產(chǎn)后抑郁變化軌跡與陰道菌群變化的關(guān)聯(lián)性研究

［摘"要］目的"探討產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁（PPD）變化軌跡與陰道菌群變化之間的關(guān)系。方法"于2021年9月至2022年10月在本院選取102例產(chǎn)婦作為研究對(duì)象，在產(chǎn)后2～3天、產(chǎn)后6周、產(chǎn)后3個(gè)月、產(chǎn)后6個(gè)月進(jìn)行隨訪并通過愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（EPDS）測(cè)量PPD，且于產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)收集產(chǎn)婦陰道菌群生物信息數(shù)據(jù)。分析產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)產(chǎn)婦PPD變化軌跡及其與陰道菌群之間的關(guān)系。結(jié)果"最終確定兩類模型作為代表產(chǎn)后抑郁變化軌跡的最佳模型：第一類（n=37，36.3%）標(biāo)記為遞增型組，第二類（n=65，63.7%）標(biāo)記為低穩(wěn)定組。遞增型組表現(xiàn)出比低穩(wěn)定組更高的物種數(shù)（393.7±48.1 vs. 368.2±65.8，t=4.36，P=0.013）、豐富度（Chao1：429.7±55.0 vs. 403.0±72.0，t=3.87，P=0.020）和生物多樣性（香農(nóng)指數(shù)：5.25±0.46 vs. 5.02±0.59，t=3.95，P=0.018）。與低穩(wěn)定組相比，遞增型組產(chǎn)婦的擬桿菌、糞大腸桿菌、帕拉普氏菌、副普雷沃菌顯著較低（16.85% vs. 22.69%，7.87% vs. 10.20%，0.10% vs. 0.31%，0.01% vs. 0.11%，P＜0.05）；但未鑒定的毛螺旋菌、未鑒定的梭菌、毛螺菌、未鑒定的丹毒絲菌、柯林斯氏菌和拉克氏梭狀芽胞桿菌屬顯著較高（6.89% vs. 4.58%，1.50% vs. 0.77%，1.27% vs. 0.76%，1.04% vs. 0.66%，0.97% vs. 0.36%，0.80% vs. 0.54%，P＜0.05）。兩組產(chǎn)婦陰道菌群相對(duì)豐度比較具有顯著差異（LDA值＞4，P＜0.05）。結(jié)論"遞增型組女性的陰道微生物群數(shù)目、豐富度和多樣性較低穩(wěn)定組更高，提示與PPD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

［關(guān)鍵詞］陰道菌群；產(chǎn)后抑郁；16S rRNA基因測(cè)序；軌跡模型

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.10.02

［中圖分類號(hào)］R173""""［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）10-0008-06

Study on the association between postpartum depression trajectories and vaginal flora changes

XUE Xinyuan，LIN Lishan，LI Tianshuang，WANG Yaping

（Department of Obstetrics，Nanjing First Hospital/Nanjing Hospital Affiliated to

Nanjing Medical University，Jiangsu Nanjing 210000，China）

［Abstract］ Objective To explore the relationship between postpartum depression （PPD） trajectories and changes in the vaginal flora in mothers. Methods From September 2021 to October 2022，102 postpartum women were selected as study participants in our hospital.Follow-ups were conducted at 2-3 days，6 weeks，3 months，and 6 months postpartum，and PPD was measured using the Edinburgh Postnatal Depression Scale （EPDS）.Vaginal flora data were collected at 6 months postpartum.The study analyzed the trajectories of PPD changes within 6 months postpartum and their relationship with the vaginal flora. Results Two models were ultimately identified as the best models representing PPD trajectories：the first group （n=37，36.3%） was labeled as the increasing group，and the second group （n=65，63.7%） was labeled as the low-stable group.The increasing group showed a higher number of species （393.7±48.1 vs. 368.2±65.8，t=4.36，P=0.013），richness （Chao1：429.7±55.0 vs. 403.0±72.0，t=3.87，P=0.020） and biodiversity （Shannon index：5.25±0.46 vs. 5.02±0.59，t=3.95，P=0.018） compared to the low-stable group.Compared with the low-stable group，the increasing group showed significantly lower levels of Bacteroides，Escherichia coli，Parabacteroides，and Prevotella （16.85% vs. 22.69%，7.87% vs.10.20%，0.10% vs. 0.31%，0.01% vs.0.11%，P＜0.05）.However，Helicobacter （unidentified），Clostridium （unidentified），Helicobacter spp.，Erysipelotrichaceae （unidentified），Collinsella，and Lachnospiraceae were significantly higher （6.89% vs. 4.58%，1.50% vs. 0.77%，1.27% vs.0.76%，1.04% vs.0.66%，0.97% vs. 0.36%，0.80% vs. 0.54%，P＜0.05）.The relative abundance of vaginal flora between the two groups of postpartum women showed significant differences （LDA score＞4，P＜0.05）. Conclusion Women in the increasing group had a higher number，richness，and diversity of vaginal flora compared to the low-stable group，suggesting a correlation with the occurrence and progression of PPD.

