丙泊酚及其孿藥159P抗室性心律失常作用初探

【摘要】目的 初步探究丙泊酚及其孿藥159P的抗室性心律失常作用。方法 臨床研究納入10例擬接受導(dǎo)管消融術(shù)的特發(fā)性室性心律失?；颊撸中g(shù)前均接受低劑量（1 mg/kg）丙泊酚，評(píng)估丙泊酚抗室性心律失常作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將40只SD大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組（Control）、氯化鋇干預(yù)組（BaCl2）、美托洛爾干預(yù)組（BaCl2+metoprolol）、丙泊酚干預(yù)組（BaCl2+propofol）、丙泊酚孿藥159P干預(yù)組（BaCl2+159P）。藥物預(yù)處理后經(jīng)大鼠股靜脈快速推注氯化鋇（25 mg/kg）誘發(fā)心律失常，持續(xù)記錄Ⅱ?qū)?lián)心電圖，記錄各組大鼠室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率和死亡率，統(tǒng)計(jì)分析15 min內(nèi)心電圖RR、PR、QT間期以及QRS波群等心電圖參數(shù)變化。采用蘇木精-伊紅染色觀察各組心臟毒性發(fā)生情況，免疫組織化學(xué)染色評(píng)估間隙連接蛋白43（Cx43）的表達(dá)水平。結(jié)果 臨床研究證明了丙泊酚抗心律失常的有效性，且來(lái)源于右心室流出道的特發(fā)性室性心律失常對(duì)丙泊酚表現(xiàn)出更高的敏感性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示丙泊酚及其孿藥159P均顯著降低氯化鋇誘導(dǎo)大鼠室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率和死亡率。心電圖參數(shù)分析表明丙泊酚及其孿藥159P抑制了氯化鋇引起的RR、PR和QT間期延長(zhǎng)，維持心電活動(dòng)穩(wěn)定。相較于美托洛爾，二者心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率更低。心臟組織學(xué)顯示丙泊酚及其孿藥159P不會(huì)引起心律失常大鼠心臟組織學(xué)改變。免疫組織化學(xué)染色顯示丙泊酚及其孿藥159P上調(diào)了心肌組織Cx43 的表達(dá)水平。結(jié)論 丙泊酚及其孿藥159P可能通過(guò)調(diào)控Cx43發(fā)揮抗室性心律失常作用，且顯示出較好的安全性。

【關(guān)鍵詞】丙泊酚；丙泊酚孿藥；室性心律失常

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.10.015

Preliminary Study on Anti-Ventricular Arrhythmia Effect of Propofol and Its Twin-Drug 159P

YU Yin1，LIN Kaibin2，LI Shuai1，ZHANG Xue1，ZHU Dongfei1，F(xiàn)ANG Yuan1，GUO Zufeng3，XU Tao1，ZENG Bubing4，HUANG Dong1

（1.Shanghai Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China；2.Zhongshan Hospital of Fudan University，Shanghai 200025，China；3.Institute of Life Sciences，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；4.School of Pharmacy，East China University of Science and Technology，Shanghai 200025，China）

【Abstract】Objective To investigate the anti-ventricular arrhythmia effect of propofol and its twin-drug 159P.Methods Ten patients with idiopathic ventricular arrhythmia who were to undergo catheter ablation were enrolled in the clinical study and received a low dose （1 mg/kg） of propofol prior to the procedure to assess the anti-ventricular arrhythmic effects of propofol.Animal experiments were performed by randomly dividing 40 SD rats into the blank control group （Control），the barium chloride group （BaCl2），the metoprolol intervention group （BaCl2+metoprolol），the propofol intervention group （BaCl2+propofol），and the propofol twin-drug 159P intervention group （BaCl2+159P）.After drug pretreatment，barium chloride （25 mg/kg） was rapidly injected through the femoral vein of rats to induce arrhythmia，and the Ⅱ-lead electrocardiogram was continuously recorded to observe the incidence of ventricular tachycardia and mortality of rats in each group，and to statistically analyze the changes of the electrocardiogram parameters，such as RR，PR，QRS，and QT intervals within 15 min.Hematoxylin-eosin staining was used to observe the occurrence of cardiotoxicity in each group and immunohistochemical staining was used to assess the expression level of connexin 43 （Cx43）.Results Clinical studies demonstrated the antiarrhythmic efficacy of propofol and idiopathic ventricular arrhythmia originating from the right ventricular outflow tract showed higher sensitivity to propofol.Animal studies showed that propofol and its twin-drug 159P significantly reduced the incidence and mortality of barium chloride-induced ventricular tachycardia in rats.Analysis of electrocardiographic parameters showed that propofol and its twin-drug 159P reversed barium chloride-induced prolongation of RR，PR and QT intervals and maintained stable cardiac activity.Both had a lower incidence of bradycardia side effects compared to metoprolol.Cardiac histology showed that propofol and 159P did not induce histological changes in the hearts of arrhythmic rats，and Cx43 staining showed that propofol and 159P up-regulated myocardial tissue expression of Cx43.Conclusion Propofol and its twin-drug 159P may exert their anti-ventricular arrhythmic effects by modulating Cx43，showing a favorable safety profile.

