肌層浸潤性膀胱癌新輔助化療聯(lián)合免疫治療的安全性及有效性：101例分析

摘要：目的" 探索肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）根治性膀胱全切聯(lián)合淋巴結清掃術（RC-PLND）前行新輔助化療（NAC）或聯(lián)合免疫治療的安全性和有效性，為臨床提供參考。方法" 回顧性分析2019年1月—2023年12月于西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科行包含NAC的新輔助治療

及

RC-PLND的101例MIBC患者的臨床資料。其中71例（70.3%）患者根治術前接受NAC（NAC組），30例（29.7%）患者術前接受NAC聯(lián)合免疫治療（NAC聯(lián)合免疫治療組），比較兩組患者的基線資料、療效指標和新輔助治療

期間的不良反應。應用logistic回歸分析探索術后發(fā)生病理完全緩解（pCR）及病理部分緩解（pPR）的獨立預測因子。結果" 兩組患者之間基線特征相似，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但術前接受NAC組患者中腫瘤數量多發(fā)占比顯著較NAC聯(lián)合免疫治療組高（69.0% vs. 46.7%，P=0.034）。相較NAC組，NAC聯(lián)合免疫治療組可以顯著提高病理降期率及pPR率（60.6% vs. 83.3%，P=0.026；

45.1% vs. 70.0%，P=0.022）。雖然NAC聯(lián)合免疫治療可以有效地提高術后pCR率，但兩組差異無統(tǒng)計學意義（53.3% vs. 33.8%，P=0.067）。logistic回歸分析結果顯示臨床T分期、腫瘤直徑是MIBC患者行新輔助治療

后pCR和pPR的獨立預測因子（Plt;0.05）。此外，兩組患者新輔助治療

期間最常見的不良反應為貧血、白細胞計數下降及惡心、嘔吐，但級別多為1～2級，對癥治療后均緩解。結論" MIBC患者行RC-PLND術前NAC聯(lián)合免疫治療可以提高病理降期率、pPR及pCR，并不會增加不良反應發(fā)生率，具有良好的有效性和安全性。

關鍵詞：膀胱癌；根治性膀胱全切術；新輔助化療；免疫治療；安全性；病理反應

中圖分類號：R737.14""" 文獻標志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.09.009

收稿日期：2024-02-05""" 修回日期：2024-03-16

基金項目：白求恩·泌尿腫瘤專項研究基金項目（No.MNZL202010）

通信作者：吳開杰，副教授，博士生導師。E-mail：kaijie_wu@163.com

作者簡介：

甘超勝，碩士研究生在讀。研究方向：泌尿系腫瘤臨床診治。E-mail：948250191@qq.com

Safety and efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with immunotherapy in 101 patients with muscle-invasive bladder cancer

GAN Chaosheng1，LI Tao1，2，F(xiàn)AN Junjie1，3，JIANG Zhangdong1，WANG Guojing1，XU Ke1，KANG Qiyuan1，ZHOU Yangqingqing4，DU Yuefeng1，F(xiàn)AN Jinhai1，LI Lei1，HE Dalin1，WU Kaijie1

（1.Department of Urology，The First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xian 710061；2.Department of Urology，Xian No.1 Hospital，Xian 710001；

3.Department of Urology，Baoji Central Hospital，Baoji 721008；4.Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xian 710061，China）

ABSTRACT：Objective" To explore the safety and efficacy of neoadjuvant chemotherapy （NAC） combined with immunotherapy before radical cystectomy plus pelvic lymph nodes dissection （RC-PLND） for muscle-invasive bladder cancer （MIBC）.Methods" The clinical data of 101 patients with MIBC who underwent

neoadjuvant therapy followed by RC-PLND in the Department of Urology，the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University during Jan.2019 and Dec.2023 were retrospectively analyzed，including 71 patients （70.3%） who received NAC （NAC group） and 30 （29.7%） who received NAC combined with immunotherapy （NAC combine immunotherapy group）.

The clinical and pathological data and adverse events during neoadjuvant therapy

were compared.Logistic regression analysis was used to explore the independent predictors of pathological complete response （pCR） and pathological partial response （pPR）.Results" There were no significant differences in the baseline data between the two groups （Pgt;0.05）.However，the proportion of multiple tumors in patients receiving NAC before surgery was significantly higher than that in the NAC combined immunotherapy group （69.0% vs. 46.7%，P=0.034）.Compared with NAC group，NAC combined with immunotherapy group had significantly improved rate of pathological downstaging and pPR

（60.6% vs. 83.3%，P=0.026；

45.1% vs. 70.0%，P=0.022）.Furthermore，the rate of pCR in patients undergoing NAC combined immunotherapy was higher than those undergoing NAC，but the difference was not significant （53.3% vs. 33.8%，P=0.067）.Logistic regression analysis revealed that clinical T-stage and tumor diameter were independent predictors of pCR and pPR （Plt;0.05）.In addition，the most common adverse events during

neoadjuvant therapy were anemia，decreased white blood cells，nausea，and vomiting，but most of them were grade 1—2 and could be relieved through symptomatic treatment.Conclusion" NAC combined with immunotherapy is safe and effective，which can improve the rate of pathological downstaging，pPR and pCR，without increasing the incidence of adverse reactions.

