走出泌尿外科臨床研究的常見誤區(qū)

關(guān)鍵詞：泌尿外科；臨床研究；臨床流行病學(xué)；統(tǒng)計(jì)學(xué)；誤區(qū)

中圖分類號：R691""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2024.09.001

收稿日期：2024-01-10""" 修回日期：2024-03-18

基金項(xiàng)目：上海市教育科學(xué)研究項(xiàng)目（No.C2024201）；復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育研究項(xiàng)目（No.FDYXYBJ-20222010）

王偉，主任醫(yī)師、副教授，復(fù)旦大學(xué)外科學(xué)系秘書。主要從事泌尿系結(jié)石的診治，臨床研究的方法學(xué)工作。

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臨床研究是指任何以人類個(gè)體或群體為觀察單位，開展的與健康相關(guān)的研究，既包括有關(guān)癥狀、體征、臨床輔助檢查的研究，也包括使用人體體液、組織標(biāo)本進(jìn)行分子生物學(xué)檢測的研究，其覆蓋范圍很廣［1-2］。臨床研究以疾病的病因、診斷、治療和預(yù)后為研究內(nèi)容，產(chǎn)生的研究證據(jù)是制訂臨床診療指南的基礎(chǔ)［3］。因此，臨床研究是醫(yī)學(xué)研究的重要組成部分，具有十分重要的地位。

我國是人口大國，病患人數(shù)眾多，臨床研究資源豐富，但我國的臨床研究在全球范圍產(chǎn)生的影響還不夠大，大多數(shù)高質(zhì)量的研究證據(jù)并非來自中國。我國泌尿外科的臨床研究證據(jù)被國際診療指南采納的比例也還不夠高，甚至也未能主導(dǎo)國內(nèi)的臨床實(shí)踐［4］。因此，迫切需要提高我國泌尿外科臨床研究的整體水平，進(jìn)一步提升中國泌尿外科在全球的學(xué)術(shù)影響力。筆者針對泌尿外科學(xué)術(shù)期刊審稿時(shí)發(fā)現(xiàn)的常見誤區(qū)，

結(jié)合臨床研究方法的關(guān)鍵點(diǎn)，提出以下幾點(diǎn)建議供讀者參考。

1" 重視臨床研究的設(shè)計(jì)

忽視臨床研究的設(shè)計(jì)是一個(gè)常見的誤區(qū)。臨床研究可分為設(shè)計(jì)、實(shí)施和發(fā)表3個(gè)階段，其中最重要的是設(shè)計(jì)階段，若在設(shè)計(jì)階段考慮不周，忽略了關(guān)鍵變量，導(dǎo)致在實(shí)施階段未能對其進(jìn)行觀測，在論文投稿后審稿人很可能會(huì)對此提出質(zhì)疑，若此時(shí)回過頭再觀測遺漏的變量不但非常困難，有時(shí)甚至根本無法實(shí)現(xiàn)。此外，若研究對象的選擇不恰當(dāng)，不能很好地代表研究的目標(biāo)人群，或?qū)φ战M的設(shè)置不合理，那么最終得到的結(jié)論也難以令人信服?？傊芯吭O(shè)計(jì)是臨床研究的起點(diǎn)，也是至關(guān)重要的一環(huán)。

臨床研究設(shè)計(jì)一般包括研究背景、研究問題（包括研究假設(shè)）、研究類型、研究對象的定義及抽樣方法、變量（包括預(yù)測、結(jié)局和混雜變量）的定義及觀測方法、統(tǒng)計(jì)分析方案（含樣本量計(jì)算）、研究倫理、質(zhì)量控制方案、研究進(jìn)度、研究預(yù)算、項(xiàng)目組成員等［2］。這些內(nèi)容應(yīng)在研究設(shè)計(jì)階段計(jì)劃好，形成一份研究計(jì)劃書。

2" 重視研究問題的結(jié)構(gòu)

