胃腸道血管發(fā)育不良的治療進(jìn)展

摘要 胃腸道血管發(fā)育不良（GIA）或稱胃腸道血管畸形（GIVM），是一種可累及整個(gè)消化道的疾病，其病灶隱匿、多發(fā)且易于再生，導(dǎo)致反復(fù)隱匿性消化道出血，老年患者尤為多見(jiàn)。該病癥的主要臨床特征為慢性消化道出血和難治性貧血。此前，針對(duì)GIA的治療缺乏公認(rèn)有效、安全的方法和藥物干預(yù)措施。近年來(lái)，有觀察性研究和病例報(bào)道指出生長(zhǎng)抑素類似物可能對(duì)GIA出血的治療有效，但缺乏隨機(jī)對(duì)照雙盲研究支持。傳統(tǒng)的有創(chuàng)治療方法如血管造影栓塞、內(nèi)鏡下局部治療、手術(shù)切除等對(duì)GIA的治療作用有限。新近多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)證實(shí)沙利度胺在降低GIA的再出血發(fā)生率、減少輸血量等方面顯示出顯著療效。本文旨在總結(jié)GIA的治療進(jìn)展，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

關(guān)鍵詞 胃腸出血； 血管發(fā)育不良； 沙利度胺； 生長(zhǎng)抑素

Progress in Treatment of Gastrointestinal Angiodysplasia CHEN Huimin， GE Zhizheng. Division of Gastroenterology and Hepatology， Renji Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai （200001）

Correspondence to： GE Zhizheng， Email： zhizhengge@aliyun.com

Abstract Gastrointestinal angiodysplasia （GIA） or gastrointestinal vascular malformation （GIVM） is a disease that affects the entire digestive tract with lesions which are insidious， multiple， and easy to regenerate. The lesions usually lead to repeated latent gastrointestinal bleeding， especially in elderly patients. The main clinical features of this disorder are chronic gastrointestinal bleeding and refractory anemia. Previously， there was a lack of recognized effective and safe methods and drug interventions for the treatment of GIA. In recent years， observational studies and case reports have suggested that somatostatin analogues may be effective in the treatment of GIA bleeding， but there is a lack of double?blind randomized controlled study support. Traditional invasive treatment methods， such as angiographic embolization， endoscopic local therapy， and surgical resection， have limited therapeutic use in GIA. Recently， multicenter， double?blind， randomized controlled trials have confirmed that thalidomide has certain efficacy in reducing the incidence of rebleeding and the requirements for blood transfusion in GIA. This paper aimed to summarize the progress in the treatment of GIA and provide reference for clinicians.

Key words Gastrointestinal Hemorrhage; Angiodysplasia; Thalidomide; Somatostatin

胃腸道血管發(fā)育不良（gastrointestinal angiodys?plasia， GIA）或稱胃腸道血管畸形（gastrointestinal vascular malformation， GIVM），是一種與皮膚病變、全身性血管疾病或家族綜合征無(wú)關(guān)的胃腸道黏膜血管病變，占消化道出血病因的3%～5%。GIA可累及整個(gè)消化道，以右半結(jié)腸和小腸多見(jiàn)，40%～75%的病變?yōu)槎喟l(fā)性。主要由血管發(fā)育不良所致的復(fù)發(fā)性小腸出血占所有消化道出血的5%～10%，以老年患者居多[1]。GIA病灶往往隱匿、多發(fā)且易于再生，加之癥狀的非特異性（如可表現(xiàn)為隱匿性消化道出血），診斷上存在較大困難。

GIA是一種明顯的血管異常，其組織學(xué)特征為黏膜和黏膜下層壁薄、缺乏平滑肌層，伴有未成熟的異常血管生長(zhǎng)以及毛細(xì)血管局灶性聚集和擴(kuò)張[2]。其確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與先天性血管發(fā)育異常、后天血管退行性變、血管成熟過(guò)程調(diào)節(jié)紊亂以及長(zhǎng)期慢性缺氧致血管代償性增生等因素有關(guān)。此外，終末期腎病和主動(dòng)脈瓣狹窄也可能是血管發(fā)育不良的誘因，可增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。

