肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)化治療的策略及實(shí)踐

通信作者：譚廣，guangtan@dmu.edu.cn（ORCID：0009-0009-9157-773X）

摘要：原發(fā)性肝癌因發(fā)病隱匿及預(yù)后較差，多數(shù)初始診斷即為不可切除。近些年，隨著靶向治療、免疫治療及局部治療等轉(zhuǎn)化治療方案的興起，部分中晚期肝癌患者成功轉(zhuǎn)化并行根治性手術(shù)切除，但同時(shí)也帶來(lái)了諸多問(wèn)題，如潛在轉(zhuǎn)化人群的界定、轉(zhuǎn)化方案的選擇、轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除的必要性及時(shí)機(jī)、轉(zhuǎn)化手術(shù)后輔助治療的必要性及持續(xù)時(shí)間等。本文將結(jié)合筆者的自身經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)肝癌轉(zhuǎn)化治療中上述問(wèn)題進(jìn)行探討。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；轉(zhuǎn)化治療；外科手術(shù)

Strategies and practice of conversion therapy for hepatocellular carcinoma

MA Chi，TAN Guang.（Department of Hepatobiliary Surgery，The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian，Liaoning 116021，China）

Corresponding author：TAN Guang，guangtan@dmu.edu.cn（ORCID：0009-0009-9157-773X）

Abstract：Due to the insidious onset and poor prognosis of primary liver cancer，most patients are found to have unresectable primary liver cancer at initial diagnosis.In recent years，with the advent of targeted therapy，immunotherapy，and local therapy，some patients with advanced liver cancer have achieved successful conversion and undergone radical surgical resection，but at the same time，such treatment has brought many issues，such as the identification of potential population for conversion，the selection of conversion regimen，the necessity and timing of surgical resection after conversion，and the necessity and duration of adjuvant therapy after conversion surgery.This article discusses the above problems in conversion therapy for liver cancer based on the author’s own experience.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Conversion Therapy；Surgical Procedures，Operative

肝癌作為高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，因侵襲性較強(qiáng)且預(yù)后較差，其發(fā)病率和死亡率目前仍位居前列，2022年中國(guó)癌癥中心發(fā)布的流行病學(xué)數(shù)據(jù)［1］顯示，中國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病率位于癌癥第4位，死亡率則為癌癥相關(guān)死亡原因的第2位。在原發(fā)性肝癌中75%～85%為肝細(xì)胞癌（HCC），手術(shù)切除仍然是實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存最有效的治療手段，但術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)70%，且64%的肝癌患者因其發(fā)病隱匿及既往乙型肝炎背景，在初診時(shí)已屬于中晚期［2］。

1肝癌轉(zhuǎn)化治療的定義

近些年隨著肝癌非手術(shù)治療的顯著進(jìn)展，越來(lái)越多的中晚期肝癌患者經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療后獲得手術(shù)根治機(jī)會(huì)，《原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)化及圍手術(shù)期治療中國(guó)專家共識(shí)（2024版）》［3］明確提出肝癌轉(zhuǎn)化的治療策略為將初始不可切除的HCC（unresectable hepatocellular carcinoma，uHCC）轉(zhuǎn)化為可切除，而能否切除主要包括技術(shù)上和腫瘤學(xué)兩個(gè)方面，前者指經(jīng)影像學(xué)評(píng)估發(fā)現(xiàn)腫瘤無(wú)法實(shí)現(xiàn)R0根治，或殘留肝臟體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）難以滿足術(shù)后的肝功能需求，而后者主要指手術(shù)切除與其他非手術(shù)治療相比不能為患者帶來(lái)更好的預(yù)后。轉(zhuǎn)化治療方案多種多樣，包含靶向治療、免疫治療、放射治療、介入/消融治療等。筆者認(rèn)為方案的選擇主要應(yīng)考量以下因素：（1）轉(zhuǎn)化后腫瘤縮小和降期的可能性；（2）達(dá)到臨床療效的反應(yīng)時(shí)間；（3）治療有效的持續(xù)時(shí)間；（4）器官的特異性腫瘤反應(yīng)；（5）不良反應(yīng)及耐受情況。除此之外，依照腫瘤發(fā)病原因及生物學(xué)特性選擇精準(zhǔn)的治療方案則是未來(lái)肝癌轉(zhuǎn)化研究的重要方向。