審稿時(shí)發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)常見誤區(qū)是研究問題的結(jié)構(gòu)不完整或表達(dá)不清晰。對臨床研究而言，一個(gè)完整的研究問題包括4個(gè)部分，分別是研究類型、研究對象、預(yù)測變量、結(jié)局變量。故研究問題應(yīng)表述為“通過一項(xiàng)什么類型的研究，探討在研究對象中哪個(gè)預(yù)測變量是否能預(yù)測某結(jié)局變量”。例如，近年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)泌尿系結(jié)石臨床研究［5］，通過多中心臨床試驗(yàn)，納入了73例計(jì)劃行輸尿管鏡或經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)的患者。除主要的目標(biāo)結(jié)石外，這些患者同時(shí)還存在同側(cè)或?qū)?cè)直徑≤4 mm的無癥狀腎結(jié)石，對38例（治療組）小結(jié)石進(jìn)行了同期的輸尿管軟鏡主動(dòng)碎石取石術(shù)，另35例（對照組）僅接受了原計(jì)劃的結(jié)石手術(shù)，平均隨訪4.2年后，治療組結(jié)石復(fù)發(fā)（未來因腎絞痛就診、接受結(jié)石手術(shù)或出現(xiàn)新發(fā)結(jié)石）的風(fēng)險(xiǎn)比對照組降低了82%。因此，研究者建議在此種情況下對小的、無癥狀的腎結(jié)石一并主動(dòng)取石。對于這項(xiàng)研究，其研究問題就可表述為“通過一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（研究類型），探討在行泌尿內(nèi)鏡碎石的上尿路結(jié)石患者中（研究對象），同期輸尿管軟鏡處理無癥狀的腎臟小結(jié)石（預(yù)測變量）可否降低結(jié)石復(fù)發(fā)（結(jié)局變量）”。只有這4部分齊全，才能稱之為一個(gè)完整的臨床研究問題。

此外，審稿時(shí)還發(fā)現(xiàn)有的作者在一篇論文中把多個(gè)研究問題混在一起，導(dǎo)致研究思路的表達(dá)不夠清晰，讀者容易困惑，此時(shí)建議按主要研究問題、次要研究問題依次表述。例如，在上述研究中，除了探討關(guān)于結(jié)石復(fù)發(fā)的主要研究問題，研究者還探討了關(guān)于手術(shù)時(shí)間、費(fèi)用和并發(fā)癥等次要研究問題，主次有別的表述讓讀者一目了然。

3" 選擇合適的研究類型

關(guān)于臨床研究的類型，僅闡述為前瞻性或回顧性還不夠完整。首先，按研究者是否預(yù)設(shè)干預(yù)可分為兩大類，即實(shí)驗(yàn)性研究和觀察性研究。其次，實(shí)驗(yàn)性研究按是否采取隨機(jī)化，又分為隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial， RCT）和非隨機(jī)對照研究；觀察性研究按是否設(shè)對照組，又分為描述性研究和分析性研究。再次，分析性研究按暴露和結(jié)果的時(shí)間關(guān)系，再分為隊(duì)列研究、病例對照研究和橫斷面研究。隨機(jī)對照研究均為前瞻性，病例對照研究均為回顧性，隊(duì)列研究包含前瞻性、回顧性、混合性（前瞻性加回顧性）［6］。

那么，在開展臨床研究時(shí)，應(yīng)該如何選擇合適的研究類型呢？第1種思路是根據(jù)研究問題選擇。研究療效時(shí)，最佳的研究設(shè)計(jì)當(dāng)屬RCT；研究診斷時(shí)，要采取診斷準(zhǔn)確性研究；研究預(yù)后時(shí)，可采用隊(duì)列研究；研究病因時(shí)，可采用病例對照研究或隊(duì)列研究提供病因線索；當(dāng)無法進(jìn)行RCT或存在倫理問題時(shí)，可采用隊(duì)列研究。第2種思路是根據(jù)證據(jù)等級選擇。當(dāng)同一個(gè)研究問題可采用多個(gè)研究類型時(shí)，優(yōu)先選擇產(chǎn)生證據(jù)等級較高的一種，例如RCT優(yōu)于隊(duì)列研究，隊(duì)列研究優(yōu)于病例對照研究。但也要考慮研究的可行性，例如研究經(jīng)費(fèi)、隨訪時(shí)間、樣本量等。如果研究者沒有足夠的時(shí)間、人力、經(jīng)費(fèi)去做RCT，可降為隊(duì)列研究。