【Keywords】Propofol；Propofol twin-drug；Ventricular arrhythmia

丙泊酚，又稱(chēng)2，6-二異丙基苯酚，是一種短效靜脈麻醉鎮(zhèn)靜劑［1］。丙泊酚被廣泛用于誘導(dǎo)和維持麻醉，以及重癥監(jiān)護(hù)室中危重患者的鎮(zhèn)靜治療［2-3］。實(shí)驗(yàn)研究［4］表明，丙泊酚可阻斷心臟L型鈣離子電流（ICa-L）和鈉離子電流（INa）從而促進(jìn)心律失常的發(fā)生。還有研究［5-6］發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可抑制心房肌細(xì)胞中的Ito、IKur、hERG和hKCNQ1/hKCNE1等離子通道，發(fā)揮抗心房顫動(dòng)作用。目前，丙泊酚對(duì)室性心律失常到底發(fā)揮抑制作用還是促進(jìn)作用仍存在爭(zhēng)議［7-9］。此外，著眼于丙泊酚分子結(jié)構(gòu)中的羥基，選擇常用的β受體阻滯劑美托洛爾進(jìn)行酯基衍生，去除神經(jīng)抑制作用，保留其他藥理學(xué)特性，成功獲得丙泊酚孿藥159P。本研究旨在探究丙泊酚及其孿藥159P抗室性心律失常作用，以期為丙泊酚作為潛在的新型抗室性心律失常開(kāi)發(fā)底物提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床研究

經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［2017-078-（1）］，2016年3月—2017年6月招募了10例室性期前收縮負(fù)荷＞20%（24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果）并計(jì)劃進(jìn)行首次導(dǎo)管消融術(shù)的患者。年齡≤65歲、患有嚴(yán)重慢性肺部疾病、結(jié)構(gòu)性心血管疾病、對(duì)丙泊酚過(guò)敏、心力衰竭加重或肝腎功能受損的患者被排除在研究之外。所有入選患者均已獲得書(shū)面知情同意，信息來(lái)自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院的電子病歷。10例患者的平均年齡為（43.90±13.62）歲，平均體重指數(shù)為（23.97±4.01）kg/m2，其中包括5例男性（50%）。在注射丙泊酚（劑量按體重1 mg/kg計(jì)算）前后連續(xù)記錄心電圖，所有患者基礎(chǔ)狀態(tài)均為室性期前收縮二聯(lián)律或三聯(lián)律且持續(xù)穩(wěn)定。根據(jù)注射藥物前后30 s心電圖的室性心律失常負(fù)荷量，即對(duì)丙泊酚的反應(yīng)，將患者分為兩組：陽(yáng)性反應(yīng)組（室性心律失常負(fù)荷減少50%～100%）和陰性反應(yīng)組（室性心律失常負(fù)荷減少＜20%）。待所有患者經(jīng)過(guò)靜脈注射丙泊酚15～30 min洗脫后，

室性期前收縮

負(fù)荷均恢復(fù)至基線(xiàn)狀態(tài)，繼續(xù)按照臨床常規(guī)流程在三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)（Carto 3，強(qiáng)生，美國(guó)）指導(dǎo)下行激動(dòng)標(biāo)測(cè)及導(dǎo)管消融（選用TC或ST冷鹽水灌注導(dǎo)管，消融能量為30～40 W），根據(jù)激動(dòng)標(biāo)測(cè)結(jié)合導(dǎo)管消融后結(jié)果確定室性期前收縮起源部位，并根據(jù)室性期前收縮不同起源部位對(duì)丙泊酚的反應(yīng)性不同再次進(jìn)行分析。

