鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星、比阿培南治療老年重癥肺炎對患者肺泡灌洗液TLR4、PCT、hs-CRP水平的影響

【摘要】 目的：探討鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星、比阿培南治療老年重癥肺炎（SP）的效果及對患者肺泡灌洗液中Toll樣受體4（TLR4）、降鈣素原（PCT）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的影響。方法：選取2023年1—12月在上饒市立醫(yī)院接受治療的80例老年SP患者，以隨機數(shù)字表法分成對照組與觀察組，各40例。兩組均接受支氣管肺泡灌洗治療，對照組予以莫西沙星、比阿培南治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上接受鹽酸氨溴索治療，兩組均接受為期10 d的治療。分析兩組臨床療效、臨床癥狀、血氣指標(biāo)及炎癥因子，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：觀察組臨床總有效率高于對照組，咳嗽減輕時間、咳痰減輕時間、體溫恢復(fù)正常時間均早于對照組，治療后血乳酸、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、TLR4、PCT、hs-CRP水平均低于對照組，經(jīng)皮動脈血氧飽和度（SpO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、氧合指數(shù)均高于對照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星、比阿培南治療老年SP的效果較好，可降低肺泡灌洗液中炎癥因子水平，改善血乳酸及動脈血氣指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 鹽酸氨溴索 莫西沙星 比阿培南 老年重癥肺炎 肺泡灌洗液 血乳酸

Effects of Ambroxol Hydrochloride Combined with Moxifloxacin and Biapenem in the Treatment of Elderly Patients with Severe Pneumonia on Levels of TLR4， PCT and hs-CRP in Alveolar Lavage Fluid/YAO Yun， XU Lijing， LUO Bin， SU Wei， SUN Panbo. //Medical Innovation of China， 2024， 21（26）： -140

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ambroxol Hydrochloride combined with Moxifloxacin and Biapenem in the treatment of severe pneumonia （SP） in the elderly and its influence on the levels of Toll-like receptor 4 （TLR4）， procalcitonin （PCT） and high sensitivity C reactive protein （hs-CRP） in alveolar lavage fluid of patients. Method： A total of 80 elderly patients with SP treated in Shangrao Municipal Hospital from January to December 2023 were selected and divided into control group and observation group by random number table method， with 40 cases in each group. Both groups were treated with bronchoalveolar lavage， the control group was treated with Moxifloxacin and Biapenem， the observation group was treated with Ambroxol Hydrochloride on the basis of the control group， and both groups were treated for 10 days. The therapeutic effect， clinical symptoms， blood gas indexes and inflammatory factors of the two groups were analyzed， and the incidence of adverse reactions were recorded. Result： The total clinical effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the time to relieve cough， the time to relieve sputum and the time of body temperature return to normal were earlier than those of the control group， after treatment， the levels of blood lactic acid， arterial partial pressure of carbon dioxide （PaCO2）， TLR4， PCT and hs-CRP were lower than those of the control group， and percutaneous arterial oxygen saturation （SpO2）， partial pressure of oxygen in arterial blood （PaO2） and oxygenation index were higher than those of control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Ambroxol Hydrochloride combined with Moxifloxacin and Biapenem have a better effect in the treatment of elderly SP， which can reduce the levels of inflammatory factors in alveolar lavage fluid and improve blood lactic acid and arterial blood gas indexes.

[Key words] Ambroxol Hydrochloride Moxifloxacin Biapenem Elderly SP Alveolar lavage fluid Blood lactic acid

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Shangrao Municipal Hospital， Shangrao 334000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.26.031