此外，針對審稿時(shí)發(fā)現(xiàn)的有關(guān)研究類型的常見誤區(qū)，還有以下2個(gè)建議。第一，如果沒有采取專門的RCT研究設(shè)計(jì)，不應(yīng)描述為RCT。甚至見到過一些已發(fā)表的偽RCT研究，名義上稱隨機(jī)分組，但其實(shí)沒有真正做到隨機(jī)化，沒有描述具體的隨機(jī)化方法、隨機(jī)分配隱藏等。第二，謹(jǐn)慎采用病例對照研究的設(shè)計(jì)。對于病例對照研究中對照組的選取，最重要的考量因素是對照組與病例組除研究因素外的異質(zhì)性，若對照組設(shè)置不合理，易產(chǎn)生選擇偏倚［2］。對照組的選擇有多種科學(xué)的方法，例如在一項(xiàng)探討抗生素使用與腎結(jié)石發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的病例對照研究中，研究者選擇了25 981例腎結(jié)石患者，同時(shí)采用發(fā)病密度抽樣的方法選擇了259 797例對照［7］。病例對照研究的設(shè)計(jì)比較復(fù)雜，建議咨詢專門的流行病學(xué)專家。

4" 重視目標(biāo)人群和實(shí)際人群的差異

臨床研究的另一個(gè)常見的誤區(qū)是忽視了研究的目標(biāo)人群和實(shí)際人群之間可能存在差異。假設(shè)有一項(xiàng)研究，探討某種藥物能否延長去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）患者的生存率，研究的目標(biāo)人群是CRPC患者。研究者計(jì)劃納入過去1年中在其所在醫(yī)院就診的215例CRPC患者，但實(shí)際開展研究時(shí)由于各種原因僅有104例患者被納入研究。如果沒有合理的解釋，很可能最終納入的104例患者不能代表所有215例患者，單中心的全部215例患者也不能代表所有的CRPC患者，也就是說實(shí)際人群和目標(biāo)人群存在差異，專業(yè)術(shù)語稱之為“非隨機(jī)抽取的樣本”。

若想降低目標(biāo)人群和實(shí)際人群差異，可通過減少脫落和隨機(jī)抽樣來實(shí)現(xiàn)。一旦患者納入研究，就要盡可能提高患者的隨訪成功率，減少脫落和失訪人數(shù)。而隨機(jī)抽樣是指調(diào)查對象總體中每個(gè)部分都有同等被抽中的可能，包括簡單隨機(jī)抽樣（例如隨機(jī)數(shù)字表法）、分層隨機(jī)抽樣（例如按性別）、群組隨機(jī)抽樣（例如按醫(yī)院或社區(qū)）等。與之相對應(yīng)的是便利抽樣，即僅選擇便于納入研究的患者（例如研究者熟識(shí)、愿意參加研究、容易隨訪的患者）。通過便利抽樣納入研究的對象顯然是不符合要求的，因此納入研究的對象至少需要是連續(xù)性入組的（例如選擇接下來進(jìn)行前列腺癌根治術(shù)的連續(xù)100例患者）。

此外，關(guān)于研究對象，需要明確定義入排標(biāo)準(zhǔn)，入選標(biāo)準(zhǔn)包括臨床標(biāo)準(zhǔn)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（如年齡、性別）、時(shí)間和地理范圍等，排除標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)要考慮研究結(jié)論的外推人群，即標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)格，納入人群的特征就越一致，但研究結(jié)論適用的人群就越窄。

5" 選擇合適的臨床結(jié)局指標(biāo)

在許多臨床研究中臨床結(jié)局指標(biāo)沒有主次之分，這也是一個(gè)常見的誤區(qū)。當(dāng)設(shè)立多個(gè)臨床結(jié)局指標(biāo)時(shí)，需區(qū)分主要和次要結(jié)局指標(biāo)，將最重要或研究者最感興趣的指標(biāo)作為主要結(jié)局指標(biāo)，其他作為次要結(jié)局指標(biāo)，樣本量計(jì)算則依據(jù)主要結(jié)局指標(biāo)。

