雷珠單抗聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的效果

摘要：目的 觀察雷珠單抗聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫（macular edema secondary to branch retinal vein occlusion， BRVO-ME）的效果。方法 納入2020年1月至2022年5月保定市第一中心醫(yī)院眼科確診為BRVO-ME且臨床資料完整的患者67例67只眼，按照治療方法的不同將患者分為單藥組及聯(lián)合組，其中單藥組37例37只眼，聯(lián)合組30例30只眼。所有患者行玻璃體腔注射雷珠單抗注射液0.05 mL治療，聯(lián)合組于雷珠單抗治療1周后行地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑0.7 mg玻璃體腔注射；分別于治療前和治療后4周檢測(cè)最佳矯正視力（best corrected visual acuity， BCVA），應(yīng)用相干光斷層掃描成像（optical coherence tomography， OCT）分析黃斑中心凹厚度（central macular thickness， CMT）變化，相干光斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography， OCTA）分析黃斑區(qū)淺層視網(wǎng)膜血管灌注密度（vessel perfusion density， VPD）及血管長(zhǎng)度密度（vessel length density，VLD）變化。依據(jù)患者復(fù)診的情況判斷是否需要再次治療，如果隨訪復(fù)查時(shí)OCT的黃斑區(qū)域出現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)液或視網(wǎng)膜下液，CMT≥300 μm或BCVA持續(xù)下降，需再次接受雷珠單抗注射者則終止觀察。結(jié)果 初診時(shí)聯(lián)合組和單藥組BCVA、CMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后2組BCVA、CMT較治療前均降低（Plt;0.05）且治療后聯(lián)合組BCVA、CMT低于單藥組（Plt;0.05）。而2組患者治療前后黃斑區(qū)淺層毛細(xì)血管中心、內(nèi)環(huán)、外環(huán)及完整的VLD及VPD均無(wú)明顯變化（Pgt;0.05）。2組治療前后結(jié)果進(jìn)行組間比較，VLD、VPD結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療BRVO-ME可降低黃斑水腫，改善視力及黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)和功能，并且療效可持續(xù)。但二者早期療效相似，協(xié)同作用不明顯。

關(guān)鍵詞：視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞；黃斑水腫；地塞米松；抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；相干光斷層掃描血管成像

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.05.003

中圖分類號(hào)：R77"""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"""" 文章編號(hào)：1674490X（2024）05001911

Clinical observations of BRVO-ME treated with ranibzumab and ozurdex

Abstract： Objective To observe the effcts of intravitreal of ranibizumab and DEX implant in macular edema secondary to branch retinal vein occlusion （BRVO-ME）. Methods 67 cases with BRVO-ME in the Department of Ophthalmology of Baoding No.1 Central Hospital were included from January 2020 to May 2022. According to the different methods of treatment，all patients were divided into ranibizumab group and combined treatment group， 37 cases of 37 eyes in the ranibizumab group and" 30 cases of 30 eyes in the combined treatment group. All patients were treated with intravitreal injection of ranibizumab，and the combined treatment group was treated with ranibizumab and 1 week later with 0.7 mg DEX implant. The best corrected visual acuity （BCVA）， the central macular thickness （CMT）and the vessel perfusion density （VPD）， vessel length density （VLD） were evaluated detected with optical coherence tomography（OCT and OCTA）before and after treatment. Depending on the patients follow-up， the following situation occurs would stop observing. If intra-retinal/sub-retinal accumulation fluid appeared in the macular area， the BCVA continued to decline， or the CMT≥300 μm， with the increase in CMT. Results There was no significant difference in BCVA and CMT between the combination group and the single drug group at the first diagnosis （Pgt;0.05）. After treatment， the BCVA and CMT of the two groups were lower than those before treatment （Plt;0.05）， and the BCVA and CMT of the combination group were lower than those of the single drug group after treatment （Plt;0.05）.While no significant difference was found in VPD and VLD at the central， inner， otuer， full region in the superficial retinal capillary plexus within 6 mm×6 mm of macular area before and after treatment （Pgt;0.05）. Conclusion In eyes with BRVO-ME， treatment with an anti-VEGF agent plus DEX implant could provide a predictable duration of effect， as well as significant improvements in BCVA and CMT. However， the early efficacy of the two is similar， and the synergistic effects are not obvious.

