基于NLR建立列線圖模型預(yù)測肝硬化門靜脈血栓形成風險

摘要：目的" 分析肝硬化門靜脈血栓（PVT）形成的相關(guān)危險因素，構(gòu)建相關(guān)列線圖模型預(yù)測肝硬化PVT形成的風險。方法" 回顧性分析2014年1月-2021年10月在我院住院診治的1000例肝硬化患者的臨床資料，將2020年12月前收治的設(shè)定為建模集（n=810），之后收治的設(shè)定為驗證集（n=190）。在建模集中以是否有門靜脈血栓形成分為PVT組（259例）和N-PVT組（551例）；運用多因素Logistic回歸分析篩出肝硬化PVT形成的獨立危險因素，重點分析中性粒細胞和淋巴細胞比值（NLR）與肝硬化PVT形成的相關(guān)性，基于NLR構(gòu)建用于預(yù)測肝硬化PVT形成風險的列線圖模型，并對該模型進行內(nèi)外部驗證。結(jié)果" 建模集中PVT組的脾切除史占比、PLT、MPV、NLR、MLR、PLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑均高于N-PVT組（P＜0.05）；兩組年齡、性別、Child-Pugh分級、白蛋白及糖尿病病史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，脾切除史、NLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑為肝硬化患者PVT形成的獨立預(yù)測因素（P＜0.05），其中NLR每增加1個單位，肝硬化患者PVT形成風險增加0.527倍（OR=1.527，95%CI：1.373～1.698，P=0.000）；以脾切除史、NLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑構(gòu)建預(yù)測肝硬化PVT形成的列線圖模型；列線圖模型校準曲線顯示，建模集和驗證集肝硬化患者PVT形成的預(yù)測值與實際觀測值符合度良好（P＞0.05），ROC曲線下面積（AUC）為0.769（95%CI：0.732～0.805），驗證集聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.789（95%CI：0.712～0.866）。決策曲線分析結(jié)果顯示，在大多數(shù)合理閾值概率范圍內(nèi)，建模集和驗證集中脾切除史、NLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑4個指標預(yù)測肝硬化PVT形成均具有良好的凈收益率，并且基于NLR聯(lián)合其余3項指標預(yù)測的總體凈收益率高于單一指標。結(jié)論" 基于NLR構(gòu)建的列線圖模型可用于準確預(yù)測肝硬化PVT形成風險。

關(guān)鍵詞：肝硬化；門靜脈血栓形成；NLR；列線圖

中圖分類號：R575.2" " " " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.18.004

文章編號：1006-1959（2024）18-0019-06

Abstract：Objective" To analyze the risk factors of portal vein thrombosis （PVT） in liver cirrhosis， and to construct a relevant nomogram model to predict the risk of PVT in liver cirrhosis.Methods" The clinical data of 1000 patients with liver cirrhosis who were hospitalized in our hospital from January 2014 to October 2021 were retrospectively analyzed. The patients admitted before December 2020 were set as the modeling set （n=810）， and the patients admitted after December 2020 were set as the validation set （n=190）. In the modeling set， the patients were divided into PVT group （259 patients） and N-PVT group （551 patients） according to whether there was portal vein thrombosis. Multivariate logistic regression analysis was used to screen out the independent risk factors of PVT formation in liver cirrhosis， focusing on the correlation between neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） and PVT formation in liver cirrhosis. Based on NLR， a nomogram model was constructed to predict the risk of PVT formation in liver cirrhosis， and the model was verified internally and externally.Results" The proportion of splenectomy history， PLT， MPV， NLR， MLR， PLR， portal vein diameter and splenic vein diameter in PVT group were higher than those in N-PVT group （Plt;0.05）. There was no significant difference in age， gender， Child-Pugh classification， albumin and history of diabetes between the two groups （Pgt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that splenectomy history， NLR， main portal vein diameter and splenic vein diameter were independent predictors of PVT formation in patients with cirrhosis （Plt;0.05）. For each unit increase in NLR， the risk of PVT formation in patients with cirrhosis increased by 0.527 times （OR=1.527， 95%CI：1.373-1.698， P=0.000）. A nomogram model for predicting PVT formation in liver cirrhosis was constructed based on the history of splenectomy， NLR， portal vein diameter and splenic vein diameter. The calibration curve of the nomogram model showed that the predicted values of PVT formation in patients with cirrhosis in the modeling set and the validation set were in good agreement with the actual observed values （Pgt;0.05）. The area under the ROC curve （AUC） was 0.769 （95%CI： 0.732-0.805）， and the AUC of the combined prediction of the validation set was 0.789 （95%CI： 0.712-0.866）. The results of decision curve analysis showed that within most reasonable threshold probability ranges， the four indicators of splenectomy history， NLR， main portal vein diameter and splenic vein diameter in the modeling set and validation set had good net rate of return for predicting PVT formation in cirrhosis， and the overall net rate of return based on NLR combined with the other three indicators was higher than that based on a single indicator.Conclusion" The nomogram model based on NLR can be used to accurately predict the risk of PVT in liver cirrhosis.