［Key words］ vaginal flora;postpartum depression;16S rRNA gene sequencing;trajectory model

產(chǎn)后抑郁障礙（postpartum depressive，PPD）是一種與分娩相關(guān)的情緒障礙，其嚴(yán)重影響孕母生活質(zhì)量［1］。臨床上，有多種抗抑郁藥可用于緩解抑郁癥狀，但現(xiàn)有的抗抑郁藥物對(duì)超過一半的PPD患者無(wú)明顯效果［2］。陰道菌群是抵御外來(lái)致病菌的第一道防線，有助于維持機(jī)體動(dòng)態(tài)平衡［3］。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)陰道菌群失調(diào)可能與婦科癌癥、妊娠期糖尿病、PPD、不良妊娠結(jié)局的發(fā)生有關(guān)［4］。然而，在PPD發(fā)生的關(guān)鍵時(shí)期，即產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)，有關(guān)該時(shí)期陰道微生物構(gòu)成的相關(guān)研究較少。因此，本研究旨在探索：①產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)的產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁變化軌跡；②產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)產(chǎn)后抑郁與陰道菌群之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

于2021年9月至2022年10月在本院選取234例產(chǎn)婦開展研究。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡在20歲或以上；②已婚；③單胎妊娠；④無(wú)雙相情感障礙、精神分裂癥史。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①有嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥者；②隨訪期間，產(chǎn)婦此胎嬰兒在兒科病房住院。

共234例產(chǎn)婦接受資格評(píng)估，63例產(chǎn)婦不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，51例產(chǎn)婦拒絕參與本研究。在產(chǎn)后2～3天、產(chǎn)后6周、產(chǎn)后3個(gè)月及產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，最終共102例產(chǎn)婦完成連續(xù)性隨訪并納入分析。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)（批號(hào)：2021第（38）號(hào)），所有患者均提供書面知情同意書。

1.2一般資料收集

在產(chǎn)婦產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)，收集產(chǎn)婦相關(guān)社會(huì)人口學(xué)及孕產(chǎn)期相關(guān)信息。產(chǎn)婦的社會(huì)人口學(xué)信息包括年齡、教育程度、婚姻狀況和產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)的工作情況等；產(chǎn)婦的孕產(chǎn)期信息包括產(chǎn)次、分娩方式、妊娠并發(fā)癥（如產(chǎn)前出血、宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、先兆子癇、妊娠糖尿病等）、母乳喂養(yǎng)情況等。

1.3產(chǎn)后抑郁量表數(shù)據(jù)收集

通過中文版愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS）篩查PPD。EPDS是一個(gè)包含10項(xiàng)條目的自我評(píng)級(jí)工具，每項(xiàng)條目的分?jǐn)?shù)從0到3，總分從0到30分，評(píng)分≥13分者為篩查陽(yáng)性，評(píng)分越高說(shuō)明受檢者抑郁程度越嚴(yán)重［5］。該量表的克朗巴哈標(biāo)準(zhǔn)化α為0.87，Spearman-Brown系數(shù)為0.88。

研究者分別于產(chǎn)后2～3天、產(chǎn)后6周、產(chǎn)后3個(gè)月、產(chǎn)后6個(gè)月進(jìn)行隨訪收集產(chǎn)婦EPDS問卷數(shù)據(jù)。

1.4陰道菌群生物信息收集

1.4.1陰道拭子采集和基因組DNA提取

研究對(duì)象于產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)完成陰道拭子采集。將樣本放入無(wú)菌試管并置于-80℃冷凍保存。基于十六烷基三甲基溴化銨（CTA b）提取總基因組DNA。通過離心將CTA b-核酸復(fù)合物與碳水化合物及蛋白質(zhì)分離，之后將其溶解于高鹽溶液并加入乙醇用于核酸沉淀，于1%瓊脂糖凝膠上檢測(cè)DNA純度。最終將所有樣品的DNA終濃度調(diào)整至1ng/μL。