肺炎是一種常見的呼吸系統(tǒng)炎性疾病，以發(fā)熱、咳嗽、咳痰等為主要表現(xiàn)，當(dāng)疾病進(jìn)展至出現(xiàn)急性呼吸衰竭甚至其他器官功能障礙，此時已至重癥肺炎（SP）階段，而老年人群因免疫力下降、生理功能衰退，易被病原菌感染，是SP的高發(fā)群體[1-2]。由于老年患者多伴有基礎(chǔ)性疾病，以及無力咳痰等狀況，病情進(jìn)展迅速，影響患者生命健康。目前臨床針對此類患者的治療除常規(guī)纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療外，還包括抗菌藥物的使用，但既往研究表明，單獨運用一種抗菌藥物的療效欠佳[3-4]。因此，臨床逐漸將兩種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用展開抗菌治療。機體功能下降、機械通氣、長時間臥床均會導(dǎo)致肺部自主清潔能力下降，這為致病菌的增殖提供了穩(wěn)定的環(huán)境[5]。鹽酸氨溴索作為一種祛痰藥物，能稀釋痰液濃度，從而改善患者呼吸與通氣功能[6]。有動物實驗研究證實，肺組織損傷、機體炎癥反應(yīng)會引起Toll樣受體4（TLR4）的異常表達(dá)[7]。肺部炎癥會影響機體氧氣供應(yīng)，因此血乳酸會在肺炎早期出現(xiàn)變化[8]。盡管目前已有研究報道，鹽酸氨溴索在老年SP中的應(yīng)用效果較好，能明顯改善患者炎癥因子水平，但多集中于血清中炎癥因子的水平變化，檢測肺泡灌洗液的報道較少，且鮮見對血乳酸水平的影響研究?；诖耍狙芯恐荚谔接扄}酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星、比阿培南治療老年SP患者肺泡灌洗液TLR4、炎癥因子及血乳酸水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2023年1—12月于上饒市立醫(yī)院診治的80例老年SP患者納為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合SP診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）年齡65歲及以上；（3）可耐受機械通氣、纖維支氣管鏡治療；（4）入組前1個月無霧化、吸痰、抗感染治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過敏體質(zhì)；（2）合并其他肺部疾?。唬?）生命體征不穩(wěn)定；（4）合并精神系統(tǒng)疾??；（5）合并其他重要臟器功能損害；（6）免疫系統(tǒng)疾病、其他感染性疾?。唬?）入組前1個月服用影響研究的相關(guān)藥物。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）中途放棄、中止；（2）轉(zhuǎn)院。用隨機數(shù)字表法將患者分成對照組與觀察組，各40例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或患者家屬知情同意本研究。

1.2 方法

1.2.1 支氣管肺泡灌洗治療 所有患者術(shù)前均禁食4 h，儀器使用奧林巴斯CV-290超聲支氣管鏡，連接負(fù)壓吸引器，患者高濃度吸氧5 min，保證經(jīng)皮動脈血氧飽和度（SpO2）≥95%，經(jīng)一側(cè)鼻腔進(jìn)鏡，從聲門向氣管噴利多卡因（生產(chǎn)廠家：國藥集團新疆制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H65020295，規(guī)格：5 mL︰0.1 g）2 mL，觀察氣管周圍狀況，吸出分泌物，使用氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：江西長江藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H36021272，規(guī)格：100 mL︰0.9 g）灌洗病灶四周1 min后吸出，在操作過程中保持負(fù)壓<80 mmHg，反復(fù)灌洗至灌洗液澄清，灌洗次數(shù)≤3次，總灌洗液≤100 mL/次。灌洗完成后回收40%灌洗液用于細(xì)菌培養(yǎng)，對于雙側(cè)肺部感染則應(yīng)首先灌洗病變嚴(yán)重一側(cè)，并依據(jù)患者耐受狀況灌洗另一側(cè)，若灌洗不良則分次灌洗。依據(jù)患者治療狀況灌洗3～5 次。

1.2.2 藥物治療 對照組予以莫西沙星、比阿培南治療。比阿培南（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080743，規(guī)格：0.3 g）0.3 g置入100 mL氯化鈉注射液中，靜脈滴注，3次/d；鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20203057，規(guī)格：50 mL︰鹽酸莫西沙星0.4 g與氯化鈉2.0 g）0.4 g靜滴，靜滴時間≥90 min，1次/d。觀察組基于對照組使用鹽酸氨溴索（生產(chǎn)廠家：蘇州第壹制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20060155，規(guī)格：30 mg）30 mg/次，靜脈滴注治療，2次/d。所有患者均持續(xù)治療10 d后展開療效判定。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。依據(jù)文獻(xiàn)[10]評定治療效果，顯效：痰液檢驗陰性，臨床癥狀明顯減輕或消失，影像學(xué)檢查病灶清除；有效：痰液檢驗陰性，臨床癥狀明顯減輕，影像學(xué)檢查病灶基本清除；無效：臨床癥狀、影像學(xué)檢查及痰液檢驗未見改善?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）臨床癥狀：比較兩組咳嗽減輕時間、咳痰減輕時間及體溫恢復(fù)正常時間?？人詼p輕，咳嗽程度減弱；咳痰減輕，痰液變少、變清。（3）血乳酸：分別于治療前、治療10 d后采集兩組患者空腹靜脈血3.0 mL，離心處理后用血氣分析儀（GEM實驗儀器公司，Premier 3500）以電極法檢測血乳酸水平。（4）血氣指標(biāo)：分別于治療前、治療10 d后采集兩組患者動脈血3.0 mL，檢測兩組患者動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2），并紀(jì)錄兩組SpO2及氧合指數(shù)水平。（5）炎癥因子：分別于治療前、治療3次后取肺泡灌洗液樣本運用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TLR4水平，放射免疫法檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）水平。（6）不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間惡心嘔吐、頭暈乏力、心律失常、腹痛、皮疹發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

文章數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 27.0軟件分析。臨床療效等計數(shù)資料以率（%）表示，行字2檢驗；血乳酸等計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組年齡、性別、臨床肺部感染評分（CPIS）、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價Ⅱ（APACHEⅡ）等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組（字2=5.000，P=0.025），見表2。

