1和PLG是排名前3的靶點。研究表明糖代謝紊亂與RA的發(fā)病密切相關(guān)，在RA滑膜組織及血漿中糖酵解的活性會提高，并且多種糖酵解關(guān)鍵酶表達(dá)上調(diào)，3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）作為糖酵解的關(guān)鍵酶，它能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化，以及一些炎癥因子和自身抗體的產(chǎn)生[15]。NR3C1核受體亞家族3C組成員1是重組蛋白，屬于糖皮質(zhì)激素受體，它可以通過抑制炎癥基因轉(zhuǎn)錄而起到抗炎作用[16]。

從通路富集結(jié)果可知，烏梢蛇治療RA的主要通路有IL-17信號通路（IL-17 signaling pathway）、松弛素信號通路（Relaxin signaling pathway）、癌癥通路（Pathways in cancer）、細(xì)胞凋亡（Apoptosis）等。其中IL-17能影響RA滑膜細(xì)胞，參與滑膜細(xì)胞的遷移、侵襲及關(guān)節(jié)破壞[17]；有研究結(jié)果顯示，相比正常大鼠，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠IL-8、IL-17水平相對較高，說明炎癥反應(yīng)刺激著類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，提高了關(guān)節(jié)損傷程度[18]。松弛素是一種肽類激素，能顯著抑制纖維化過程中肌成纖維細(xì)胞的活性并調(diào)節(jié)炎癥過程[19]。松弛素還能夠抑制中性粒細(xì)胞等炎性反應(yīng)細(xì)胞流入受損器官。

綜上所述，烏梢蛇治療RA具有多種成分、多個靶點、多條通路、多種機(jī)制共同作用的特點，也為烏梢蛇臨床上用于治療RA提供一定的科學(xué)參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]韓春雯，張麗娜，楊秀娟.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的防風(fēng)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎分子機(jī)制研究[J].長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2020，34（6）：401-407.

[2]祝盼盼，戚明珠，楊京航，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實驗驗證探討山豆根治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制[J].中國中藥雜志，2022，47（19）：5327-5335.

[3]姚承佼，李奕霖，熊欽，等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎潛在治療中藥的生物信息學(xué)預(yù)測[J].中醫(yī)學(xué)報，2023，38（1）：152-160.

[4]郭利霄，申亞君，郭梅，等.基于景深合成技術(shù)的烏梢蛇及其混偽品的骨骼鑒別研究及品質(zhì)評價[J].時珍國醫(yī)國藥，2020，31（7）：1637-1640.

[5]王浩，馮知濤，朱俊卿，等.烏梢蛇Ⅱ型膠原蛋白的鑒定及其對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠的干預(yù)研究[J].中藥材， 2014，37（6）：1020-1024.

[6]岳躍兵，沈杰，唐小蓉，等.烏梢蛇祛風(fēng)片治療早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2019，21（7）：1512-1517.

[7]沈杰，鮑建芳，張之澧，等.烏梢蛇水解液對大鼠膠原性關(guān)節(jié)炎的防治作用[J].現(xiàn)代免疫學(xué)，2002，22（4）：257-259.

[8]李宇，唐芳，馬武開，等.脊蛇祛濕膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對血清中炎癥因子表達(dá)的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)，2019，40（2）：234-237.

[9]應(yīng)金琴，袁恩，張金蓮，等.烏梢蛇酒炙矯臭原理研究[J].中藥材，2021，44（8）：1856-1863.

[10]陳宏，徐保利.HPLC法測定烏梢蛇中六種核苷類成分含量[J].現(xiàn)代中藥研究與實踐，2018，32（1）：13-16.

[11]李煜，丁茹，張方博，等.蛭蛇通絡(luò)膠囊抗炎及舒張血管的有效組分辨識[J].中國現(xiàn)代中藥，2022，24（7）：1303-1316.

[12]左俊，馬少林.β-谷甾醇對增生性瘢痕成纖維細(xì)胞作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析[J].中國組織工程研究，2024，28（2）：216-223.

[13]Liu R，Hao D，Xu W，et al.β-Sitosterol Modulates Macrophage Polarization and Attenuates Rheumatoid Inflammation in Mice[J].Pharmaceutical Biology，2019，57（1）：161-168.

[14]李娜，王庚，金連弘.腺苷受體信號通路和免疫細(xì)胞上腺苷受體的調(diào)節(jié)[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2015，31（8）：1133-1136.

[15]陳佩璐，李明，張嘉媛，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對接技術(shù)研究刺五加總苷改善睡眠的藥理機(jī)制[J].海峽藥學(xué)，2023，35（4）：7-11.

[16]翟芬芬，劉毓菲，張傳濤，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)的小青龍湯治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的“異病同治”機(jī)制分析[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2022，42（6）：958-965.

[17]Varas A，Valencia J，Lavocat F，et al.Blockade of Bone Morphogenetic Protein Signaling Potentiates the Pro-Inflammatory Phenotype Induced by Interleukin-17 and Tumor Necrosis Factor-α Combination in Rheumatoid Synoviocytes[J].Arthritis Research amp; Therapy，2015，17（1）：192.

[18]李剛，胡立新，徐昕，等.基于RhoA/ROCK通路研究miR-146a過表達(dá)對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)損傷的修復(fù)作用[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2023，16（7）：628-633.

[19]Abboud C，Brochoire L，Drouet A，et al.Analgesic Effect of Central Relaxin Receptor Activation on Persistent Inflammatory Pain in Mice： Behavioral and Neurochemical Data[J].Pain Reports，2021，6（2）：e937.

收稿日期：2023-10-22；修回日期：2023-11-05

編輯/成森

基金項目：1.貴州省基礎(chǔ)研究（自然科學(xué)）項目（編號：黔科合基礎(chǔ)-ZK[2022]一般 477）；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)國家與省級科技創(chuàng)新人才團(tuán)隊培育項目（編號：貴中醫(yī)TD合字[2022]004號）

作者簡介：張翠（1997.1-），女，甘肅天水人，碩士，主要從事中藥抗炎免疫藥理研究

通訊作者：羅進(jìn)芳（1989.10-），女，貴州黔西人，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥抗炎免疫藥理研究