1.4.2擴(kuò)增子生成和PCR產(chǎn)物純化

擴(kuò)增基因組DNA的16S rRNA基因的v4區(qū)。所有PCR反應(yīng)均在30μL反應(yīng)中進(jìn)行。使用15μL Phusion高保真PCR Master Mix（美國(guó)Thermo Scientific公司）；0.2μmol/L的16S擴(kuò)增子PCR的正向和反向引物；10ng模板DNA。熱循環(huán)包括98℃下1min的初始變性、98℃下10s的30次變性循環(huán)、50℃下30s的退火、72℃下30s的延伸以及72℃下5min的最終延伸步驟。通過PCR擴(kuò)增的DNA產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用DNA標(biāo)記試劑盒（美國(guó)Thermo Scientific公司）標(biāo)記。將5μL PCR合格的DNA加載到陣列載玻片上，并與雜交緩沖液混合雜交，通過瓊脂糖凝膠電泳證實(shí)PCR擴(kuò)增成功。

1.4.3文庫(kù)制備和測(cè)序

使用NEB Next Ultra DNA Library Prep Kit（美國(guó)Illumina公司）生成測(cè)序文庫(kù)，并添加索引代碼。在Qubit 2.0熒光計(jì)（美國(guó)Thermo Scientific公司）和Bioanalyzer 2100系統(tǒng)（美國(guó)Agilent公司）上評(píng)估文庫(kù)的質(zhì)量。在Illumina HiSeq平臺(tái)上對(duì)文庫(kù)進(jìn)行測(cè)序，產(chǎn)生250bp的配對(duì)末端讀數(shù)，后續(xù)進(jìn)行生物信息學(xué)分析。

1.5統(tǒng)計(jì)分析

1.5.1一般資料分析

采用Mplus軟件對(duì)產(chǎn)后2～3天、6周、3個(gè)月和6個(gè)月的EPDS評(píng)分進(jìn)行生長(zhǎng)混合建模以確定產(chǎn)后抑郁癥狀的縱向軌跡?；谪惾~斯信息標(biāo)準(zhǔn)擬合指數(shù)（BIC）和熵結(jié)果，最終確定代表產(chǎn)后抑郁癥狀軌跡的最佳模型（較低的BIC值，熵值越接近1，意味著模型更好的擬合）［6］。確定最佳模型數(shù)量后采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（n）和百分比（%）表示；通過重復(fù)測(cè)量方差分析參與者EPDS評(píng)分隨時(shí)間的變化情況；通過Bonferroni校正的事后分析比較產(chǎn)后不同時(shí)間點(diǎn)的EPDS評(píng)分差異。P值＜0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5.2生物學(xué)信息分析

使用微生物生態(tài)學(xué)定量洞察（Quantitative Insights Into Microbial Ecology，QIIME）v1.9.116軟件進(jìn)行OUT聚類分析（閾值97%）及物種注釋。使用測(cè)序程序（中山康源基因技術(shù)科技有限公司）檢測(cè)陰道拭子樣品中微生物的種類和相對(duì)豐度。α多樣性、β多樣性計(jì)算以及QIIME軟件默認(rèn)的原始參數(shù)用于分析腸道微生物群的一般特征。使用獨(dú)立t檢驗(yàn)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、線性判別分析效果大小（LEfSe）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P值＜0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般特征

本研究最終納入102名產(chǎn)婦，平均年齡為30.2，本科及以上學(xué)歷（67.6%）、產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)有工作（91.2%）、與伴侶一起生活（98.0%）的參與者占較高比例。孕期吸煙（2.9%）、孕期飲酒（2.9%）、意外懷孕（4.9%）、早產(chǎn)（3.9%）的產(chǎn)婦占比較少。此外，有部分女性既往患有抑郁癥（14.7%）和妊娠期并發(fā)癥史（10.8%），見表1。