Key words：Liver cirrhosis;Portal vein thrombosis;NLR;Nomograph

門靜脈血栓（portal vein thrombosis， PVT）[1]是指門靜脈主干和（或）門靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴脾靜脈、腸系膜上靜脈以及腸系膜下靜脈血栓形成。隨著影像學檢查，如血管彩色多普勒超聲、門靜脈CT及MRI、血管造影等的發(fā)展，PVT的檢出率呈上升趨勢。有研究表明[2]，在肝硬化人群中使用多普勒超聲檢查時PVT的患病率達17%。作為肝硬化患者疾病進展的常見并發(fā)癥之一，PVT可加劇肝功能惡化、加重門靜脈高壓，進而導(dǎo)致消化道大出血、頑固性腹水、肝性腦病、腸系膜缺血性壞死以及肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)，甚至死亡[3]。但肝硬化PVT形成早期常無明顯特異性臨床癥狀，多是在評估病情進展情況或肝惡性腫瘤篩查時被發(fā)現(xiàn)，故血栓形成的時間難以明確。因此盡早篩查出肝硬化PVT形成的高危人群，做到早預(yù)防、早診斷、早評估及干預(yù)治療（抗凝、溶栓、介入和外科手術(shù)等）對于改善 PVT 轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。多項研究結(jié)果顯示[4-7]，對于肝硬化PVT患者越早進行抗凝治療，門靜脈系被栓塞血管再通率就越高，PVT加重病情進展的風險隨之也大大降低。目前國內(nèi)外關(guān)于肝硬化PVT危險因素的研究較多，尚未找到有效的血液預(yù)測指標可在影像檢查發(fā)生變化前識別PVT形成高?；颊?。而有研究表明NLR與血栓形成關(guān)系密切，為此，本研究基于NLR建立列線圖模型，擬預(yù)測肝硬化PVT形成的風險，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料nbsp; 回顧性分析2014年1月-2021年10月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院診治的1000例肝硬化患者的臨床資料。將2020年12月前收治的患者設(shè)定為建模集（n=810），之后收治的患者設(shè)定為驗證集（n=190）。在建模集中以是否有門靜脈血栓形成分為PVT組259例和N-PVT組551例，建模集中男482例，女328例，年齡11～86歲，平均年齡（54.42±12.54）歲，脾切除史109例，糖尿病160例，肝功Child-Pugh A級321例，B級343例，C級160例。在驗證集中以是否有門靜脈血栓形成分為PVT組40例和N-PVT組150例，驗證集中男96例，女94例，年齡32～87歲，平均年齡（56.15±11.39）歲，其中脾切除史12例，糖尿病57例，肝功Child-Pugh A級43例，B級31例，C級16例。本研究經(jīng)過我院醫(yī)院倫理委員會的批準，符合醫(yī)學倫理學規(guī)定，所有患者均知情同意。