1.2 生化檢測(cè)

由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成，檢測(cè)患者接受丙泊酚注射前后血清腎素活性、血管緊張素Ⅱ和醛固酮的水平，以排除丙泊酚對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的影響。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

無(wú)特定病原體級(jí)雄性SD大鼠由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，平均體重為（230±20） g。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)遵守中華人民共和國(guó)動(dòng)物管理?xiàng)l例，并獲得上海市第六人民醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)委員會(huì)的批準(zhǔn)（DWLL2024-0006）。

1.4 藥品和主要試劑

異氟烷由深圳市瑞沃德生命科技有限公司提供。氯化鋇由Merck公司提供。美托洛爾由上海阿拉丁生化科技股份有限公司提供。丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液由北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司提供。丙泊酚孿藥159P由華東理工大學(xué)藥學(xué)院提供。間隙連接蛋白43（connexin，Cx43）抗體（ab11370）購(gòu)自于艾博抗（上海）貿(mào)易有限公司。

1.5 實(shí)驗(yàn)方法

40只SD大鼠預(yù)飼養(yǎng)1周后被隨機(jī)分為5組：（1）空白對(duì)照組（Control），不進(jìn)行藥物干預(yù)及氯化鋇誘導(dǎo)；（2）氯化鋇干預(yù)組（BaCl2），只進(jìn)行氯化鋇誘導(dǎo)；（3）美托洛爾干預(yù)組（BaCl2+metoprolol），注射美托洛爾（5 mg/kg）；（4）丙泊酚干預(yù)組（BaCl2+propofol），注射丙泊酚（5 mg/kg）；（5）丙泊酚孿藥159P干預(yù)組（BaCl2+159P），注射159P（10 mg/kg）。實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)見(jiàn)圖1。使用異氟烷麻醉大鼠后，將其固定在大鼠平板上，并連接電生理記錄儀（PowerLab 系統(tǒng)，雅培 Ensite）持續(xù)監(jiān)測(cè)每只大鼠的心電變化（Ⅱ?qū)?lián)）。待心電穩(wěn)定后對(duì)各組大鼠分別進(jìn)行預(yù)防性靜脈給藥。在預(yù)防性給藥后5 min，10 s內(nèi)經(jīng)股靜脈注射氯化鋇（25 mg/kg）以誘發(fā)室性心律失常。觀察記錄各組大鼠15 min內(nèi)室性心律失常的發(fā)生率和大鼠存活率，并分析RR間期（兩個(gè)相鄰QRS波群的R波最高點(diǎn)之間的時(shí)限，單位為ms）、PR間期（每個(gè)心動(dòng)周期中自P波起點(diǎn)至QRS波群起點(diǎn)的時(shí)限，單位為ms）、QRS波寬度（QRS波群Q波起始點(diǎn)至S波終點(diǎn)的時(shí)限，單位為ms）和QT間期（自QRS波群Q波起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)限，單位為ms）電生理特征性變化。

1.6 蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學(xué)染色

蘇木精-伊紅染色（hematoxylin-eosin staining，HE染色）：完成誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)的大鼠取心臟組織，生理鹽水沖洗干凈，用4%多聚甲醛固定24 h，將固定的心臟組織用石蠟包埋切片。進(jìn)行HE染色，觀察心肌形態(tài)學(xué)變化。免疫組織化學(xué)染色：心臟病理切片使用Cx43抗體（1：2 000）4 ℃冰箱孵育過(guò)夜，辣根過(guò)氧化物酶偶聯(lián)的二抗在室溫下孵育1 h。二氨基聯(lián)苯胺室溫顯色5 min，蘇木素染色復(fù)染40 s，脫水清洗封片。Cx43的表達(dá)以細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性，切片掃描拍照并通過(guò)Image Pro Plus 軟件分析，計(jì)算心肌陽(yáng)性面積。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 GraphPad Prism 9.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間統(tǒng)計(jì)比較采用 t 檢驗(yàn)，多組間統(tǒng)計(jì)比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用Fisher’s檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 丙泊酚抗心律失常作用的臨床驗(yàn)證

