《人用重組單克隆抗體制品生產(chǎn)通用技術(shù)要求》編制說明

成殷，工程師，上海藥品審批核查中心生物藥品部副部長，國家藥品注冊（藥學(xué)）檢查組長、國家GMP檢查員，主要從事生物制品的上市后檢查、藥品注冊核查、上市后藥學(xué)變更等工作，擁有十多年的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理和檢查經(jīng)驗(yàn)。曾參與國家藥監(jiān)局對相關(guān)前沿創(chuàng)新藥物法規(guī)指南的編撰修訂，參與GMP檢查指南（第二版）無菌制劑（含細(xì)胞治療產(chǎn)品）的審稿等工作。

2019年11月，上海藥品審評核查中心聯(lián)合上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會共同制定的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《人用重組單克隆抗體制品生產(chǎn)通用技術(shù)要求》（T/SHPPA005-2019）在全國團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)信息平臺和上海市團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)信息平臺同時(shí)發(fā)布，本標(biāo)準(zhǔn)起草過程邀請了多位行業(yè)內(nèi)知名專家參與，參考國際先進(jìn)管理經(jīng)驗(yàn)，組織勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國）有限公司、上海君實(shí)生物工程有限公司等在內(nèi)的近10家上海單抗生產(chǎn)標(biāo)桿企業(yè)從自身的需求和經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，在結(jié)合國內(nèi)實(shí)際研發(fā)及生產(chǎn)情況的基礎(chǔ)上，經(jīng)過多次討論和修訂最終形成。本標(biāo)準(zhǔn)旨在填補(bǔ)單抗類藥品監(jiān)管空白，規(guī)范市場行為，提高產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)水平，提升上海企業(yè)的核心競爭力，促進(jìn)本市單抗行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

1編制背景

21世紀(jì)以來，抗體藥物發(fā)展迅猛，市場規(guī)模超過千億美元，中國在抗體藥物的研發(fā)大軍中處于全球第二的位置，上海也處于國內(nèi)抗體藥物發(fā)展的領(lǐng)先地位。由于單抗產(chǎn)品具有質(zhì)量屬性復(fù)雜、生產(chǎn)周期長且涉及的環(huán)節(jié)較多、工藝技術(shù)要求較高、生產(chǎn)過程中要大量運(yùn)用新技術(shù)（如一次性生產(chǎn)技術(shù)）等特點(diǎn)，這對單抗類藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)能力提出了很高的要求，同時(shí)也對單抗類藥品的監(jiān)管帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

2019年以前，國內(nèi)外針對單抗類藥品生產(chǎn)的法律法規(guī)都是一些針對生物制品具體生產(chǎn)工序的零散要求，如生物制品生產(chǎn)的細(xì)胞基質(zhì)的來源和鑒定、蛋白類工藝驗(yàn)證、來源于人或動物細(xì)胞系的生物技術(shù)產(chǎn)品的病毒安全性評價(jià)等，尚無針對單抗類藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理規(guī)范，行業(yè)缺乏具有可操作性的指導(dǎo)文件。因此，有必要將國內(nèi)外單抗類藥品的法律法規(guī)加以整合，并在此基礎(chǔ)上結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)，對一些關(guān)鍵生產(chǎn)工序提出一些更加具體的要求，進(jìn)而推動單抗類藥品企業(yè)的技術(shù)進(jìn)步，提升上海企業(yè)的核心競爭力，促進(jìn)本市單抗行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

2主要技術(shù)內(nèi)容

本標(biāo)準(zhǔn)參考了國內(nèi)外如ICH、FDA、PDA相關(guān)法規(guī)和指南等技術(shù)要求，適用于單抗類藥品商業(yè)化生產(chǎn)全過程，包括傳統(tǒng)的單克隆抗體（鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體等）及基于抗體結(jié)構(gòu)的融合蛋白等產(chǎn)品，從人員、廠房與設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)與質(zhì)量控制、質(zhì)量管理等多個(gè)方面，結(jié)合單抗類藥品生物大分子的特殊屬性（如單抗制品高級結(jié)構(gòu)與其功能有高度關(guān)聯(lián)性，純化與制劑過程中的緩沖溶液類型、pH值、鹽離子類型及濃度、表面活性劑、糖類及其他保護(hù)劑等可能影響抗體的穩(wěn)定性等特點(diǎn)），重點(diǎn)關(guān)注抗體產(chǎn)品的工藝特性、過程控制、生產(chǎn)能力和質(zhì)量屬性，對國內(nèi)外的法律法規(guī)進(jìn)行整合，識別了單抗類藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險(xiǎn)，并有針對性地對一些關(guān)鍵生產(chǎn)工序提出相應(yīng)的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求。

3標(biāo)準(zhǔn)亮點(diǎn)