2.2產(chǎn)后抑郁變化軌跡模型

本研究最終確定兩類模型作為代表產(chǎn)后抑郁變化軌跡的最佳模型。

第一類模型包含產(chǎn)婦37例，占比36.3%（37/102），標(biāo)記為“遞增型”，包括產(chǎn)后2～3天至產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)EPDS評(píng)分呈增加趨勢(shì)的產(chǎn)婦（平均EPDS評(píng)分在8.05～15.67之間，F(xiàn)=6.96，P＜0.001）。在遞增型組中，產(chǎn)后2～3天、6周、3個(gè)月和6個(gè)月的抑郁檢出率分別為13.5%（5/37）、24.3%（9/37）、27.0%（10/37）和29.7%（11/37）。

第二類模型包含產(chǎn)婦65例，占比63.7%（65/102），標(biāo)記為“低穩(wěn)定”，包括產(chǎn)后2～3天至產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)EPDS評(píng)分處于低水平的產(chǎn)婦（平均EPDS評(píng)分在6.11～6.27之間，F(xiàn)=0.09，P＞0.05）。在低穩(wěn)定組中，產(chǎn)后2～3天、6周、3個(gè)月和6個(gè)月的抑郁檢出率分別為4.6%（3/65）、4.6%（3/65）、6.2%（4/65）和6.2%（4/65）。

2.3產(chǎn)后抑郁與陰道微生物的多樣性

將低穩(wěn)定組作為參照組。遞增型組表現(xiàn)出比低穩(wěn)定組更多的物種數(shù)（393.7±48.1 vs. 368.2±65.8，t=4.36，P=0.013）、豐富度（Chao1：429.7±55.0 vs. 403.0±72.0，t=3.87，P=0.020）和生物多樣性（香農(nóng)指數(shù)：5.25±0.46 vs. 5.02±0.59，t=3.95，P=0.018）。另外，遞增型組婦女的腸道微生物群與低穩(wěn)定組婦女的腸道微生物群顯著分開，見圖1。

2.4產(chǎn)后抑郁與陰道微生物群的構(gòu)成

在屬水平上，擬桿菌是兩組中最豐富的屬。遞增型組婦女中的擬桿菌顯著低于低穩(wěn)定組（16.85% vs. 22.69%，P=0.012）。與低穩(wěn)定組相比，遞增型組產(chǎn)婦的糞大腸桿菌、帕拉普氏菌、副普雷沃菌顯著較低（7.87% vs. 10.20%，0.10% vs. 0.31%，0.01% vs. 0.11%，均P＜0.05）。但與低穩(wěn)定組相比，遞增型組產(chǎn)婦中未鑒定的毛螺旋菌、未鑒定的梭菌、毛螺菌、未鑒定的丹毒絲菌、柯林斯氏菌和拉克氏梭狀芽胞桿菌屬顯著較高（6.89% vs. 4.58%，1.50% vs. 0.77%，1.27% vs. 0.76%，1.04% vs.0.66%，0.97% vs.0.36%，0.80% vs. 0.54%，均P＜0.05），見表3。

2.5兩組產(chǎn)婦陰道菌群相對(duì)豐度比較

LEfSe分析結(jié)果顯示，兩組產(chǎn)婦陰道菌群相對(duì)豐度比較具有顯著差異（LDA值＞4，P＜0.05）。與低穩(wěn)定組相比，遞增型組中未鑒定的毛螺旋菌屬的相對(duì)豐度顯著較高（P＜0.05），而擬桿菌屬和糞大腸桿菌屬的相對(duì)豐度顯著較低（P＜0.05），見圖2。

3討論

3.1產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的檢出率分析

本研究確定兩種產(chǎn)后PPD的軌跡模型，包括低穩(wěn)定組和遞增型組。屬于低穩(wěn)定組的產(chǎn)婦產(chǎn)后半年內(nèi)PPD檢出率較低，平均為6.0%，而屬于遞增型組的產(chǎn)婦產(chǎn)后2～3天、6周、3個(gè)月和6個(gè)月的PPD檢出率逐漸上升，與Chmielewska等［7］的研究結(jié)果近似相同。產(chǎn)婦PPD檢出率的增加可能受產(chǎn)婦產(chǎn)后激素變化影響，以及產(chǎn)后不良生活環(huán)境、社會(huì)支持等有關(guān)［8］。