Key words： branch retinal vein occlusion; macular edema; dexamethasone; anti-vascular endothelial growth factor; optical coherence tomography angiography

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion， RVO）在普通人群中發(fā)病率約0.08%，然而在65歲的老年人群中發(fā)病率約0.92%［1］。北京眼科研究對(duì)國(guó)內(nèi)成年RVO等相關(guān)因素研究顯示，在RVO眼中視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion， BRVO）的發(fā)生率為30%，黃斑水腫（macular edema，ME）的發(fā)生率為37%［2］。ME表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)液體異常聚集，導(dǎo)致黃斑水腫、增厚，是患者中心視力喪失的最重要原因之一。RVO繼發(fā)ME可能的主要發(fā)病機(jī)制為靜脈阻塞后造成靜脈毛細(xì)血管壓力升高，破壞血-視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障功能，血管通透性增加，以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）、炎癥因子等異常表達(dá)，血管內(nèi)血液成分滲透到血管外，最終導(dǎo)致ME。BRVO-ME的治療主要包括抗VEGF、玻璃體內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇藥物及視網(wǎng)膜激光光凝等。藥物治療被認(rèn)為是近年來(lái)治療RVO-ME的重要的手段，其中玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF能夠抑制新生血管和緩解水腫，改善患者的視力，但是它作用時(shí)間短，需1個(gè)月注射1次，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及增加手術(shù)操作風(fēng)險(xiǎn)。皮質(zhì)類固醇類藥物曲安奈德玻璃體腔內(nèi)注射在臨床廣泛應(yīng)用，在應(yīng)用過(guò)程中，不乏出現(xiàn)一些白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥。近期出現(xiàn)的地塞米松玻璃體植入劑，其半衰期長(zhǎng)，藥物濃度持續(xù)平穩(wěn)，藥效持久，不良反應(yīng)較少，在治療BRVO-ME中廣泛應(yīng)用。本研究采用聯(lián)合用藥治療BRVO-ME，觀察聯(lián)合治療的療效，BRVO-ME患者的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能得到有效的改善。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1月至2022年5月保定市第一中心醫(yī)院眼科門診確診為BRVO-ME且臨床資料完整的患者67例67只眼，按照治療方法的不同將患者分為單藥組及聯(lián)合組，其中單藥組37例37只眼，男性21例（21只眼），女性16例（16只眼），年齡25～79歲，平均（64.81±10.06）歲；聯(lián)合組30例30只眼，男性17例（17只眼），女性13例（13只眼），年齡22～77歲，平均 （60.50±12.89）歲。2組在年齡、性別、初始最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、初始黃斑中心凹厚度（central macular thickness， CMT）方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全部參與本研究的患者均簽署知情同意書，并由保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（快【2021】055號(hào)）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）采用熒光素血管造影和相干光斷層掃描成像（optical coherence tomography， OCT）檢查確診為BRVO-ME；（2）CMT≥300 μm；（3）眼壓正常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）內(nèi)眼手術(shù)、既往接受過(guò)抗VEGF治療、視網(wǎng)膜激光光凝等治療的患者；（2）對(duì)雷珠單抗或激素類藥物過(guò)敏的患者；（3）視網(wǎng)膜/視盤新生血管及新生血管性青光眼患者；（4）代謝性疾病引起視網(wǎng)膜或者視力疾患；（5）屈光介質(zhì)不清、固視差的患者。

