不見“天使”,但見天使綜合征。
天使綜合征過去也叫Angelman氏癥候群(Angelman syndrome,AS),是一種基因表達異?;蚬δ苋毕菀鸬纳窠?jīng)發(fā)育障礙性疾病。該病主要表現(xiàn)為神經(jīng)發(fā)育遲緩或智力低下,語言、運動或平衡發(fā)育障礙;快樂行為、小頭畸形和癲癇也常見。天使綜合征在歐美人群中的患病率為1/24000~1/12000;我國多散發(fā)報道,但是暫無相關流行病學調查報告。正因為如此,我們更應該談談關于天使綜合征的那些事,以提醒大家引起重視。
一、如何分辨天使綜合征
天使綜合征患兒新生兒時期表現(xiàn)無異常;異常表現(xiàn)(如發(fā)育遲緩)最早出現(xiàn)在出生后6個月左右,而強直性脊椎炎的獨特臨床特征可能直到1歲后才會顯現(xiàn)出來。
天使綜合征患兒的癥狀可以分為以下3方面:
(1)共同特征(100%):嚴重的發(fā)育遲緩最為典型,其他還包括平衡障礙(表現(xiàn)為共濟失調及四肢震顫)、運動障礙(表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn))、語言障礙(表現(xiàn)為語言能力差,基本沒有詞匯量)以及快樂行為(表現(xiàn)為頻繁發(fā)笑、微笑或興奮,易被激怒,常伴拍手或多動)。
(2)常見表現(xiàn)(80%):①頭圍生長延遲或不成比例地緩慢生長,通常導致2歲前出現(xiàn)絕對或相對小頭畸形;②出現(xiàn)癲癇發(fā)作,通常在3歲前開始;③腦電圖異常,具有大振幅慢棘波的特征性模式。
(3)相關癥狀(20%~80%):①顱面特征包括平坦的枕骨、枕溝,寬嘴、寬齒距,以及突出的舌頭、前突;②嬰兒期的喂養(yǎng)問題和(或)肌張力過低、舌頭突出、吮吸/吞咽障礙、頻繁流口水、過度咀嚼/咀嚼行為;③斜視;④與其他健康的家庭成員相比,皮膚色素減退、頭發(fā)和眼睛顏色變淺;⑤極度活躍的下肢腱反射;⑥抬起、彎曲的手臂位置異常,尤其是在行走過程中;⑦寬基步態(tài),腳踝內旋或外翻;⑧對熱的敏感性增加;⑨異常的睡眠-覺醒周期和睡眠需求減少;⑩對水的吸引和迷戀,或對某些紙張和塑料等起皺物品的迷戀;肥胖、脊柱側凸、便秘。
二、如何診斷天使綜合征
作為一種罕見病,臨床上對于天使綜合征的診斷非常復雜而系統(tǒng)(如圖1),三言兩語一時難以說清,這里只做簡單介紹。
(1)腦電波:患者具有相對特征性的腦電波—高波幅棘-慢波,可以提前提示天使綜合征,有助于早期診斷。
(2)遺傳學檢查:該方法為確診手段,可以通過DNA甲基化分析、UBE3A基因序列分析、SNP-array芯片分析等。當UBE3A等位基因存在表達或功能缺陷時,即可確診天使綜合征。
三、如何預防天使綜合征
鑒于天使綜合征目前尚無治愈的方法,在產(chǎn)前就積極干預并及時診斷,是避免生育天使綜合征患兒的最佳方法。
備孕前,建議夫妻雙方進行孕前檢查,如發(fā)現(xiàn)存在基因缺陷,應于醫(yī)院的遺傳中心就診尋求專業(yè)的遺傳咨詢,評估缺陷的基因遺傳給胎兒或胎兒發(fā)生基因突變的風險。備孕時及孕期應當遠離輻射、戒煙戒酒、避免盲目用藥。
研究顯示,生育過天使綜合征患兒的母親,再次生育天使綜合征患兒的風險增加。因此,這類人群應當增加產(chǎn)檢的次數(shù),進行產(chǎn)前診斷時可以結合羊水穿刺,或者采取三代試管嬰兒技術進行胚胎植入前遺傳學診斷,避免出生的胎兒攜帶缺陷基因。