3.2陰道微生物群在產(chǎn)后抑郁中的作用分析

本研究結(jié)果顯示，與低穩(wěn)定組相比，遞增型組女性的陰道微生物群具有更高的數(shù)目、豐富度和多樣性，與Donders等［9］和Zeng等［10］的研究結(jié)果一致?，F(xiàn)有大量研究表明，陰道微生物群在維護(hù)女性生殖系統(tǒng)健康方面發(fā)揮重要作用，隨著陰道感染和微生物失調(diào)，胎盤功能不全、早產(chǎn)、低出生體重兒以及產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［4］。另外也有部分研究表明陰道微生物群與大腦的功能和行為密切相關(guān)［11］。因此，在分娩前及時(shí)有效地治療孕婦的陰道菌群失調(diào)有助于降低產(chǎn)后感染并發(fā)癥和分娩相關(guān)情緒障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12］。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)未鑒定的毛螺旋菌、擬桿菌屬和糞大腸桿菌屬在低穩(wěn)定組和遞增型組產(chǎn)婦中表現(xiàn)出不同的豐度，而這些陰道微生物群菌株均與丁酸的產(chǎn)生有關(guān)［13］。已知丁酸鹽對(duì)人體有多重有益作用，如抑制炎癥，增強(qiáng)結(jié)腸防御屏障中的各種成分，減少氧化應(yīng)激和盆腔器官脫垂風(fēng)險(xiǎn)等［14］。此外，丁酸鹽還可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥、調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸，可能有助于預(yù)防和改善PPD［15-16］。

3.3遞增型組婦女的陰道菌群分析

我們還觀察到，在遞增型組婦女中未鑒定的毛螺旋菌、未鑒定的梭菌、毛螺菌、未鑒定的丹毒絲菌、柯林斯氏菌和拉克氏梭狀芽胞桿菌屬的相對(duì)豐度顯著增加，而擬桿菌、糞大腸桿菌、副普雷沃菌和帕拉普氏菌屬的相對(duì)豐度減少，與此前研究結(jié)果一致［17］。

科氏菌科被認(rèn)為是致病生物，其中柯林斯氏菌屬是主要的分類單元。這些菌株已被證明通過改變膽固醇的腸道吸收、減少肝臟中的糖原生成和增加甘油三酯的合成來(lái)影響代謝［18］。毛螺菌和拉克氏梭狀芽胞桿菌屬于毛螺旋菌科，已知其降解游離氨基酸的能力較差，并與胰島素水平和體重指數(shù)呈正相關(guān)［19］。因此，富含柯林斯氏菌、毛螺菌和拉克氏梭狀芽胞桿菌的微生物群會(huì)影響肝臟的代謝以及短鏈脂肪酸的吸收，從而影響大腦生理和行為，提示與PPD的潛在相關(guān)性。

擬桿菌是陰道微生物群中的一個(gè)豐富屬。一項(xiàng)關(guān)于PPD小鼠模型的研究表明，擬桿菌能夠通過減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生或改變微生物的組成來(lái)改善腸道滲漏，還可以減少高水平的毛螺旋菌和4-乙基苯基硫酸鹽［20］。因此，擬桿菌數(shù)量的減少可能會(huì)使身體容易受到內(nèi)源性微生物及其毒素的攻擊。副普雷沃菌是一種革蘭氏陰性球菌，屬于變形菌門，相關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，增加副普沃氏菌的比例可通過抑制炎癥活動(dòng)和增強(qiáng)免疫力來(lái)改善高脂血癥動(dòng)物的脂質(zhì)代謝［21］。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)遞增型組婦女陰道中多種細(xì)菌數(shù)量變化與人體代謝相關(guān)，可能提示代謝受損與PPD相關(guān)。

綜上所述，遞增型組女性的陰道微生物群數(shù)目、豐富度和多樣性較低穩(wěn)定組更高，可能與PPD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。然而，目前的研究尚不清楚陰道微生物群變化與PPD發(fā)展之間是否存在因果關(guān)系，未來(lái)需要進(jìn)行大樣本人群的前瞻性研究開展進(jìn)一步探索。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Puyané M，Subirà S，Torres A，et al.Personality traits as a risk factor for postpartum depression：a systematic review and meta-analysis［J］.J Affect Disord，2022，298（Pt A）：577-589.

［2］Kiewa J，Meltzer-Brody S，Milgrom J，et al.Perinatal depression is associated with a higher polygenic risk for major depressive disorder than non-perinatal depression［J］.Depress Anxiety，2022，39（3）：182-191.