3.1創(chuàng)新產(chǎn)品檢查指南模式，填補(bǔ)抗體產(chǎn)品檢查標(biāo)準(zhǔn)空白

2019年前，我國的GMP附錄中有針對無菌藥品、生物制品、血液制品等的相關(guān)附錄，上述附錄都是針對一個(gè)大類品種而不是其中細(xì)分類的特定品種，本團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)針對的是人用重組單克隆抗體制品，這也是一個(gè)創(chuàng)新模式。本標(biāo)準(zhǔn)針對單抗類藥品生產(chǎn)熱點(diǎn)問題，通過廣泛討論全面識別了單抗類藥品生產(chǎn)全過程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并提出有針對性的相應(yīng)生產(chǎn)通用技術(shù)要求，為單抗類藥品生產(chǎn)企業(yè)提供了具有可操作性的標(biāo)準(zhǔn)，在提高行業(yè)生產(chǎn)能力的同時(shí)，也大大提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管效率，填補(bǔ)了國內(nèi)單抗類藥品生產(chǎn)和監(jiān)管領(lǐng)域的空白。后續(xù)在本標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心也參考該品種監(jiān)管模式于2023年5月出臺了《抗體類藥物現(xiàn)場檢查指南》。

3.2首次探索團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)模式

團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)是一種新型標(biāo)準(zhǔn)形式，它由行業(yè)協(xié)會或聯(lián)合會等團(tuán)體制定，旨在滿足市場需求和行業(yè)發(fā)展的需要。與傳統(tǒng)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相比，團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)更加靈活，能夠及時(shí)適應(yīng)市場變化和行業(yè)發(fā)展的需要，填補(bǔ)監(jiān)管空白，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)升級和轉(zhuǎn)型升級。上海藥品審評核查中心成立以來積極開展藥品監(jiān)管科學(xué)研究，2019年提出“強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)、支撐政府監(jiān)管”的理念，與行業(yè)協(xié)會共同探討，首次探索以團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的方式解決行業(yè)及監(jiān)管困擾。本標(biāo)準(zhǔn)制定期間邀請行業(yè)內(nèi)的知名專家參與，聚焦業(yè)內(nèi)熱點(diǎn)問題，從規(guī)范行業(yè)發(fā)展、提升發(fā)展質(zhì)量出發(fā)，為企業(yè)提供具有可操作性的指導(dǎo)文件。

3.3以標(biāo)準(zhǔn)引領(lǐng)，助力企業(yè)啟航出海

本標(biāo)準(zhǔn)首批執(zhí)行單位之一的上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司的曲妥珠單抗在2020年獲得EMA批準(zhǔn)，成為中國首個(gè)獲歐盟批準(zhǔn)上市的生物類似藥，從“緊跟原研”到在臨床使用等諸多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了“彎道超越”。2023年，同為本標(biāo)準(zhǔn)首批執(zhí)行單位之一的上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司的瑞普利單抗成為FDA首個(gè)批準(zhǔn)用以治療鼻咽癌的藥物，同年，廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司[原持有人為百濟(jì)神州（上海）生物科技有限公司]的替雷利珠單抗也被EMA批準(zhǔn)上市。

3.4為《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實(shí)踐》叢書出版打下基礎(chǔ)

2020年，在本標(biāo)準(zhǔn)2019年版的基礎(chǔ)上，上海藥品審評核查中心生物藥品部結(jié)合監(jiān)管和檢查工作實(shí)踐，加入了檢查中發(fā)現(xiàn)的部分缺陷作為實(shí)例分析內(nèi)容，并增加工藝簡介內(nèi)容，由此形成了檢查員培訓(xùn)教材，成功組織了長三角地區(qū)第一期藥品檢查員精品專題培訓(xùn)班。2021年，在培訓(xùn)教材的基礎(chǔ)上，參考國外相關(guān)法規(guī)和檢查指南，上海藥品審評核查中心和上海藥檢院多位檢查員共同起草并出版了《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實(shí)踐》，從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的六大系統(tǒng)詳細(xì)闡述了單抗產(chǎn)品的檢查要點(diǎn)與實(shí)施原則。目前該書已成為各級藥品監(jiān)管部門、藥品檢查機(jī)構(gòu)及相關(guān)單位人員的參考書。

4實(shí)施意義

本標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施意義：一是從管理的角度，探索了以品種為主線的監(jiān)管模式，進(jìn)一步細(xì)化抗體類產(chǎn)品的檢查標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范了相關(guān)執(zhí)行單位的生產(chǎn)和質(zhì)量管理要求，最終實(shí)現(xiàn)資源的共享、管理的統(tǒng)一。二是從行業(yè)的角度，助力本市單抗類藥品行業(yè)的整體技術(shù)水平提升，有助于其走向國際化。三是從社會效益的角度，可加速更多的單抗類藥品上市，促使藥品降價(jià)，讓患者獲益。