KEY WORDS：bladder cancer；radical cystectomy；neoadjuvant chemotherapy；immunotherapy；safety；pathological response

既往根治性膀胱全切聯(lián)合淋巴結清掃（radical cystectomy plus pelvic lymph nodes dissection，RC-PLND）是治療肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）的主要方式，但研究報道指出單一手術治療并不會顯著改善MIBC患者預后，其5年生存率仍不足50%［1］ADDINNE.Ref.{B9D583C4-4604-4CE2-9FE0-D7AF4ED622EF}。2016年一項納入15項研究共計3285例MIBC患者的Meta分析指出，相較于單一手術治療，根治術前給予基于鉑類的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）可以顯著改善患者預后（HR=0.87，95%CI：0.79～0.96）［2］ADDINNE.Ref.{E85D3765-9B69-457C-AFBD-60DA31A7B64B}。因此，當前國內外各大指南均推薦MIBC患者術前均應行NAC以期降低腫瘤分期分級、消滅微小轉移灶及改善患者預后［3-4］ADDINNE.Ref.{9B0CFC71-854B-487E-91FC-D388B3707A75}。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的研究和應用，免疫治療在晚期膀胱癌（bladder cancer，BCa）治療中的安全性和有效性得到了充分證實［5］ADDINNE.Ref.{8DE2B65F-F140-445D-8053-38C7C51E40E9}，但新輔助治療與BCa的相關研究國內報道較少，故而我們總結分析了在西安交通大學第一附屬醫(yī)院就診并接受

新輔助治療聯(lián)合RC-PLND的MIBC患者的臨床資料，以期探討NAC聯(lián)合免疫治療對于MIBC患者的安全性及有效性。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性分析西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科2019年1月—2023年12月包含NAC的新輔助治療

及RC-PLND的MIBC患者的臨床資料。納入標準：①綜合術前病理活檢結果、影像學檢查、經尿道膀胱鏡檢査及經尿道膀胱腫瘤電切結果，病理確定為BCa伴或不伴特殊病理類型，臨床分期評估為cT2～T4，N0/N+，M0；②接受包含NAC的新輔助治療并隨后行RC-PLND；③無遠處器官轉移。排除標準：①合并其他腫瘤；②合并嚴重心、肺、腦血管疾病；③臨床病例資料不全。最終納入101例患者，其中71例（70.3%）患者RC-PLND前接受NAC為NAC組，30例（29.7%）患者接受NAC聯(lián)合免疫治療為NAC聯(lián)合免疫治療組。本研究經西安交通大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準［2020倫審科字第（192）號］，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2" 治療方案

NAC組患者均行GC（吉西他濱+順鉑）

方案化療，即每3周（21 d方案）為1個周期，劑量及時間為吉西他濱（1000 mg/m2）第1天和第8天靜脈滴注，順鉑（70 mg/m2）第2天靜脈滴注，治療前后予以水化。NAC聯(lián)合免疫治療組患者在前述GC方案的基礎上聯(lián)用ICI，具體為替雷利珠單抗200 mg或帕博利珠單抗200 mg或特瑞普利單抗3 mg/kg，第1天靜脈滴注，每3周為1個周期。101例患者均于新輔助治療結束后4～8周內接受RC-PLND，其中女性患者術中同期行子宮及雙側附件切除，手術詳細步驟見文獻［6］ADDINNE.Ref.{D2F66B76-9E69-4DAD-BFBD-1398F30D27F0}。所有患者手術過程順利，無中轉開放，術中均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

1.3" 分析指標

對比NAC組及NAC聯(lián)合免疫治療組患者的年齡、腫瘤臨床分期分級、腫瘤數量、腫瘤直徑、NAC期間不良反應、術后病理分期、病理完全緩解（pathological complete response，pCR）及病理部分緩解（pathological partial response，pPR）。其中pCR定義為病理分期=ypT0N0M0，pPR定義為病理分期≤ypT1N0M0，包括ypT0～1N0M0、ypTisN0M0、ypTaN0M0［7-8］ADDINNE.Ref.{D360AD3E-AA9C-4BCB-8437-42FBAF1A6624}。腫瘤直徑均為新輔助治療前的直徑，為泌尿系超聲、計算機斷層掃描（computed tomograph，CT）及盆腔磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）下量取的最大腫瘤病灶的最大直徑。所有納入本研究的患者臨床分期均取決于治療前盆腔CT或MRI下病灶浸潤深度。新輔助治療