［3］Anahtar M N，Gootenberg D B，Mitchell C M，et al.Cervicovaginal microbiota and reproductive health：the virtue of simplicity［J］.Cell Host Microbe，2018，23（2）：159-168.

［4］Chen S，Xue X，Zhang Y，et al.Vaginal atopobium is associated with spontaneous abortion in the first trimester：a prospective cohort study in China［J］.Microbiol Spectr，2022，10（2）：e0203921.

［5］Liu L，Xu D R，Tong Y，et al.Symptomatology in 1，112 women screened positive and negative using the Edinburgh postnatal depression scale （EPDS）：longitudinal observations from the first trimester to 6 weeks postpartum of a Chinese cohort［J］.J Psychosom Obstet Gynaecol，2022，43（4）：453-463.

［6］Saraiya T C，F(xiàn)itzpatrick S，Zumberg-Smith K，et al.Social-emotional profiles of PTSD，complex PTSD，and borderline personality disorder among racially and ethnically diverse young adults：a latent class analysis［J］.J Trauma Stress，2021，34（1）：56-68.

［7］Chmielewska B，Barratt I，Townsend R，et al.Effects of the COVID-19 pandemic on maternal and perinatal outcomes：a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Glob Health，2021，9（6）：e759-e772.

［8］The L.Perinatal depression：a neglected aspect of maternal health［J］.Lancet，2023，402（10403）：667.

［9］Donders G G，Calsteren K V，Bellen G，et al.Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora，bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy［J］.BIOG，2009，116（10）：1315-24.

［10］Zeng Z，Wang N，Sui L，et al.Characteristics and potential diagnostic ability of vaginal microflora in patients with aerobic vaginitis using 16S ribosomal RNA sequencing［J］.Diagn Microbiol Infect Dis，2023，105（1）：115806.

［11］Fu M，Zhang X，Liang Y，et al.Alterations in vaginal microbiota and associated metabolome in women with recurrent implantation failure［J］.MBio，2020，11（3）：e03242-19.

［12］Ozcan G，Talay Z G T，Paerhati E，et al.Dysbiosis in pregnant mice induced by transfer of human vaginal microbiota followed by reversal of pathological changes in the uterus and placenta via progesterone treatment［J］.BMC Pregnancy Childbirth，2024，24（1）：427.

［13］Ristori M V，Quagliariello A，Reddel S，et al.Autism，gastrointestinal symptoms and modulation of gut microbiota by nutritional interventions ［J］.Nutrients，2019，11（11）：2812.

［14］Kiefer Z E，Koester L R，Studer J M，et al.Vaginal microbiota differences associated with pelvic organ prolapse risk during late gestation in commercial sows［J］.Biol Reprod，2021，105（6）：1545-1561.

［15］Khan M A S，Chang S L.Alcohol and the brain-gut axis：the involvement of microglia and enteric glia in the process of neuro-enteric inflammation［J］.Cells，2023，12（20）：2475.

［16］Rupanagunta G P，Nandave M，Rawat D，et al.Postpartum depression：aetiology，pathogenesis and role of dietary supplements and nutrients in prevention and management［J］.Saudi Pharm J，2023，31（7）：1274-1293.

［17］Moumne O，Hampe M E，Montoya-Williams D，et al.Implications of the vaginal microbiome and potential restorative strategies on maternal health：a narrative review［J］.J Perinat Med，2021，49（4）：402-411.

［18］Morinaga K，Kusada H，Tamaki H.Bile salt hydrolases with extended substrate specificity confer a high level of resistance to bile toxicity on atopobiaceae bacteria ［J］.Int J Mol Sci，2022，23（18）：10980.

［19］Khan A，Ding Z，Ishaq M，et al.Understanding the effects of gut microbiota dysbiosis on nonalcoholic fatty liver disease and the possible probiotics role：recent updates［J］.Int J Biol Sci，2021，17（3）：818-833.

［20］Tiwari P，Dwivedi R，Bansal M，et al.Role of gut microbiota in neurological disorders and its therapeutic significance［J］.J Clin Med，2023，12（4）：1650.

［21］Liu J，Wu Y，Cai Y，et al.Long-term consumption of different doses of Grifola frondosa affects immunity and metabolism：correlation with intestinal mucosal microbiota and blood lipids［J］.3 Biotech，2023，13（6）：189.

［專業(yè)責(zé)任編輯：李"力］

［中文編輯：馮佳圓；英文編輯：楊"寅］