GIA的主要臨床特征為慢性消化道出血和難治性貧血，出血呈間歇性、自限性，出血量不一，患者可表現(xiàn)為血便、黑便、糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性、缺鐵性貧血等。此外，有12%～27%的GIA表現(xiàn)為消化道急性大出血，其中危及生命者可達(dá)35%，患者需反復(fù)住院診治或以輸血、補(bǔ)液等支持治療維持生命，正常生活、工作和出行受到嚴(yán)重影響，不可避免地給患者個(gè)人及其家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

在治療方法的探索方面，GIA的有創(chuàng)治療方法包括血管造影栓塞、內(nèi)鏡下局部治療、外科手術(shù)切除病變腸段等[1，3?4]。然而，血管栓塞治療僅適用于部分大量活動(dòng)性出血（gt;0.5 mL/mim）患者的急診對(duì)癥處理[1]，此為放射性栓塞治療的主要局限性；病例報(bào)告表明，血管造影栓塞治療可用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，且可用于術(shù)前病灶定位[5]。目前，內(nèi)鏡治療方式主要包括注射治療、熱探頭凝固治療、激光治療、氬等離子體凝固治療、止血夾治療和套扎治療。然而，由于病變多發(fā)、隱匿，以及小腸的特殊解剖特點(diǎn)（長(zhǎng)度5～7 m，自然形成的復(fù)合腸襻），內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療往往無(wú)法通過(guò)內(nèi)鏡完全發(fā)現(xiàn)或到達(dá)所有小腸深部病灶而導(dǎo)致治療失敗，術(shù)后出血復(fù)發(fā)率高[1，6]。此外，高齡和合并其他慢性疾病的患者對(duì)有創(chuàng)治療往往無(wú)法耐受，可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡。

因此，對(duì)于GIA，尋求一種安全、有效的特效藥物是一個(gè)全世界面臨的亟需解決的重要臨床問(wèn)題。20世紀(jì)80至90年代，臨床上曾一度應(yīng)用雌?孕激素治療GIA所致的出血，但2001年發(fā)表的一項(xiàng)大型多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)激素治療對(duì)預(yù)防GIA再出血并無(wú)益處且安全級(jí)別低[7]，因此該療法已被否定。

世界各地學(xué)者對(duì)藥物治療GIA出血的探索還包括生長(zhǎng)抑素類似物以及沙利度胺等抗血管生成療法。2015年發(fā)布的美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)臨床指南建議，如果出血持續(xù)或復(fù)發(fā)或無(wú)法定位病變部位，應(yīng)考慮使用生長(zhǎng)抑素類似物或抗血管生成治療[1]。20世紀(jì)90年代，生長(zhǎng)抑素類似物開(kāi)始用于治療小腸血管發(fā)育不良（small intestinal angiodysplasia， SIA）[3?4，8]。新近一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（OCEAN研究）納入62例GIA出血患者[入組前1年內(nèi)至少輸注4個(gè)單位紅細(xì)胞和（或）接受胃腸外補(bǔ)鐵治療]，隨機(jī)接受40 mg長(zhǎng)效奧曲肽肌肉注射（每28 d 1次）或標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)處理（包括內(nèi)鏡治療），療程1年；試驗(yàn)結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，奧曲肽組輸血單位數(shù)顯著減少[11.0 （95% CI： 5.5～16.5）對(duì)21.2 （95% CI： 15.7～26.7）]，內(nèi)鏡治療次數(shù)減少0.9次（95% CI： 0.3～1.5）[9]。但目前尚無(wú)關(guān)于生長(zhǎng)抑素類似物的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)其療效。