期間定期監(jiān)測患者血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)等，對癥皮下注射升白細胞或升血小板藥物及口服止吐、保肝藥物。采用美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準5.0版對NAC期間不良事件進行不良反應評級，分為0～5級［9］ADDINNE.Ref.{D360AD3E-AA9C-4BCB-8437-42FBAF1A6624}。本研究的主要分析指標為pCR及pPR；次要分析指標為病理分期及病理降期率；安全性指標為不良反應發(fā)生類型及發(fā)生率。

1.4" 統(tǒng)計學方法

應用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0對數據進行統(tǒng)計分析，其中連續(xù)性變量以均數±標準差（±s）表示，分類變量采用例（%）表示。通過t檢驗、χ2檢驗或Fishers精確檢驗分析兩組之間的差異。采用單因素及多因素logistics回歸分析探索pCR及pPR的獨立預測因子，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" 結" 果

2.1" 兩組MIBC患者的基線資料比較

共納入101例MIBC患者，其中男性90例（89.1%），女性11例（10.9%），平均年齡（62.77±10.18）歲，54例（53.5%）患者既往有吸煙史，31例（30.7%）患者術前合并腎積水。NAC聯(lián)合免疫治療組和NAC組患者的性別、年齡、臨床T分期、臨床N分期、發(fā)病次數、腫瘤直徑、術前腫瘤分級、吸煙史、是否存在腎積水比較差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；但相較于NAC聯(lián)合免疫治療組，NAC組腫瘤數量多發(fā)的患者較多，差異具有統(tǒng)計學意義（46.7% vs.69.0% ，P=0.034，表1）。

2.2" 兩組MIBC患者臨床治療效果對比

NAC聯(lián)合免疫治療組的pPR較NAC組顯著升高（70.0%vs. 45.1%，P=0.022）；兩組患者的pCR對比，差異無統(tǒng)計學意義（53.3% vs. 33.8%，P=0.067）；NAC聯(lián)合免疫治療組術后病理T分期lt;pT2患者比例顯著高于NAC組（76.7% vs. 45.1%，P=0.004）。此外，NAC聯(lián)合免疫治療組的病理降期率較NAC組顯著升高（83.3% vs. 60.6%，P=0.026，表2）。

2.3" MIBC患者接受新輔助治療后的pCR及pPR相關因素分析

單因素logistic回歸分析顯示T分期（T3 vs.T2）、腫瘤數量、腫瘤直徑與MIBC患者行

新輔助治療后pCR相關，進一步行多因素logistic回歸分析顯示T分期（T3 vs.T2）、腫瘤直徑是MIBC患者行新輔助治療后pCR的獨立預測因子（Plt;0.05，表3）。

單因素logistic回歸分析提示T分期、腫瘤直徑、新輔助治療方案與MIBC患者行新輔助治療后pPR相關，進一步行多因素logistic回歸分析顯示T分期（T4 vs. T2）和腫瘤直徑是MIBC患者行新輔助治療后pPR的獨立預測因素（Plt;0.05，表4）。

2.4" MIBC患者接受新輔助治療的安全性評價

新輔助治療期間最常見的血液學不良反應為貧血（28.7%），其次為白細胞計數下降（25.7%）及淋巴細胞計數下降（22.8%），而常見的非血液學不良反應依次為惡心（18.8%）、嘔吐（10.9%）、乏力（10.9%）及谷氨酞轉移酶升高（10.9%）。NAC聯(lián)合免疫治療組不良反應≥3級的患者8例，NAC組15例，大多數不良反應均lt;3級。見表5。

3" 討" 論

NAC聯(lián)合RC-PLND是目前對于局限性MIBC的首選治療方式。其中RC-PLND可以有效地治療局部疾患，NAC消除微小轉移灶，兩種治療方式聯(lián)合使用可以提高患者術后pCR率，從而使其5年生存率提高5%～10%［10-11］ADDINNE.Ref.{6A98702F-4170-4E62-828A-0BD4531D2A81}。此外也有研究報道指出NAC后實現(xiàn)pCR的患者5年總生存率高達90%［12］ADDINNE.Ref.{0EE24E24-3B4E-4692-AF9A-AE3C6DB372F2}，因此pCR是衡量NAC效果及預測MIBC預后的重要標志。ZARGAR等［13］ADDINNE.Ref.{B8B8F770-3619-4B89-BCC3-64FD4DC8202C}回顧性分析了935例MIBC患者的臨床病理資料后指出，NAC后pCR率及pPR率分別為22.7%及40.8%。隨后，也有研究指出NAC后pCR率約為30%～40%，pPR率為40%～60%［14］ADDINNE.Ref.{5EAC7AEC-9D2D-43E1-A738-81E3443E27BA}。本研究71例術前單純接受NAC的患者中，24例（33.8%）實現(xiàn)pCR，32例（45.1%）實現(xiàn)pPR，與既往文獻報道相似?？傮w而言，NAC后pCR率偏低，如何提高MIBC患者接受NAC后的pCR率及探索新型有效的NAC方案是當下困擾泌尿外科醫(yī)生的一大難題。