如何確立最重要的結(jié)局指標(biāo)呢？這里不妨從臨床診療指南制訂的角度來看。在制訂指南時(shí)，針對某個(gè)臨床問題，檢索證據(jù)會(huì)發(fā)現(xiàn)不同研究采用的結(jié)局指標(biāo)不盡相同。以降磷藥物治療腎功能衰竭或高磷血癥為例，制訂指南時(shí)檢索到的證據(jù)體采用死亡率、心肌梗死、骨折、疼痛（軟組織鈣化導(dǎo)致）等不同的結(jié)局指標(biāo)，上述指標(biāo)從臨床意義角度考量，重要性逐次降低。在指南制訂時(shí)，若研究證據(jù)采用臨床意義更大的結(jié)局指標(biāo)如死亡率，對形成指南推薦意見的影響程度就更高。這就啟示我們，臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)選擇更重要的結(jié)局指標(biāo)，研究的臨床意義就會(huì)更大。當(dāng)然，結(jié)局指標(biāo)的選擇還要考慮研究者感興趣的具體研究問題。以上是從結(jié)局指標(biāo)重要性的維度來選擇。

另一個(gè)區(qū)分的方式為最終結(jié)局與中間結(jié)局或替代結(jié)局，這是從時(shí)間的維度來考量。在上述降磷藥物的例子中，若最終結(jié)局指標(biāo)是冠心病或骨折，則冠脈鈣化程度或骨密度就是對應(yīng)的中間或替代結(jié)局指標(biāo)，用于間接推斷降磷藥物療效。采用中間結(jié)局或替代結(jié)局，可縮短隨訪時(shí)間，提高研究效率，當(dāng)然也可能導(dǎo)致無法觀察到真實(shí)完整的治療效果或副作用，過分夸大療效。

6" 應(yīng)制定減少失訪的計(jì)劃

臨床研究往往存在病例失訪，而隨意將失訪的研究對象剔除是開展臨床研究的又一誤區(qū)。臨床研究一般要求將失訪率控制在10%之內(nèi)，最多不超過20%，否則很可能存在非隨機(jī)性失訪，導(dǎo)致選擇性偏倚，影響最終研究結(jié)果的可靠性。

因此，在研究設(shè)計(jì)階段將考慮減少失訪的方法納入考慮就顯得尤為重要。為了確保能夠有效追蹤到患者，研究者可考慮采集患者的多個(gè)聯(lián)系方式，同時(shí)積極采取措施提升患者的隨訪意愿，比如向尿路結(jié)石患者解釋隨訪對于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的重要性，減少不必要的X線和實(shí)驗(yàn)室檢查，選擇更加便捷、適合患者的隨訪方式等。

當(dāng)然，臨床研究存在失訪是難以避免的。如果有一定數(shù)量的病例失訪，可通過多重插補(bǔ)等方法在后期階段進(jìn)行缺失數(shù)據(jù)的處理。也可行敏感性分析，把失訪病例的結(jié)局分別在最差和最好的情況下計(jì)算分析，若結(jié)論無顯著差異，可認(rèn)為失訪對結(jié)論的影響較小，結(jié)論比較可靠。

7" 制訂完善的統(tǒng)計(jì)分析方案

未預(yù)先制訂完善的統(tǒng)計(jì)分析方案，而在獲取研究數(shù)據(jù)后才考慮統(tǒng)計(jì)分析，也是臨床研究中的一個(gè)常見誤區(qū)。統(tǒng)計(jì)分析方案首先包括采用何種統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行表達(dá)，例如當(dāng)結(jié)局指標(biāo)為二分類變量（例如存活、復(fù)發(fā)）時(shí)，表述效應(yīng)的指標(biāo)可采用比值比、風(fēng)險(xiǎn)比、危險(xiǎn)差和針對時(shí)間事件數(shù)據(jù)的危險(xiǎn)比 （hazard ratio，HR）［8］。其次，不能只有單因素分析，還要考慮多因素分析，以便于發(fā)現(xiàn)主要的危險(xiǎn)因素或關(guān)聯(lián)因素，或控制可能的混雜因素。常用的多因素分析方法包括多元線性回歸、logistic回歸、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸。例如，在前述無癥狀小結(jié)石患者手術(shù)干預(yù)的研究中，主要結(jié)局指標(biāo)為結(jié)石復(fù)發(fā)，數(shù)據(jù)類型為時(shí)間事件類型（是否復(fù)發(fā)及隨訪時(shí)間），效應(yīng)指標(biāo)采用HR，單因素分析采用log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸。再次，可考慮對預(yù)測變量采用不同的定義進(jìn)行二次分析。例如