1.2納入及排除標準" 納入標準（同時符合以下2條）：①肝硬化診斷：基于實驗室檢查、肝臟影像學及臨床癥狀門靜脈高壓的癥狀（如脾大、腹水、食管靜脈曲張等表現(xiàn)）或肝臟病理活檢，符合《肝硬化診治指南2019年版[8]》的標準。②首次確診PVT形成[1]：影像學（腹部彩超、CT、MRI）證實門靜脈主干和（或）門靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成。排除標準：①診斷明確的布加綜合征；②合并肝癌及其他惡性腫瘤；③伴有血液系統(tǒng)疾?。虎芷渌锹愿闻K疾病導(dǎo)致的PVT；⑤肝移植術(shù)后；⑥治療過程中使用過抗凝藥物；⑦孕婦和哺乳期婦女。

1.3方法" 回顧性收集患者入院時的病歷資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、現(xiàn)病史、既往史（高血壓、糖尿病等疾病史、脾臟切除等手術(shù)史）、個人史（吸煙、飲酒史）、實驗室檢查結(jié)果及影像學相關(guān)資料。實驗室檢驗指標為患者入院后24 h內(nèi)采集的靜脈血標本。血常規(guī)[白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒細胞計數(shù)（NEUT）、淋巴細胞絕對值（LY）、單核細胞計數(shù)（MONO）、血小板計數(shù)（PLT）等]通過全自動分析儀檢測；肝功（ALT、AST、白蛋白、總膽紅素等）使用西門子公司的ADVIA全自動生化分析儀采用酶學方法檢測。NLR=NEUT/LY。影像學資料：腹部超聲結(jié)果（門靜脈主干內(nèi)徑、脾靜脈直徑、脾臟體積、門靜脈系血栓形成情況），腹部CT或MRI結(jié)果（肝硬化及門靜脈系血栓形成情況）。

1.4統(tǒng)計學方法" 采用SPSS軟件（Version 25.0，USA）和4.2.1R軟件對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，采用最大似然比前進法篩選出最終變量，獲得影響肝硬化PVT形成的獨立危險因素，基于獨立危險因素構(gòu)建相關(guān)列線圖模型，繪制列線圖模型的校準曲線進行內(nèi)外部驗證，從而進一步繪制聯(lián)合預(yù)測模型預(yù)測肝硬化PVT形成的ROC曲線和決策曲線，并分析聯(lián)合預(yù)測模型的預(yù)測效能和凈收益率，以α=0.05為檢驗水準，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1建模集兩組臨床資料比較" 建模集的PVT組中脾切除史占比、PLT、MPV、NLR、MLR、PLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑均高于N-PVT組（P＜0.05）；兩組年齡、性別、Child-Pugh分級、白蛋白及糖尿病病史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2肝硬化PVT形成的多因素Logistic回歸分析" 以肝硬化患者是否PVT形成（否=0，是=1）作為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的指標：脾切除史（是=1，否=0）、PLT（實際值）、MPV（實際值）、NLR（實際值）、MLR（實際值）、PLR（實際值）、門靜脈主干內(nèi)徑（實際值）以及脾靜脈直徑（實際值）為自變量代入多因素Logistic回歸模型進行分析，結(jié)果顯示：脾切除史、NLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑為肝硬化患者PVT形成的獨立預(yù)測因素（P＜0.05），其中NLR每增加1個單位，肝硬化患者PVT形成風險增加0.527倍（OR：1.527，95%CI：1.373～1.698，P=0.000），見表2。