一項旨在探索新輔助ICI單藥用于MIBC患者NAC的前瞻性Ⅱ期臨床研究指出，在155例意向治療人群中，57例（36.8%）患者在接受單藥新輔助帕博利珠單抗治療后獲得pCR，83例（53.5%）患者獲得pPR［15］ADDINNE.Ref.{9F05BEF4-B571-4187-9BD2-6B1FFBBA65AB}。在NAC聯(lián)合免疫治療方面，近期一項開放性、單臂、Ⅱ期研究通過分析52例接受新輔助度伐利尤單抗聯(lián)合NAC的尿路上皮癌患者的臨床病理資料后發(fā)現(xiàn)術后17例（32.7%）患者最終獲得pCR，31例（59.6%）患者獲得pPR［16］ADDINNE.Ref.{02AC13D3-DD22-4B3D-A6AF-0310F92D6C94}。此外，也有研究相繼證實了NAC聯(lián)合免疫治療可以取得良好的腫瘤降期率并且安全性較高［17-18］ADDINNE.Ref.{5CDF9F67-8C60-499F-918F-758D5E3DD378}。本研究發(fā)現(xiàn)相較于NAC，NAC聯(lián)合免疫治療未顯著提高MIBC治療后pCR率，但可以顯著提高腫瘤病理降期率及pPR率。此外，logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑lt;3 cm、臨床T2分期的患者更易獲得pCR和pPR。目前MIBC保留膀胱治療多采取手術、化療同步聯(lián)合放療的三聯(lián)綜合治療（trimodality treatment，TMT）或多聯(lián)綜合治療（multimodality treatment，MMT）。其中TMT或MMT包含經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）、化療、放療以及免疫治療等，而TURBT是最主要的治療方式。既往有證據表明采用TMT/MMT治療不能或不愿行根治術的MIBC和極高危/高危非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）患者，效果與膀胱根治術相當，故已被國內外各泌尿指南推薦作為根治術外可選方案之一［19］。目前普遍認為TMT/MMT治療MIBC針對臨床分期的絕對適應證為T2期，相對適應證為T3期［19］。NAC聯(lián)合免疫治療可以提高pCR及pPR，為MIBC患者提供了保留膀胱的希望，尤其是對于腫瘤直徑較小且臨床分期為T2期的MIBC患者。

既往有研究指出新輔助ICI單藥治療過程中最常見的不良反應為甲狀腺功能亢進，3級不良反應發(fā)生率為7%，多數都可通過藥物控制［15］ADDINNE.Ref.{9A014659-A07F-4741-AA12-475C1393F384}。隨后，一項多中心、單臂、Ⅱ期臨床研究指出NAC聯(lián)合免疫治療最常見的3/4級不良反應為中性粒細胞減少（16/44，36.4%），僅11%的患者出現(xiàn)了3級嚴重不良反應，但多數患者最終通過藥物治療后好轉并且沒有患者因不良反應未能接受手術治療［17］ADDINNE.Ref.{EF40D36A-A205-4569-97F8-750936590CE8}。本研究發(fā)現(xiàn)MIBC患者新輔助治療

期間最常見的不良反應為貧血（28.7%）、白細胞計數下降（25.7%）、淋巴細胞計數下降（22.8%）及惡心（18.8%）、嘔吐（10.9%）等。由于本研究納入的樣本量較小且為回顧性研究，故而并不足以觀察完整的安全性問題，后續(xù)我們將開展更多大型前瞻性研究進一步證實該結論。

NAC聯(lián)合免疫治療在MIBC患者的治療方面具有良好的前景，隨著精準醫(yī)學、基因組測序和循環(huán)腫瘤DNA等生物標志物朝著提高癌癥護理個性化方向發(fā)展，未來幾年可能會在MIBC管理的進步中發(fā)揮重要作用，當然還需要前瞻性隨機臨床試驗和相關的生物標志物，以更好地為患者制定最佳新輔助治療方案。

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（編輯" 鐘嬌嬌）