2肝癌轉(zhuǎn)化治療的策略及實(shí)踐

2.1針對(duì)FLR不足的轉(zhuǎn)化治療FLR是影響術(shù)后肝衰竭的決定性因素，通過(guò)術(shù)前吲哚菁綠（ICG）檢測(cè)以及三維可視化重建技術(shù)能夠詳細(xì)評(píng)估患者能否耐受大范圍的肝臟切除。FLR的短期增加目前主要依靠門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）、聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）和肝靜脈剝奪術(shù)（liver venous deprivation，LVD）3種方式。

PVE技術(shù)最早出現(xiàn)于20世紀(jì)80年代，作用方式為阻塞患側(cè)門靜脈使肝臟組織萎縮，促進(jìn)對(duì)側(cè)肝臟增生［4］，該技術(shù)應(yīng)用較早且趨于成熟，轉(zhuǎn)化率能夠達(dá)到60%～80%，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為20%，但是術(shù)后FLR增生時(shí)間較長(zhǎng)，一般需要5周左右，且20%的HCC患者在PVE期間容易發(fā)生腫瘤進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。近些年提出了聯(lián)合栓塞患側(cè)及Ⅳ段門靜脈的高選擇性PVE，用以阻斷左右肝臟間的交通支，防止腫瘤向?qū)?cè)肝臟的播散，但圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率有所升高［5］。筆者認(rèn)為，PVE的適應(yīng)證應(yīng)包含以下方面：（1）患者肝功能較好，治療前維持于Child-Pugh A級(jí)；（2）因腫瘤壓迫導(dǎo)致梗阻性黃疸者應(yīng)首選充分引流；（3）對(duì)側(cè)肝組織及遠(yuǎn)處未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。

相比于PVE，ALPPS能夠阻斷肝內(nèi)交通血流，快速促進(jìn)FLR增生。研究［6］顯示ALPPS術(shù)后1～2周內(nèi)即可使FLR增生47%～192%，轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除率高達(dá)95%以上，但ALPPS術(shù)后90天內(nèi)的死亡率達(dá)到了8.8%，且圍手術(shù)期肝衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率同樣高于PVE。另有研究［7］表明，ALPPS相對(duì)于PVE而言，其增生肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞器和脂褐素顆粒較少，表明多數(shù)為不成熟的肝細(xì)胞，容易影響圍術(shù)期FLR的準(zhǔn)確評(píng)估，因此ALPPS的應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎把握。有學(xué)者認(rèn)為，若FLR/SLVlt;30%可選擇ALPPS，處于30%～40%時(shí)可考慮PVE，但該結(jié)論仍需進(jìn)一步探索。

LVD技術(shù)最早應(yīng)用于2016年，能夠聯(lián)合肝靜脈栓塞和PVE技術(shù)用以封堵患側(cè)肝組織的入肝及出肝血流，促進(jìn)FLR增生［8］。小樣本研究［9］顯示，LVD能夠使FLR增長(zhǎng)45%，且避免肝細(xì)胞不成熟的情況發(fā)生，增生速度快于單純PVE，但稍慢于ALPPS，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為13.2%，90天死亡率為1.7%，低于ALPPS。另有Meta分析［10］顯示LVD與PVE相比，在FLR增長(zhǎng)體積、FLR增長(zhǎng)肥大百分比方面均優(yōu)于PVE，且兩者圍手術(shù)期并發(fā)癥無(wú)明顯差異，表明LVD與PVE一樣安全可行。筆者認(rèn)為，針對(duì)FLR不足的情況不應(yīng)單獨(dú)依靠單一的治療選擇，在充分評(píng)估患者肝功能及FLR的前提下，可選擇PVE或LVD聯(lián)合ALPPS的方式達(dá)到快速有效增加FLR的目的。ALPPS國(guó)際會(huì)議同樣指出在保證PVE的前提下，挽救性應(yīng)用ALPPS加快FLR的增生是可行的，但是針對(duì)ALPPS增生的肝細(xì)胞是否成熟可考慮通過(guò)ICG等肝功能檢測(cè)手段加以驗(yàn)證，針對(duì)FLR增長(zhǎng)方式的最優(yōu)選擇未來(lái)仍需大宗的隊(duì)列研究加以驗(yàn)證。