1.3 研究方法

單藥組接受每月1次，連續(xù)3次行玻璃體腔注射雷珠單抗注射液。聯(lián)合組采用雷珠單抗注射液聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療，即第一次玻璃體腔注射雷珠單抗 0.05 mL，1周后行塞米松玻璃體內(nèi)植入劑 0.7 mg玻璃體腔注射，依據(jù)患者復(fù)診的情況判斷是否需要再次治療，如果隨訪復(fù)查時(shí)OCT的黃斑區(qū)域出現(xiàn)視網(wǎng)膜內(nèi)液或視網(wǎng)膜下液， CMT≥300 μm或BCVA持續(xù)下降，需再次接受雷珠單抗注射者則終止觀察。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 BCVA檢查

于治療前和觀察終止（聯(lián)合組治療后4周）應(yīng)用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表行BCVA檢查，檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)（logMAR）視力進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。由同一位操作熟練的檢查者完成。

1.4.2 OCT、相干光斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography， OCTA）檢測(cè)

治療前和觀察終止（聯(lián)合治療組治療后4周），所有患者均進(jìn)行OCT和OCTA檢查。所有患者的患眼采用Cirrus HD-OCT 5000型OCTA進(jìn)行檢查。頻寬90 nm，A掃描為68 000 次/s，光源波長(zhǎng)840 nm，其中的掃描模式包含有HD Radical和Angiography 6 mm×6 mm。采用OCTA追蹤的方法在HD Radical模式下識(shí)別不同時(shí)間點(diǎn)同一個(gè)患者同一部位黃斑中心凹點(diǎn)的視網(wǎng)膜厚度，記錄CMT值。掃描時(shí)開(kāi)啟Fast Trac圖像跟蹤軟件，使用Angio-PlexTM軟件對(duì)血流進(jìn)行定量分析。分離生成淺層視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)（superficial capillary plexus， SCP），并且測(cè)量6 mm×6 mm區(qū)域內(nèi)SCP血管長(zhǎng)度密度（vessel length density， VLD）和血管灌注密度（vessel perfusion density， VPD）

密度，其中VLD為血流信號(hào)長(zhǎng)度與掃描區(qū)域面積的比值，如圖1和圖2 所示，為單藥組患者治療前后VLD。VPD為血流信號(hào)覆蓋面積與掃描區(qū)域面積的比值，如圖3和圖4所示，為聯(lián)合組患者治療前后VPD。在OCTA的圖像計(jì)算測(cè)量過(guò)程中，以黃斑中心凹點(diǎn)作為一個(gè)中心點(diǎn)，以1 mm為直徑的圓形區(qū)域劃定為中心凹區(qū)，以中心凹為中心1～3 mm的環(huán)形區(qū)域劃定內(nèi)環(huán)，以中心凹為中心＞3～6 mm的環(huán)形區(qū)域劃定外環(huán)，以中心凹為中心6 mm直徑范圍內(nèi)全面積定義為完整。

1.4.3 并發(fā)癥的發(fā)生情況

在患者的預(yù)后過(guò)程中記錄患者的白內(nèi)障、玻璃體積血、眼壓升高等并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，2組治療前后各項(xiàng)觀察指標(biāo)的變化采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BCVA比較

聯(lián)合組和單藥組治療后BCVA均降低（Plt;0.05），說(shuō)明兩種治療方法均有效；初診時(shí)2組BCVA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后聯(lián)合組低于單藥組（Plt;0.05），說(shuō)明聯(lián)合組療效優(yōu)于單藥組。見(jiàn)表1。

2.2 治療前后CMT比較

聯(lián)合組和單藥組治療后CMT均降低（Plt;0.05），說(shuō)明兩種治療均能有效減輕ME；初診時(shí)2組CMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后聯(lián)合組低于單藥組（Plt;0.05），說(shuō)明聯(lián)合組療效優(yōu)于單藥組。見(jiàn)表2。

2.3 黃斑區(qū)淺層毛細(xì)血管VLD分析

聯(lián)合組和單藥組治療前后患者黃斑區(qū)淺層毛細(xì)血管中心、內(nèi)環(huán)、外環(huán)及完整的VLD相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；2組間初診及治療后黃斑區(qū)各環(huán)淺層毛細(xì)血管VLD相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 黃斑區(qū)淺層毛細(xì)血管VPD的對(duì)比分析