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，陽(yáng)性反應(yīng)組有7例，有效率可達(dá)7/10。其中陽(yáng)性反應(yīng)患者特發(fā)性室性心律失常（idiopathic ventricular arrhythmia，IVA）多來(lái)源于右心室流出道（85.7%）。兩組患者一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。其中陽(yáng)性反應(yīng)組在丙泊酚注射前后心率、腎素、血管緊張素和醛固酮水平的變化比較，也均無(wú)顯著性差異（P＞0.05，見(jiàn)表2），這一結(jié)果提示丙泊酚的抗心律失常作用與藥物對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS的影響無(wú)關(guān)，而是丙泊酚本身具有抗室性心律失常作用。

以上研究結(jié)果驗(yàn)證了丙泊酚抗心律失常的作用，也提示了來(lái)自右心室流出道的 IVA對(duì)丙泊酚更敏感。

2.2 丙泊酚及其孿藥159P對(duì)氯化鋇誘導(dǎo)的室性心律失常大鼠的保護(hù)作用

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與氯化鋇干預(yù)組比較，美托洛爾干預(yù)組、丙泊酚干預(yù)組以及丙泊酚孿藥159P干預(yù)組均能降低氯化鋇誘導(dǎo)的室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)生率和死亡率（圖2，表3）。

2.3 丙泊酚及其孿藥159P對(duì)氯化鋇誘導(dǎo)的心律失常大鼠心電活動(dòng)影響

對(duì)心電圖進(jìn)行分析，以評(píng)估心電活動(dòng)。美托洛爾可抑制氯化鋇誘導(dǎo)的PR、QT間期延長(zhǎng)，但會(huì)導(dǎo)致RR間期延長(zhǎng)，心率下降，增加了房室傳導(dǎo)阻滯和緩慢型心律失常的易感性。丙泊酚及其孿藥159P可抑制RR、PR以及QT間期的延長(zhǎng)?？傊?，相較于美托洛爾，丙泊酚及其孿藥159P對(duì)氯化鋇所誘導(dǎo)的心律失常心電圖參數(shù)的改善效果更為顯著（圖3）。

2.4 丙泊酚及其孿藥159P對(duì)氯化鋇誘導(dǎo)的心律失常大鼠心臟組織形態(tài)學(xué)影響

空白對(duì)照組心肌組織染色清晰，心肌細(xì)胞排列整齊，細(xì)胞核居中清晰，肌纖維走行方向一致，未見(jiàn)明顯炎性反應(yīng)、纖維化壞死等病理樣改變。當(dāng)給予大鼠丙泊酚或其孿藥159P時(shí)，心臟未出現(xiàn)炎癥浸潤(rùn)或細(xì)胞壞死等情況，與空白對(duì)照組相似，說(shuō)明使用丙泊酚或其孿藥159P不會(huì)引起心律失常大鼠心臟組織學(xué)改變，靜脈毒副作用較低（圖4）。

2.5 丙泊酚及其孿藥159P對(duì)氯化鋇誘導(dǎo)的心律失常大鼠心肌組織Cx43表達(dá)水平的影響

大鼠心臟組織免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，相較于空白對(duì)照組，美托洛爾、丙泊酚及其孿藥159P均顯著提高了Cx43的表達(dá)（美托洛爾： 7.78±0.98 vs 5.55±1.26，P<0.01；丙泊酚： 7.27±1.62 vs 5.55±1.26，P<0.05；丙泊酚孿藥159P： 7.86±1.85 vs 5.55±1.26，P<0.01）（圖5）。

3 討論

心律失常是危害人類(lèi)生命健康的一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題。室性心律失常是導(dǎo)致心臟性猝死的主要原因［10］。IVA是指不伴有明顯器質(zhì)性心臟病的室性心律失常［11］。臨床證據(jù)表明，IVA嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致多形性室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)，最終導(dǎo)致心臟性猝死［12］。過(guò)高的室性心律失常負(fù)荷可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速性心肌病，進(jìn)而發(fā)生心力衰竭，對(duì)患者的生命和健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅［12］。盡管近些年射頻消融術(shù)以及植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器等醫(yī)學(xué)介入技術(shù)使室性心律失常的治療得到了極大的改善，但由于介入治療的技術(shù)門(mén)檻高以及費(fèi)用高昂等因素，藥物治療仍是心律失常的主要臨床治療方法?，F(xiàn)有的抗心律失常藥療效有限，同時(shí)還存在潛在的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)，因此開(kāi)發(fā)新型抗室性心律失常藥迫在眉睫。