2.2靶免治療分子靶向治療目前是中晚期HCC系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)，自2007年以來(lái)，經(jīng)典的多激酶抑制劑索拉非尼在肝癌的一線治療中發(fā)揮了重要作用，但是直到2018年侖伐替尼對(duì)于索拉非尼的非劣效性研究才為肝癌的系統(tǒng)治療提供了新的選擇［11］。多納非尼作為一種新的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物目前同樣被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期HCC的一線治療，其本質(zhì)上是索拉非尼的改良體，但具有改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特征（包括延長(zhǎng)半衰期和降低清除率）。在中國(guó)包含668例uHCC的Ⅲ期ZGDH3研究［12］中，多納非尼相比索拉非尼能夠延長(zhǎng)uHCC的中位生存時(shí)間（12.1個(gè)月vs 10.3個(gè)月，HR=0.83，P=0.024 5）并降低17%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但客觀緩解率（objective response rate，ORR）僅為4.6%，顯示出多納非尼在肝癌轉(zhuǎn)化治療中存在一定的局限性。值得注意的是，除多納非尼外，迄今為止的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)其他的靶向單藥顯示出優(yōu)于索拉非尼的治療優(yōu)勢(shì)。阿帕替尼作為另一種多激酶抑制劑，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor R-2，VEGFR-2）具有高選擇性。中國(guó)的AHELPⅢ期臨床研究［13］顯示，阿帕替尼組的總生存期優(yōu)于安慰劑組（8.7個(gè)月vs 6.8個(gè)月，HR=0.79，P=0.048）。筆者認(rèn)為，與ZGDH3試驗(yàn)一樣，AHELP試驗(yàn)的主要局限性是研究人群僅來(lái)自單一區(qū)域，多納非尼及阿帕替尼在其他地域人群中是否有效仍需探索，但是對(duì)于不符合阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（atezolizumab+bevacizumab，“T+A”）治療條件的中國(guó)人群，多納非尼可作為首要的治療選擇。