2.3列線圖模型的構(gòu)建" 基于多因素Logistic回歸分析結(jié)果獲得的4個獨立預(yù)測因素：脾切除史、NLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑構(gòu)建預(yù)測肝硬化PVT形成的列線圖模型，如肝硬化患者有以下特征：有脾切除史，NLR為5.06，門靜脈主干內(nèi)徑為1.10 cm，脾靜脈直徑為0.80 cm，其4個特征性變量的得分分別為5.2分、9.1分、4.1分以及3.4分，該患者的列線圖總評分為21.8分，該患者PVT形成風險的預(yù)測值為42.3%，見圖1。

2.4列線圖模型預(yù)測價值的內(nèi)外部驗證" 列線圖模型的校準曲線顯示，建模集和驗證集肝硬化患者PVT形成的預(yù)測值與實際觀測值符合度良好（P＞0.05）；ROC分析結(jié)果顯示，建模集和驗證集脾切除史、NLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑4個指標預(yù)測肝硬化PVT形成均具有良好的預(yù)測效能，并且基于NLR聯(lián)合其余3項指標預(yù)測的價值最高，建模集聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積（AUC）為0.769（95%CI：0.732～0.805），驗證集聯(lián)合預(yù)測的AUC為0.789（95%CI：0.712～0.866），見表3。決策曲線分析結(jié)果顯示，在大多數(shù)合理閾值概率范圍內(nèi)，建模集和驗證集中脾切除史、NLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑4個指標預(yù)測肝硬化PVT形成均具有良好的凈收益率，并且基于NLR聯(lián)合其余3項指標預(yù)測的總體凈收益率高于單一指標，見圖2～圖7。

3討論

目前肝硬化PVT形成相關(guān)危險因素的研究中報道較多的是：脾靜脈直徑、門靜脈直徑、門靜脈流速、脾切除史、脾靜脈流速、非選擇性β受體阻滯劑應(yīng)用、血管內(nèi)皮細胞損傷、糖尿病、遺傳性及獲得性易栓癥等，尚缺乏有效的血液學預(yù)測指標。本研究通過單因素及多因素Logistic回歸分析篩選出的獨立危險因素為：脾切除史、NLR、門靜脈主干內(nèi)徑以及脾靜脈直徑，基于NLR這個有效的血清學預(yù)測指標聯(lián)合其余三項指標建立的列線圖模型預(yù)測價值最高，且總體凈收益率更高。

目前肝硬化PVT的篩查與診斷主要依據(jù)典型的影像學表現(xiàn)，由于選擇的影像學檢查方法不同或操作者的差異，少部分PVT患者可能存在不能及時確診的問題。若能增加有效的血液學監(jiān)測指標，將有助于肝硬化PVT形成患者的早期診治。有研究表明慢性肝病疾病進展時常伴有門靜脈系統(tǒng)炎癥的激活[9]及血液高凝狀態(tài)[10]，機體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時血液中性粒細胞數(shù)會明顯增加，表現(xiàn)為NLR增高[11]。在血栓形成前中性粒細胞是最早被聚集到內(nèi)皮功能受損部位的細胞因素，且有研究已證實NLR的升高是心肌梗死和相關(guān)死亡的獨立預(yù)測因素，在腦血栓患者血液中也發(fā)現(xiàn)有大量中性粒細胞，可見NLR與血栓性疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[12，13]。既往的研究也發(fā)現(xiàn)中性粒細胞中炎癥小體的活化在血栓形成中扮演重要的角色，炎癥小體復(fù)合物的活化能加速靜脈血栓的形成[14]，所以NLR是血栓性疾病的危險因素[15]。外周血中中性粒細胞數(shù)目的增加與炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展以及嚴重程度關(guān)系密切，淋巴細胞屬于免疫調(diào)控屏障，其數(shù)目的減少與機體的應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)[16]，上述二者的比值——NLR目前被認為是一種新型組合型炎性標志物，整合了兩種白細胞亞型的信息，避免了單獨白細胞亞型在感染、脫水等情況下絕對值受影響的弊端，相對不受外界因素的干擾，較其他獨立的炎性指標具有更高的臨床意義。同時NLR交叉了細胞免疫與體液免疫兩種途徑，能更好地反映機體的應(yīng)激程度。本研究分析篩選出NLR為肝硬化PVT形成的獨立危險因素，NLR作為血液學檢測指標預(yù)測肝硬化PVT形成風險有較高的靈敏度，同時基于此指標聯(lián)合其他三項預(yù)測因素建立列線圖模型能更有效預(yù)測肝硬化PVT形成風險。Xing Y等[17]的研究也指出中性粒細胞與淋巴細胞比、單核細胞與淋巴細胞比是門靜脈血栓形成的獨立危險因素?？梢?，NLR可用于輔助臨床篩查肝硬化PVT形成，是診斷肝硬化門靜脈血栓形成的有效血液學指標。