之前有多項(xiàng)病例報(bào)告顯示丙泊酚對(duì)心房顫動(dòng)、室上性心動(dòng)過(guò)速和室性心動(dòng)過(guò)速有抗心律失常作用，本研究臨床試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了丙泊酚對(duì)室性心律失常的抑制作用。目前普遍認(rèn)為其機(jī)制是增加了心臟副交感神經(jīng)張力，降低了心臟交感神經(jīng)張力［6-7，13-14］。然而，對(duì)比患者注射丙泊酚前后，認(rèn)為其機(jī)制與抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS無(wú)關(guān)。此外，值得注意的是，來(lái)源于右心室流出道的室性心律失常對(duì)丙泊酚更為敏感。

丙泊酚，又稱(chēng)2，6-二異丙基酚，其結(jié)構(gòu)中含一個(gè)酚羥基和兩個(gè)異丙基，而且酚羥基位于兩個(gè)體積較大的異丙基中間，這給后續(xù)開(kāi)展相關(guān)的孿藥設(shè)計(jì)、合成等研究帶來(lái)了不小的難度。本研究團(tuán)隊(duì)選擇合適天然來(lái)源的連接臂將臨床常用抗心律失常藥β受體阻滯劑美托洛爾與丙泊酚的羥基基團(tuán)相連接，從而替代羥基基團(tuán)，去除麻醉效應(yīng)并保留其他藥理學(xué)特性，以望達(dá)到“1+1＞2”的效果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丙泊酚及其孿藥159P可有效抑制氯化鋇誘導(dǎo)的室性心律失常。后續(xù)將納入更多致心律失常動(dòng)物模型并且于在體電生理、心內(nèi)電生理以及離子通道等層面全面驗(yàn)證二者的心律失常保護(hù)作用。

間隙連接是心臟中相互連接電傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［15］。Cx43是主要的心臟間隙連接蛋白，在介導(dǎo)心室傳導(dǎo)動(dòng)作電位和維持規(guī)律節(jié)律方面起著至關(guān)重要的作用［15］。心室Cx43表達(dá)水平降低以及分布紊亂與室性心律失常的發(fā)生有關(guān)［16］。Cx43減少導(dǎo)致傳導(dǎo)緩慢，從而使心室更容易發(fā)生折返性心律失常［17］。既往研究［18-20］提示丙泊酚對(duì)Cx43的調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)出雙向性。在缺血再灌注模型中，丙泊酚抑制Cx43表達(dá)水平，表現(xiàn)出器官保護(hù)作用。而在體外循環(huán)主動(dòng)脈置換術(shù)中，丙泊酚通過(guò)上調(diào)Cx43表達(dá)水平發(fā)揮心肌保護(hù)作用［21］。目前丙泊酚在心律失常模型中對(duì)Cx43的調(diào)節(jié)尚未報(bào)道。本研究首次在大鼠室性心律失常模型上確認(rèn)了丙泊酚及其孿藥159P可顯著上調(diào)Cx43表達(dá)水平，但丙泊酚及其孿藥159P調(diào)節(jié)Cx43具體內(nèi)在機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

總之，本研究證實(shí)了丙泊酚及其孿藥159P可能通過(guò)調(diào)節(jié)Cx43的表達(dá)發(fā)揮良好的心律失常保護(hù)作用，這些發(fā)現(xiàn)為后續(xù)進(jìn)一步開(kāi)展以丙泊酚為基礎(chǔ)的孿藥開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)。

利益沖突聲明 所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn) 余銀、林開(kāi)斌、李帥參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作；余銀、張雪、朱董飛、方圓參與了論文寫(xiě)作；黃冬、郭祖奉、許濤、曾步兵參與了課題設(shè)計(jì)與討論、數(shù)據(jù)分析以及論文修改。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（82172068）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院雙百人計(jì)劃——研究型醫(yī)師（SBR2022204）

通信作者：黃冬，E-mail：huangdong1004@126.com