隨著肝癌多學(xué)科綜合治療（multi-disciplinaryteam，MDT）模式和精準(zhǔn)治療理念的出現(xiàn)，以TKI單藥為主的轉(zhuǎn)化方案已經(jīng)難以滿足uHCC患者長(zhǎng)期生存及高轉(zhuǎn)化率的治療需求。近些年，臨床上多個(gè)靶免聯(lián)合治療的陽(yáng)性結(jié)論為肝癌的轉(zhuǎn)化治療揭開了新的篇章，包括侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗、貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗、信迪立單抗聯(lián)合貝伐類似物以及卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼等治療方案均獲得20%以上的ORR［14］。其中，IMbrave150研究數(shù)據(jù)的公布正式奠定了免疫治療聯(lián)合靶向治療的有效性，“T+A”方案能夠?yàn)镠CC患者帶來(lái)30%的ORR，8%的完全緩解（complete response，CR）率及22%的部分緩解（partial response，PR）率，其中位持續(xù)緩解時(shí)間高達(dá)" 18.1個(gè)月［15］。除此之外，Kudo等［16］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不適用于經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療的uHCC患者，“T+A”方案同樣能夠獲得35%的CR，且2/3的患者在后期未用藥情況下能夠維持無(wú)復(fù)發(fā)表現(xiàn)。除此之外，在其他聯(lián)合侖伐替尼及免疫治療的研究中，uHCC的轉(zhuǎn)化率為15.9%，且病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率達(dá)到60%［17］，另外多項(xiàng)回顧性研究［18-20］表明，uHCC合并大血管侵犯的患者在接受侖伐替尼及PD-1聯(lián)合治療后ORR能夠達(dá)到33.3%～55.6%，轉(zhuǎn)化率為18.8%～42.4%，成功轉(zhuǎn)化并行手術(shù)切除患者的1年無(wú)復(fù)發(fā)生存（relapse-free survival，RFS）率為75%，1年的總生存（overall survival，OS）率為95.8%［21］。此外，盡管2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)上發(fā)布的侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床研究（LEAP-002）［22］并未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的陽(yáng)性結(jié)論，但并不能完全否認(rèn)“可樂(lè)組合”在肝癌轉(zhuǎn)化治療中的作用，特別是侖伐替尼單藥中位OS達(dá)到19個(gè)月，進(jìn)一步奠定單藥在肝癌一線治療中的地位。近期的中國(guó)亞組分析顯示，在結(jié)果趨勢(shì)與全球人群保持一致的前提下，“可樂(lè)組合”在OS、PFS和ORR上均有所提升，其中位生存時(shí)間達(dá)到了32.3個(gè)月，刷新了肝癌一線系統(tǒng)治療的新高。在本中心的臨床實(shí)踐當(dāng)中，侖伐替尼聯(lián)合PD-1的診療模式同樣在中晚期肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療中收到很好的療效，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)其ORR達(dá)到37%，疾病控制率（disease control rate，DCR）則為74.1%。筆者通過(guò)閱讀相關(guān)研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)，肝癌中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的異常表達(dá)能夠驅(qū)動(dòng)腫瘤血管生成并導(dǎo)致免疫抑制性微環(huán)境形成，使用VEGF或者VEGFR抗體重塑腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1向M2型轉(zhuǎn)化，減少調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞累積，增加毒性T淋巴細(xì)胞豐度，減弱腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用。4種已經(jīng)批準(zhǔn)應(yīng)用于HCC的多激酶抑制劑都可以通過(guò)抑制VEGFR發(fā)揮抗血管生成作用［23］，其免疫調(diào)節(jié)功能與抗VEGF抗體相似。另外，針對(duì)血小板衍生生長(zhǎng)因子受體、成纖維生長(zhǎng)因子、干細(xì)胞因子受體和間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子的抑制作用發(fā)現(xiàn)，TKI具有相對(duì)更強(qiáng)的腫瘤殺傷性，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤抗原釋放增強(qiáng)其免疫原性。以上研究表明靶免聯(lián)合的在基礎(chǔ)研究及臨床研究中均優(yōu)于單藥手段，顯示出更好的診療效果。除此之外，雙免療法在近些年的臨床研究中同樣得到了陽(yáng)性結(jié)果，Ⅲ期的HIMALAYA表明，曲美木單抗聯(lián)合度伐利尤單抗（STRIDE方案）在肝癌中獲得優(yōu)于索拉非尼單藥的治療結(jié)果，而該方案也已經(jīng)在各大指南中列為晚期肝癌的一線推薦，但筆者依照Ⅲ期數(shù)據(jù)及近期Meta分析發(fā)現(xiàn)［24-26］，STRIDE方案在有效性和安全性方面較“T+A”差，因此STRIDE方案可選用于不適合貝伐珠單抗的uHCC的轉(zhuǎn)化治療。

2.3局部治療聯(lián)合靶免治療雖然靶免治療已證實(shí)為uHCC患者帶來(lái)生存獲益，但腫瘤的局部控制同樣重要，由此便產(chǎn)生了局部聯(lián)合靶免治療的轉(zhuǎn)化策略。為獲得更加滿意的CR，系統(tǒng)聯(lián)合局部治療成為肝癌轉(zhuǎn)化的優(yōu)選策略。近期，包括TACE與索拉非尼［27］、TACE與侖伐替尼（包括TACTICS-L研究）［28］、肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）與索拉非尼［29］等研究均表明，局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)化模式能夠獲得40%以上的ORR。其他研究中，同步放化療聯(lián)合HAIC的轉(zhuǎn)換率達(dá)到16.9%［30］。最近發(fā)表的START-FIT研究首次報(bào)道了應(yīng)用TACE、放療序貫阿維魯單抗在uHCC的治療前景［31］，55%的患者經(jīng)轉(zhuǎn)化后達(dá)到手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，12%的患者接受了手術(shù)根治或射頻消融。另一項(xiàng)涵蓋36例的單中心、單臂Ⅱ期研究［32］顯示，納武單抗序貫釔-90樹脂微球放射栓塞治療后其ORR達(dá)到了41.7%，CR率11%，PR率31%，表明選擇性內(nèi)放射療法有望在HCC未來(lái)的轉(zhuǎn)化治療中發(fā)揮重大作用。除此之外，由TACE/HAIC與分子靶向治療和免疫治療組成的三聯(lián)療法也已出現(xiàn)，2021年Liu等［33］首次報(bào)道稱22例uHCC在接受TACE聯(lián)合侖伐替尼和卡瑞麗珠單抗的治療后獲得了68.2%的ORR。Zhang等［34］單臂研究顯示HAIC聯(lián)合TKI和ICI三聯(lián)療法的轉(zhuǎn)換切除率達(dá)到了60%。另外，信迪利單抗聯(lián)合IBI305及HAIC的三聯(lián)療法的轉(zhuǎn)換率同樣高達(dá)46.7%，ORR則為66.7%［35］。一項(xiàng)涵蓋15項(xiàng)研究，共741例HCC患者的Meta分析［36］表明，在接受TACE/HAIC、TKI和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpointInhibitors，ICI）的三聯(lián)治療后，總體的ORR和DCR分別達(dá)到60.6%和88.5%，35.9%的患者實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化切除。同樣，一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期研究LEAP-012，旨在探索侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗和TACE能否為uHCC帶來(lái)臨床獲益，希望該研究結(jié)論的發(fā)表能為肝癌的轉(zhuǎn)化治療指引新的方向。