聯(lián)合組和單藥組治療前后患者黃斑區(qū)淺層毛細(xì)血管中心、內(nèi)環(huán)、外環(huán)及完整的VPD相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；2組間初診及治療后黃斑區(qū)各環(huán)淺層毛細(xì)血管VPD相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 并發(fā)癥的發(fā)生情況

在治療過(guò)程中，所有患者2只眼使用地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑后發(fā)生眼壓升高，但是并未出現(xiàn)眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等一系列并發(fā)癥。

3 討論

RVO是發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜血管性疾病，因其常繼發(fā)ME及視網(wǎng)膜新生血管，是導(dǎo)致RVO患者視力喪失的重要原因［3］。藍(lán)山眼科研究顯示，RVO的10年累積發(fā)生率為1.6%［4］。海貍水壩眼科研究報(bào)告視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和BRVO 15年累計(jì)發(fā)病率分別為0.5%和1.8%［5］。美國(guó)、歐洲、亞洲和澳大利亞11項(xiàng)研究［6-7］的匯總數(shù)據(jù)顯示，RVO患病率為0.52%，BRVO約0.44%，以及CRVO為0.08%，并且BRVO的發(fā)病率是CRVO的3～6倍。研究表明，隨著年齡增長(zhǎng)，RVO患病率增加。

ME是RVO常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是患者視力下降的一個(gè)重要原因。RVO繼發(fā)ME的機(jī)制尚不完全明確，研究［8］表明，一方面由于靜脈阻塞后視網(wǎng)膜毛細(xì)血管回流壓力增加導(dǎo)致血管壁的損傷，血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，毛細(xì)血管滲透性增加，液體積聚在黃斑區(qū)導(dǎo)致ME；另一方面是由于靜脈阻塞后導(dǎo)致毛細(xì)血管無(wú)灌注及組織缺血缺氧，從而引起一些內(nèi)源性細(xì)胞因子以及炎癥因子釋放增加，造成血管的通透性增加，導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫增厚。ME導(dǎo)致視網(wǎng)膜外界膜和光感受器內(nèi)節(jié)或外節(jié)損傷、視網(wǎng)膜缺血引起的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞壞死，進(jìn)一步出現(xiàn)視網(wǎng)膜透明的降低、光散射增加等，導(dǎo)致視力不可逆的損傷［9-11］。

目前針對(duì)RVO-ME的治療方法有玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物、皮質(zhì)類固醇藥物及視網(wǎng)膜激光光凝治療。

Noma等［12］研究表明，VEGF的異常高表達(dá)在RVO-ME的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。VEGF有保持正常血管活性作用，在正常人體中濃度較低，而RVO患者因視網(wǎng)膜缺血缺氧造成VEGF過(guò)度表達(dá)，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，血管通透性增加，加重血管壁滲漏［13］。VEGF促進(jìn)新生血管形成，而新生血管又加重了視網(wǎng)膜滲漏。并且VEGF能誘導(dǎo)細(xì)胞間細(xì)胞黏附分子-1和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1等一系列炎癥因子表達(dá)，這可能進(jìn)一步加重RVO患者炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管滲漏增加［14］?？筕EGF藥物通過(guò)結(jié)合VEGF受體，抑制新生血管形成，減輕ME，保護(hù)患者視功能。目前抗VEGF治療已成為RVO-ME的一線治療方法［15-16］，包括雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普以及貝伐單抗注射液。中國(guó)視網(wǎng)膜靜脈阻塞臨床診療路徑專家共識(shí)［17］指出，于RVO的治療，推薦采用抗VEGF藥物治療作為主要手段，遵循“3+PRN”的模式，即首診開(kāi)始每個(gè)月注射1次，連續(xù)注射3次，直到視力穩(wěn)定。因抗VEGF藥物半衰期短，在有效濃度降低后ME復(fù)發(fā)需要多次進(jìn)行注射，因此增加了玻璃體內(nèi)注射并發(fā)癥的概率，且藥物的作用比較單一，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及心理負(fù)擔(dān)。