前列腺特異性抗原可按實(shí)際測量值采用連續(xù)變量的形式，或以4 ng/mL為臨界點(diǎn)作為二分類變量納入分析。此外，還有亞組分析、傾向性評分、敏感性分析等，樣本量計(jì)算也是統(tǒng)計(jì)方案的一部分。

8" 遵照臨床研究報(bào)告的規(guī)范

最后，臨床研究論文成文時(shí)，建議按照國際通用的報(bào)告規(guī)范或清單撰寫或核對，例如觀察性研究報(bào)告規(guī)范、隨機(jī)對照研究報(bào)告規(guī)范、診斷準(zhǔn)確性研究報(bào)告規(guī)范、預(yù)測模型研究報(bào)告規(guī)范等［9］。

9" 闡述研究的局限性

任何研究都有局限性，臨床研究亦不例外。鑒于臨床研究的對象為人，不是實(shí)驗(yàn)室中的白鼠，因而在真實(shí)世界中開展研究時(shí)，囿于不可控或受制約的因素，不可避免地在研究人群的代表性、研究對象失訪或脫落、變量測量的準(zhǔn)確性、研究類型的局限性、樣本量大小等方面存在缺陷或不足。因此，需要作者在討論部分充分闡述研究的局限性。

臨床研究方法學(xué)的核心為臨床流行病學(xué)，是一門獨(dú)立學(xué)科。本文基于臨床流行病學(xué)的基本理論和方法，針對臨床研究的關(guān)鍵點(diǎn)和常見誤區(qū)，在研究問題、研究類型、研究人群、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)分析、報(bào)告規(guī)范等方面提出上述建議，供讀者參考和討論，期待未來在國際泌尿外科領(lǐng)域聽到更響亮的中國聲音，并最終造福中國泌尿外科患者。

參考文獻(xiàn)：

［1］ 王偉，洪洋，查英，等. 加州大學(xué)舊金山分校高級臨床研究培訓(xùn)及其啟示［J］.中華醫(yī)學(xué)教育雜志，2016，36（5）：786-788.

［2］ STEPHEN BH， STEVEN RC， WARREN SB， et al.Designing clinical research［M］.4th ed.Philadelphia：Lippincott Williams amp; Wilkins， 2013.

［3］ 王吉耀.循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐［M］.第4版.北京：科學(xué)出版社， 2019.

［4］ 黃健.揚(yáng)長避短 協(xié)同攻關(guān) 加速發(fā)展——再談泌尿外科臨床研究［J］.中華泌尿外科雜志， 2020，41（2）：81-84.

［5］ SORENSEN MD，HARPER JD， BOROFSKY MS， et al.Removal of small， asymptomatic kidney stones and incidence of relapse［J］. NEJM，2022，387（6）：506-513.

［6］ SCHULZ KF，GRIMES DA.臨床研究基本概念［M］.王吉耀譯.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2020.

［7］ TASIAN GE， JEMIELITA T， GOLDFARB DS， et al. Oral antibiotic exposure and kidney stone disease［J］.J Am Soc Nephrol，2018，29（6）：1731-1740.

［8］ ASSEL M， SJOBERG D， ELDERS A， et al. Guidelines for reporting of statistics for clinical research in urology［J］.Eur Urol，2019，75（3）：358-367.

［9］ The EQUATOR Network［EB/OL］.［2024-01-08］.https：//www.equator-network.org.

（編輯" 郭楚君）