筆者認(rèn)為，雖然目前更加高效的三聯(lián)療法為uHCC提供了更好的轉(zhuǎn)化方案，但隨著治療手段的增加，確保轉(zhuǎn)化安全也已成為不可避免的問(wèn)題。除此之外，關(guān)于三聯(lián)對(duì)比靶免聯(lián)合的結(jié)論主要來(lái)自小樣本或者回顧性研究，不同研究甚至相同研究中的局部治療方式以及TKI和ICI的選擇均存在差異，組間對(duì)比難以避免混雜偏倚的發(fā)生，因此三聯(lián)療法在保障安全性的前提下是否真正在臨床療效上優(yōu)于靶免聯(lián)合仍然值得探討。此外，包含TACE、HAIC、選擇性內(nèi)放射治療和放射治療的局部治療手段應(yīng)主要在肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）的轉(zhuǎn)化治療中發(fā)揮作用，中國(guó)的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［37］發(fā)現(xiàn)HAIC在治療伴有PVTT的HCC中ORR明顯高于索拉非尼單藥（27.6%vs 3.4%，P=0.001）。因此，局部治療的選擇應(yīng)該依照腫瘤數(shù)目、大小、血供以及是否伴有門靜脈或肝靜脈癌栓選擇有效的治療手段，縮短轉(zhuǎn)化周期，盡早實(shí)現(xiàn)手術(shù)根治，未來(lái)仍需進(jìn)行大樣本量及多區(qū)域多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指導(dǎo)轉(zhuǎn)化方案的選擇。