四、如何管理天使綜合征
首先,這里的管理主要指治療和護理。目前,只能通過對癥治療及加強護理改善患兒的臨床癥狀,進而改善患兒的生存質量。
對于不幸確診天使綜合征的患兒,提醒家長定期檢測新生兒的頭圍及生長曲線。當新生兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難時,家長可以選擇特殊奶嘴管理患兒吸吮能力弱或不協(xié)調的情況。同時,家長應盡早使用輔助溝通工具,強調非語言交流方法,包括輔助交流工具(如圖片卡、交流板)和手語,以改善患兒語言障礙的情況。對于出現(xiàn)社會破壞性或自殘行為的患兒,建議采用行為療法干預。研究顯示,行為矯正對破壞性或自殘行為有效。出現(xiàn)脊柱側凸,可以使用胸腰椎護套和(或)脊柱側凸手術干預。另外,我們還需要重點說說對于癲癇的管理:
天使綜合征患兒常伴有癲癇發(fā)作,一般出現(xiàn)在嬰幼兒時期,此時可以使用抗癲癇藥物控制癥狀。目前,對于0~6歲患兒推薦首選溶液劑、糖漿劑、混懸劑等口服液體劑;注射劑常用于頻繁發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒。
(1)一代抗癲癇藥物:這類藥品價格便宜,容易購買,并且具有應對癲癇發(fā)作的確切療效,但相對而言不良反應較多、耐受性較差。常見的如丙戊酸鈉口服溶液,本品適用于全面性、部分性或其他類型癲癇,每日服用2次,每日用量按年齡和體重量取—對于體重20 kg以下的兒童,每日20 mg/kg;體重20 kg以上的兒童,一般從每日400 mg開始。【提醒】用藥期間注意監(jiān)測丙戊酸鈉的血藥濃度,因為本品具有肝毒性和腎毒性,尤其對于2歲以下兒童具有更高的風險,需要謹慎使用。
(2)二代抗癲癇藥物:這類藥品不良反應較少、控制癲癇的作用較好,不會影響兒童的生長發(fā)育。常見的如左乙拉西坦口服溶液,本品適用于1個月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療(類似于治療時的“加餐”)—1~6個月嬰幼兒初始治療劑量7 mg/kg,每日2次;6個月以上嬰幼兒、兒童起始劑量10 mg/kg,每日2次?!拘≠N士】本品可以兌水稀釋服用,服藥不受進食的影響,因此與或不與食物同服均可;每日的劑量分2次等量服用。
(3)三代抗癲癇藥物:相對于第二代,這類藥品有效降低了不良反應,同時提高了耐受性。常見的如考拉沙胺口服溶液,本品適用于4歲以上癲癇部分發(fā)作患者的聯(lián)合使用—起始劑量為2 mg/kg,每日1次;后續(xù)根據(jù)體重確定服藥劑量。如果漏服一次劑量,應立即補服,然后按時服用下一次的劑量;如果發(fā)現(xiàn)漏服時距離下一次服藥在6小時以內,則無需補服。另外,無論如何,患者都不應服用雙倍劑量。【小貼士】本品不受食物影響,可以與食物一起服用。
最后提醒患兒家長:抗癲癇藥物需要規(guī)律用藥以及定期復診;如果需要停藥,應逐漸停藥。
五、其他注意事項
天使綜合征患兒每次就診時,都需要監(jiān)測新的癲癇發(fā)作和(或)癲癇發(fā)作的變化、發(fā)育進展、行為問題、活動能力、運動技能、胃食管反流、便秘和喂養(yǎng)問題。評估大齡兒童與食欲過盛相關的肥胖。同時,每年進行脊柱側凸臨床檢查。如果有斜視,第一年進行眼科檢查;兩歲時進行眼科檢查,并由眼科醫(yī)生進行隨訪。