脾切除術(shù)是臨床上處理脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張破裂出血等門靜脈高壓所致嚴重并發(fā)癥的常見術(shù)式之一，因其止血效果理想，術(shù)后再出血率低，臨床應(yīng)用相對廣泛[18]。當然該術(shù)式也是肝硬化PVT形成的最常見局部血管損傷因素，故共識也指出對于胃食管靜脈曲張伴脾功能亢進患者，如需行脾切除術(shù)，需充分評估病情及手術(shù)風險，術(shù)后需積極采取相應(yīng)措施預(yù)防PVT發(fā)生。術(shù)后導(dǎo)致門靜脈血流量減少流速變慢、血小板急劇增多、血液黏度增加、血管內(nèi)皮細胞損傷等均是引起PVT形成的風險。本研究中PVT組與N-PVT組的門靜脈主干內(nèi)徑、脾靜脈直徑存在差異。門靜脈主干內(nèi)徑間接反映門靜脈壓力，隨著門靜脈壓力增大門靜脈主干內(nèi)徑隨之增寬，血管內(nèi)皮發(fā)生損傷，同時肝硬化導(dǎo)致自身腸道屏障功能減弱，造成腸道菌群移位，共同促進了PVT的形成。術(shù)前脾靜脈直徑可作為脾切除術(shù)后PVT形成的獨立預(yù)測因素。術(shù)前脾靜脈直徑對部分脾動脈栓塞術(shù)后PVT形成的影響較大。臨床需動態(tài)監(jiān)測肝硬化患者影像學變化以評判其PVT的發(fā)生發(fā)展情況，本研究基于NLR聯(lián)合脾切除史、門靜脈主干內(nèi)徑、脾靜脈直徑構(gòu)建列線圖模型，并且內(nèi)外部驗證結(jié)果均證實，本研究構(gòu)建的列線圖模型用于個體化預(yù)測肝硬化患者PVT形成具有較高的準確度和價值，有助于臨床醫(yī)師早期識別肝硬化PVT形成高危患者以及制定個體化診療策略預(yù)防肝硬化患者PVT形成， 具有重要臨床意義。

綜上所述，本研究基于NLR構(gòu)建的列線圖模型可用于準確預(yù)測肝硬化PVT形成風險，該模型在建模集及驗證集中都具備良好的預(yù)測效能、校準度以及凈收益率，預(yù)測價值很高。但本研究采用的是回顧性分析法，為單中心研究，存在一定的局限性。有待更多大樣本的前瞻性研究明確肝硬化PVT形成的危險因素。

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收稿日期：2023-09-26；修回日期：2023-11-05

編輯/成森

基金項目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學基金面上項目（編號：2022D01C234）

作者簡介：石繡江（1983.10-），女，江蘇邳州人，碩士，主治醫(yī)師，主要從事肝硬化、脂肪肝、肝癌的診治以及常見胃腸道疾病的診治研究

通訊作者：范曉棠（1977.3-），女，北京人，博士，主任醫(yī)師，副教授，主要從事肝硬化、肝癌、肝衰竭等終末期肝病的診治，脂肪肝、自身免疫性肝病、酒精性肝病等非傳染性肝病等的診治研究