2.3 兩組臨床癥狀及血乳酸水平比較

觀察組咳嗽減輕、咳痰減輕及體溫恢復(fù)正常時間均明顯早于對照組（P<0.05）；治療前，兩組血乳酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血乳酸水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組血氣指標(biāo)比較

治療前，兩組SpO2、PaO2、PaCO2及氧合指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組SpO2、PaO2及氧合指數(shù)均升高，PaCO2均降低，且觀察組SpO2、PaO2及氧合指數(shù)均高于對照組，PaCO2低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組炎癥因子比較

治療前，兩組患者TLR4、hs-CRP、PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者TLR4、hs-CRP、PCT水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.213，P=0.644），見表6。

3 討論

SP患者病變段支氣管長期黏膜充血，這種狀況下大量分泌物產(chǎn)生堵塞氣管，引起呼吸困難，而呼吸困難會影響肺部血運，引起缺血缺氧，運用纖維支氣管鏡進(jìn)行肺泡灌洗能夠清理呼吸道，但效果仍有待提升[11]。因此，對于SP患者的治療，如何保持氣管通暢具有重要價值。

比阿培南屬于新型碳青霉烯類抗生素，對革蘭陽性菌、耐藥厭氧菌等多種病原菌均較敏感[12]。國外有學(xué)者證實，比阿培南對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，毒副作用較小，不會對中樞系統(tǒng)產(chǎn)生毒性，具有較好的臨床應(yīng)用效果[13]。莫西沙星是第四代喹諾酮類抗生素，對革蘭陰性、陽性菌及支原體等均較敏感，且具有生物利用度高、半衰期長等特點，對肺組織穿透力較強，有利于更好地發(fā)揮藥效。陳小英等[14]通過聯(lián)合以上兩種藥物用于老年SP患者，結(jié)果顯示較單一用藥療效更加理想，但這種治療方案對黏痰阻滯無明顯作用。本研究在比阿培南、莫西沙星的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鹽酸氨溴索，結(jié)果顯示觀察組治療總有效率高于對照組，臨床癥狀減輕時間均早于對照組，證實加用鹽酸氨溴索對老年SP患者的療效更佳。分析原因，鹽酸氨溴索通過激活肺泡表面活性物質(zhì)，促進(jìn)其合成與分泌，稀釋濃痰，促進(jìn)其分泌排出，從而改善患者呼吸狀況；此外，鹽酸氨溴索能夠抑制肺部纖維化進(jìn)展，抑制氣道高反應(yīng)性，減輕肺組織損傷[15-16]。血乳酸是機體無氧代謝的產(chǎn)物，本研究中觀察組血乳酸水平低于對照組，這與鹽酸氨溴索通過清除黏痰，改善肺組織細(xì)胞氧合水平有關(guān)。動脈血氣指標(biāo)能夠反應(yīng)機體缺氧狀況與酸堿平衡，可用于判斷SP嚴(yán)重程度[17]。本研究中，治療后觀察組SpO2、PaO2及氧合指數(shù)均高于對照組，PaCO2低于對照組，表明鹽酸氨溴索聯(lián)合比阿培南、莫西沙星能有效改善老年SP患者血氣分析指標(biāo)。這可能是由于鹽酸氨溴索能夠有效稀釋肺部痰液，促進(jìn)黏痰排出后有效解除呼吸道堵塞，促使肺部吸入更多氧氣流量，改善肺通氣，從而改善血氣指標(biāo)。TLR4是一種跨膜蛋白，能夠監(jiān)視與識別多種病原體相關(guān)分子模式及對應(yīng)的內(nèi)源性配體并跨膜傳遞信號，激活機體免疫反應(yīng)，促進(jìn)多種促炎因子表達(dá)[18]。本研究中，治療后觀察組TLR4、hs-CRP、PCT均低于對照組，表明鹽酸氨溴索聯(lián)合比阿培南、莫西沙星能有效減輕炎癥反應(yīng)。分析原因，鹽酸氨溴索通過有效清除呼吸道內(nèi)黏液，減輕氣道阻塞，有效提升肺順應(yīng)性，避免大量CO2滯留在肺部，從而減輕肺部應(yīng)激反應(yīng)[19]。另研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，提示加用鹽酸氨溴索的治療安全性仍較高，但這也可能是研究樣本量納入不足導(dǎo)致。

綜上所述，對老年SP患者使用鹽酸氨溴索聯(lián)合莫西沙星、比阿培南治療具有較好臨床效果，能減輕炎癥反應(yīng)，改善血乳酸指標(biāo)及動脈血氣指標(biāo)，促進(jìn)肺功能恢復(fù)。本研究局限性在于樣本量納入不足且未展開長期隨訪，仍需擴大樣本，并長時間隨訪以驗證研究結(jié)論。

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（收稿日期：2024-07-09） （本文編輯：陳韻）