3轉(zhuǎn)化治療序貫手術(shù)時(shí)機(jī)及術(shù)后輔助治療

3.1轉(zhuǎn)化治療序貫手術(shù)時(shí)機(jī)部分uHCC患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后獲得可手術(shù)機(jī)會(huì)，目前已有多個(gè)小樣本回顧性研究報(bào)道了靶免聯(lián)合序貫手術(shù)切除的有效性及安全性，結(jié)果均比較可觀，但研究的隨訪時(shí)間均較短。李雪瑞等［38］前瞻性研究表明100例uHCC患者經(jīng)靶免聯(lián)合后序貫手術(shù)切除1、3、5年的OS率分別為98%、83.1%及74.5%，術(shù)后3年的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）率為49.6%，表明靶免序貫手術(shù)切除能夠?yàn)閡HCC患者帶來(lái)長(zhǎng)生存獲益。對(duì)于轉(zhuǎn)化后的手術(shù)指征，筆者認(rèn)為應(yīng)具備以下條件：（1）經(jīng)MDT評(píng)估為可切除，F(xiàn)LR/標(biāo)準(zhǔn)肝體積能夠滿足術(shù)后肝功能需求（非肝硬化gt;30%，肝硬化gt;40%）；（2）ECOG≤1分；（3）Child-Pugh A或B級(jí)；（4）ICG"""" 15 min滯留率≤20%；（5）術(shù)后肝臟血流及膽道結(jié)構(gòu)完整；（6）轉(zhuǎn)化治療出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)者，應(yīng)停藥恢復(fù)至Ⅰ級(jí)或正常；（7）ASA評(píng)分不高于Ⅲ級(jí)。圍手術(shù)期方面，既往認(rèn)為小分子靶向藥物應(yīng)停用1～2周，但該結(jié)論多是參考貝伐珠單抗等大分子靶向藥物的停藥經(jīng)驗(yàn)所得，近期研究表明術(shù)前持續(xù)應(yīng)用小分子靶向藥物并不會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的增加［39］，部分案例報(bào)道則建議停藥" 1周即可，筆者認(rèn)為雖然小分子TKI半衰期較短，但為減少術(shù)中術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前仍需停藥1周左右。對(duì)于貝伐珠單抗等大分子靶向藥物，因其藥物半衰期約為20天左右，短期停藥容易導(dǎo)致術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)增加并影響傷口愈合，因此停藥時(shí)間應(yīng)gt;4周［40］。ICI應(yīng)在末次停藥4周以內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除，圍術(shù)期需主要監(jiān)測(cè)患者是否存在免疫性肝炎的情況，除常規(guī)化驗(yàn)肝酶外，必要時(shí)可行肝穿刺活檢，監(jiān)測(cè)肝細(xì)胞壞死情況。TACE則能夠?qū)е赂闻K炎癥反應(yīng)并增加術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，但是當(dāng)末次TACE與手術(shù)間隔時(shí)間在4周以上時(shí)，TACE治療對(duì)圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率無(wú)明顯影響［41］。

成功轉(zhuǎn)化后手術(shù)切除能夠及時(shí)去除殘余的異質(zhì)性腫瘤，降低靶免治療后腫瘤耐藥及進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，是最確切的根治手段，且殘存腫瘤比例是評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化治療效果最為準(zhǔn)確的方式，能夠?yàn)楹罄m(xù)用藥提供指引。除此之外，多數(shù)研究均表明，靶免聯(lián)合治療后1～1.5年后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展［5，42］，因此轉(zhuǎn)化成功后行手術(shù)根治是十分必要的，但是對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇則仍存在較大爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為成功轉(zhuǎn)化后為減少系統(tǒng)治療對(duì)于肝臟功能的永久性損害應(yīng)盡早行手術(shù)切除，而另一部分學(xué)者則認(rèn)為，手術(shù)切除應(yīng)選在腫瘤不再發(fā)生變化時(shí)進(jìn)行，用以最大化維持轉(zhuǎn)化治療的效果。就此問(wèn)題，筆者認(rèn)為應(yīng)依照腫瘤初始不可切除的原因選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，對(duì)于腫瘤學(xué)不可切除的uHCC，在轉(zhuǎn)化治療維持緩解或持續(xù)穩(wěn)定至少3～4個(gè)月左右行手術(shù)切除能夠降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于FLR等原因的uHCC，在經(jīng)過(guò)PVE或ALPPS等措施獲轉(zhuǎn)化成功后應(yīng)即刻行手術(shù)切除，用以降低肝內(nèi)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