皮質(zhì)類固醇藥物通過(guò)其抗炎作用降低血管的滲透性，抑制上皮細(xì)胞增生和新生血管形成，并且可以非特異性地抑制花生四烯酸代謝通路，減輕血-視網(wǎng)膜屏障破壞，減輕ME。目前常用眼內(nèi)皮質(zhì)類固醇藥物包括曲安奈德和地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑。皮質(zhì)類固醇藥物是治療RVO-ME的重要方案，但多作為二線用藥，適用于抗VEGF治療效果不佳或近期發(fā)生了重大心血管事件的患者，以及不愿每月接受玻璃體注射藥物或隨訪的患者可將其作為一線治療方案［18］。激素在RVO-ME治療方面應(yīng)用廣泛，然而在激素治療的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生眼壓升高、白內(nèi)障等并發(fā)癥亦不容忽視。曲安奈德目前為超適應(yīng)證用藥，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑是世界上第一個(gè)生物降解型眼內(nèi)緩釋裝置，藥效長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月［19］，因而它可以減少眼內(nèi)注射頻率與相關(guān)的并發(fā)癥。研究［20］表明，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑在使用過(guò)程中有良好的安全性，是伴有嚴(yán)重心腦血管疾病的RVO-ME患者確切替代療法［17］，且其作為糖皮質(zhì)激素新的用藥模式，與玻璃體腔注射曲安奈德相比具有一定的優(yōu)點(diǎn)，其并發(fā)癥的發(fā)生率低等，但仍有眼壓升高、白內(nèi)障、角膜毒性及植入物異位等并發(fā)癥的發(fā)生，需要關(guān)注和警惕［21］。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑在復(fù)發(fā)性RVO-ME的治療上更具優(yōu)勢(shì)，單次或多次重復(fù)眼內(nèi)注射可顯著提高RVO患眼視力［22］。雖然地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑在國(guó)內(nèi)已廣泛應(yīng)用，但缺乏大樣本、長(zhǎng)期、多中心的研究結(jié)果。

視網(wǎng)膜激光光凝應(yīng)用于RVO的治療已有40多年的歷史，曾是RVO的標(biāo)準(zhǔn)治療，其機(jī)制是破壞視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)，降低耗氧，改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)，減少VEGF的產(chǎn)生，抑制新生血管的發(fā)生、封閉血管壁滲漏，以減輕ME。但Tan等［23］研究表明，激光光凝無(wú)法明顯提高患者的中心視力，且對(duì)周邊視野及視敏度造成一定損害。基于抗VEGF治療的有效性，目前視網(wǎng)膜激光光凝僅作為二線治療。

玻璃體切割術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療RVO-ME尚存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。Shirakata等［24］采用玻璃體切除術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療反復(fù)發(fā)作的BRVO-ME，結(jié)果顯示，合并視網(wǎng)膜前膜的眼視力改善幅度更大。但手術(shù)會(huì)增加玻璃體腔內(nèi)藥物的清除速度，縮短藥物作用時(shí)間，降低再次玻璃體腔內(nèi)注藥的效果［25］。