沙利度胺是一種抗血管生成藥物，2003年Shurafa等[10]發(fā)表了應(yīng)用該藥治療血管發(fā)育不良引起的胃腸道出血的個(gè)案報(bào)道。為了評(píng)估沙利度胺的有效性，筆者所在團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究（結(jié)果發(fā)表于2011年）[11]，患者隨機(jī)接受沙利度胺25 mg或鐵劑100 mg，每日4次，持續(xù)4個(gè)月，結(jié)果顯示沙利度胺可顯著減少GIA反復(fù)出血患者的出血次數(shù)（隨訪1年出血次數(shù)較基線期減少≥50%的患者比例：71.4%對(duì)3.7%， Plt;0.001）。2016年起，由本團(tuán)隊(duì)牽頭聯(lián)合我國(guó)10家大型三甲醫(yī)院，完成了全球首項(xiàng)旨在明確沙利度胺治療SIA所致復(fù)發(fā)性小腸出血的長(zhǎng)期療效和安全性的前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（investigator?initiated clinical trial， IIT）[12]。該研究通過(guò)停藥后1年隨訪期與治療前1年觀察期的對(duì)比進(jìn)行療效考核。在接受篩選的577例潛在受試者中，206例符合治療前1年觀察期的條件，最終于2016年4月—2020年12月期間納入其中150例年出血≥4次的SIA患者，按1∶1∶1的比例隨機(jī)分配至100 mg/d沙利度胺組、50 mg/d沙利度胺組和安慰劑組。主要研究終點(diǎn)為治療4個(gè)月停藥后繼續(xù)隨訪1年內(nèi)的有效應(yīng)答率，即隨訪1年內(nèi)出血次數(shù)較治療前1年出血次數(shù)減少≥50%的受試者比例。研究結(jié)果顯示，3組有效應(yīng)答率分別為68.6%、51.0%和16.0%（Plt;0.001），用藥4個(gè)月期間完全止血率分別為72.5%、57.1%和10%，截至試驗(yàn)結(jié)束，最長(zhǎng)完全止血時(shí)間達(dá)3年以上。此外，沙利度胺組的輸血總量、因出血住院總次數(shù)、平均年出血住院次數(shù)和平均住院時(shí)間亦顯著減少或縮短，其他次要終點(diǎn)包括年平均出血次數(shù)、平均出血持續(xù)時(shí)間、平均血紅蛋白水平等的變化也均與主要終點(diǎn)方向一致，支持主要終點(diǎn)的結(jié)果。

沙利度胺的不良反應(yīng)仍然是大多數(shù)臨床醫(yī)師非常關(guān)注的問(wèn)題。研究表明其不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度與藥物劑量和持續(xù)時(shí)間相關(guān)[13]。然而，對(duì)于如何決定沙利度胺治療的適宜劑量和持續(xù)時(shí)間仍缺乏證據(jù)。存在嚴(yán)重并發(fā)癥、粒細(xì)胞缺乏癥或其他無(wú)法耐受抗血管生成治療的患者也應(yīng)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。在本團(tuán)隊(duì)的研究中，沙利度胺治療的不良事件主要包括肢體麻木、嗜睡、便秘、外周水腫等，但嚴(yán)重程度均為輕度，無(wú)需特殊處理，停藥后均自行緩解。筆者建議沙利度胺治療以4個(gè)月為一療程，可減少藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生，并提高患者依從性。

其他抗血管生成療法如靜脈注射貝伐珠單抗也已被探索用于治療SIA。一項(xiàng)回顧性研究[14]顯示，靜脈注射貝伐珠單抗可降低胃竇血管擴(kuò)張合并SIA患者的紅細(xì)胞輸注、靜脈鐵劑輸注需求和內(nèi)鏡干預(yù)率，但循證等級(jí)較弱，該療法的治療效果仍需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，GIA的治療進(jìn)展主要體現(xiàn)在藥物治療方面，也包含內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療等方面的進(jìn)展。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步和新治療方法的不斷涌現(xiàn)，相信未來(lái)GIA的治療效果將得到進(jìn)一步提升，從而有望為這一疾病的治療和管理提供更多有效的策略，為患者帶來(lái)更好的生活質(zhì)量和預(yù)后。

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（2024?02?09收稿）

（本文編輯：蔣曉玲）