除此之外，對(duì)于轉(zhuǎn)化治療后評(píng)估為臨床完全緩解（clinical CR，cCR）的uHCC是否行手術(shù)切除的問(wèn)題仍在探索當(dāng)中。Li等［43］研究發(fā)現(xiàn)，uHCC經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后判定cCR的患者中，觀察組相比手術(shù)切除組在3年OS率（88.1%vs 87.9%，P=0.89）及PFS率（27.8%vs 40.8%，P=0.34）方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，手術(shù)組的pCR為41.3%。亞組分析中，觀察組與pCR組相比其OS無(wú)明顯差異，但PFS率較低（59.3%vs 14.4%，P=0.001），而觀察組與非pCR組相比，兩者在OS及PFS方面均無(wú)顯著差異。2023年Wu等［44］研究表明，uHCC經(jīng)轉(zhuǎn)化治療判定為cCR后，針對(duì)原病灶進(jìn)行手術(shù)切除組的OS及DFS與非手術(shù)組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組3年OS率分別為69.7%vs 70%，DFS率分別為61.5%vs 60.9%。表明轉(zhuǎn)化治療達(dá)到cCR的uHCC患者采取“Watch and Wait”的策略也不失為一種治療選擇。筆者認(rèn)為以上研究雖然均通過(guò)傾向性匹配的方式減少了組間差異，但組內(nèi)及組間轉(zhuǎn)化方案并不統(tǒng)一，且手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)存在患者自身需求等主觀因素影響，鑒于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療經(jīng)驗(yàn)，肝臟上即使經(jīng)化療后影像學(xué)評(píng)估為完全緩解的病灶，50%以上仍會(huì)在隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)［45］，因此cCR患者是否需要手術(shù)切除仍需大宗研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。另外，如何在術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估轉(zhuǎn)化治療后病灶的壞死程度也已成為新的研究熱點(diǎn)，因其有望為手術(shù)決策提供可靠的一線證據(jù)。目前正在進(jìn)行的研究顯示，通過(guò)新型血清學(xué)生物標(biāo)志物、液體活檢技術(shù)、放射組學(xué)和人工智能訓(xùn)練等方法建立不同的模型能夠預(yù)測(cè)病變的壞死程度，但效果并不理想［46-48］，迫切需要進(jìn)一步探索先進(jìn)的成像技術(shù)和高靈敏度及特異度的生物標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)更加準(zhǔn)確的腫瘤壞死預(yù)測(cè)。

3.2轉(zhuǎn)化治療手術(shù)后輔助治療需轉(zhuǎn)化治療的uHCC多具有腫瘤分期晚、腫瘤直徑較大、病灶多發(fā)或伴有大血管侵犯等術(shù)后高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，另外多次的系統(tǒng)及介入治療容易導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生缺氧微環(huán)境，導(dǎo)致殘余腫瘤細(xì)胞的侵襲性及耐藥性更強(qiáng)，因此筆者認(rèn)為對(duì)于轉(zhuǎn)化后序貫手術(shù)切除的患者更應(yīng)該進(jìn)行輔助治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)方案的選擇及治療時(shí)長(zhǎng)尚無(wú)確切標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)指南及共識(shí)均是參考結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)后輔助治療策略，包括維持現(xiàn)有轉(zhuǎn)化方案6個(gè)月或者根據(jù)患者的耐受情況調(diào)整用藥劑量及用藥時(shí)長(zhǎng)。一項(xiàng)真實(shí)世界研究［49］表明，經(jīng)HAIC轉(zhuǎn)化治療的uHCC患者，術(shù)后輔助治療能夠顯著改善其mRFS（19.2個(gè)月vs 10.78個(gè)月，P=0.028）。IMbrave050研究［50］結(jié)果的公布同樣為肝癌術(shù)后輔助治療的持續(xù)時(shí)間奠定了理論基礎(chǔ)，12個(gè)月的靶免聯(lián)合治療能夠顯著改善具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者的術(shù)后RFS。筆者認(rèn)為，對(duì)于術(shù)后病理證實(shí)為部分緩解的uHCC人群，應(yīng)按照術(shù)前用藥結(jié)合安全性及耐受性等情況延續(xù)全部或部分治療方案，維持時(shí)間為6～12個(gè)月，具有明確高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者可考慮聯(lián)合TACE或HAIC等局部治療手段，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療的毒副反應(yīng)；針對(duì)術(shù)后病理全部緩解的患者，因其術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，可密切監(jiān)測(cè)或單獨(dú)應(yīng)用ICI 6個(gè)月。

4小結(jié)

轉(zhuǎn)化治療為中晚期肝癌患者帶來(lái)了新的治療希望，但目前關(guān)于治療方案的選擇、有效生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)、術(shù)前腫瘤壞死程度的精準(zhǔn)評(píng)估、轉(zhuǎn)化后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇、術(shù)后輔助治療策略等問(wèn)題仍需未來(lái)大宗臨床研究加以探索。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬馳負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架及起草；譚廣負(fù)責(zé)論文修改，擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫并最后定稿。

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收稿日期：2024-07-14；錄用日期：2024-07-28

本文編輯：王亞南

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