目前，抗VEGF治療和地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑已被歐盟、美國(guó)等多個(gè)國(guó)家指南推薦為RVO-ME主要治療方案［17，26］。新治療觀念聯(lián)合治療理念被臨床應(yīng)用，目的在提高患者視力的同時(shí)減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但聯(lián)合治療的策略尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)。臨床上關(guān)于抗VEGF聯(lián)合抗炎治療的方案不一，從早期的玻璃體腔注射抗VEGF藥物2周后聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑，抗VEGF治療3次后再加入地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑，到現(xiàn)在的1周聯(lián)合、起始聯(lián)合，治療目的均是在有效提高患者視力的前提下減輕患者注射負(fù)擔(dān)，使RVO-ME獲得長(zhǎng)期的治療效果。本研究采取序貫療法（即雷珠單抗注射1針，1周后地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑1針）治療BRVO-ME。在抗VEGF治療起效的基礎(chǔ)上及時(shí)加入地塞米松可以進(jìn)一步減少M(fèi)E的復(fù)發(fā)，避免了同時(shí)注射藥的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是聯(lián)合用藥對(duì)BRVO-ME治療無(wú)論從視力和微結(jié)構(gòu)都產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性的改善，并且在觀察期能夠維持。本研究中30例眼中只有2例在觀察期內(nèi)再次出現(xiàn)ME而被排出。本論文的研究結(jié)果與Singer等［27］應(yīng)用抗VEGF與地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合干預(yù)BRVO或CRVO繼發(fā)ME患者結(jié)論一致。他們的患者平均注射間隔時(shí)間為 （135.5±36.4）d，雖然本研究沒(méi)有觀察到3個(gè)月，但結(jié)果顯示聯(lián)合用藥在治療BRVO-ME過(guò)程中療效良好，并且延長(zhǎng)注射時(shí)間間隔。Iu等［28］應(yīng)用雷珠單抗聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療BRVO-ME，發(fā)現(xiàn)對(duì)視力改善效果遠(yuǎn)優(yōu)于單一的干預(yù)方法。本研究過(guò)程中不僅觀察BRVO-ME的ME消退效果，進(jìn)一步對(duì)黃斑區(qū)VLD和VPD進(jìn)行定量分析，并且分析患者的視力變化。本研究中BRVO-ME患者在聯(lián)合治療后VLD、VPD在6 mm×6 mm區(qū)域內(nèi)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)結(jié)果提示，抗VEGF和地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑對(duì)黃斑區(qū)內(nèi)缺血狀態(tài)并沒(méi)有得到改善，這表明在抗VEGF治療的基礎(chǔ)上加用地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療BRVO-ME的早期療效可能與抗VEGF單藥治療效果相似，協(xié)同作用不明顯。本研究顯示患者CMT降低，ME和視力得到一定的改善，這些研究結(jié)果與前期的研究結(jié)果一致。Singer等［27］探討VEGF聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療BRVO或CRVO繼發(fā)ME共62眼的療效，認(rèn)為聯(lián)合治療RVO-ME具有很好可預(yù)見(jiàn)性，同時(shí)BCVA和CMT有顯著的改善。有試驗(yàn)顯示，地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑對(duì)BCVA和CMT的影響在2個(gè)月后最為顯著，此后逐漸減弱［29-30］。許多學(xué)者［31-32］認(rèn)為，為了防止BCVA的波動(dòng)和穩(wěn)定增益，3～4個(gè)月后需要再次進(jìn)行植入治療。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑植入玻璃體后存在一系列的不良反應(yīng)，其中包括植入劑遷移、白內(nèi)障、眼壓升高、感染等，其中并發(fā)性白內(nèi)障和高眼壓癥狀最為常見(jiàn)［33］，研究［34］報(bào)道，在術(shù)后6個(gè)月其發(fā)生率可高達(dá)29.8%，但是本研究中僅有2只眼在注射地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑后出現(xiàn)眼壓升高，經(jīng)用藥后眼壓升高狀態(tài)得到改善，同時(shí)并未觀察到眼內(nèi)炎、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等一系列眼部不良反應(yīng)，且未發(fā)現(xiàn)與用藥物相關(guān)的全身不良反應(yīng)。

本研究存在樣本量較小、術(shù)后觀察時(shí)間短、觀察指標(biāo)較少的不足，此后需要大樣本、長(zhǎng)期隨訪及多因素的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果，對(duì)RVO了解更深入。

4 結(jié)論

綜上所述，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療BRVO-ME可顯著降低ME，改善視力及黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)和功能，并且療效可持續(xù)。目前抗VEGF與地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合治療RVO-ME的報(bào)道越來(lái)越多，聯(lián)合用藥與單一用藥比較其具有一定的優(yōu)勢(shì)和缺點(diǎn)，但抗VEGF與地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑聯(lián)合轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)和用藥過(guò)程中的時(shí)間間隔及聯(lián)合用藥療程仍需要大量臨床研究，優(yōu)化治療方案。

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