【關(guān)鍵詞】 動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血;外周血;生物標(biāo)志物;神經(jīng)炎癥
中圖分類號(hào):R743.34 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.014
蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage,SAH)是指大腦底部或腦組織表面的血管破裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔導(dǎo)致的一種腦卒中,占所有腦卒中的5%~10%[1],僅次于急性腦梗死和腦出血。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是指顱內(nèi)動(dòng)脈的管壁在各種因素的共同作用下發(fā)生局限性、病理性的擴(kuò)張,由于其有潛在的破裂風(fēng)險(xiǎn)而被人們所警惕,而顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂后造成的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血被稱為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurismalsubarachnoidhemorrhage,aSAH),它是SAH最常見的病因,約占SAH的85%[2]。盡管在過去的幾十年里,由于公共衛(wèi)生干預(yù)和人們生活方式例如吸煙率降低和高血壓的有效管理等因素的變化,全球aSAH總體發(fā)病率呈下降趨勢(shì)[3],但在中國(guó),特別是農(nóng)村地區(qū),包括aSAH在內(nèi)的腦卒中發(fā)生率仍在增加[4]。在aSAH高發(fā)病率的基礎(chǔ)上,預(yù)防和治療aSAH后的早期腦損傷(earlybraininjury,EBI)、遲發(fā)性腦缺血(delayedcerebralischemia,DCI)、癲癇發(fā)作和其他并發(fā)癥的新策略在改善預(yù)后中就顯得尤為重要。因此,本研究通過回顧與EBI及DCI相關(guān)的血清生物標(biāo)志物,討論當(dāng)前及未來潛在的研究方向。
1 外周炎癥細(xì)胞指標(biāo)
1.1 外周血炎癥細(xì)胞
KHEY等[5]的研究表明,aSAH后的神經(jīng)炎癥和免疫紊亂可能在EBI和DCI中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞是炎癥反應(yīng)中最早遷移到受損的腦組織的炎癥細(xì)胞,并在早期(24~48小時(shí))達(dá)到峰值[6]。其通過釋放促炎細(xì)胞因子和其他細(xì)胞毒性產(chǎn)物,如活性氧、組織蛋白酶[7]、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)和髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)加重炎癥反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)被破壞,出現(xiàn)腦水腫、灌注不足和神經(jīng)細(xì)胞損傷[8]。aSAH后淋巴細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要是參與對(duì)腦損傷的保護(hù)機(jī)制[9]。特定的淋巴細(xì)胞亞型,如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)在消除炎癥中起關(guān)鍵作用,并且是大腦主要保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)劑[10]。其主要通過阻斷toll樣受體4(TLR4)/核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路的激活來減輕炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向更有利的M2樣表型轉(zhuǎn)變,抑制中性粒細(xì)胞衍生的MMP-9的作用,以保護(hù)血腦屏障功能的完整性[11]。單核細(xì)胞是機(jī)體固有免疫的重要細(xì)胞。既往的研究認(rèn)為,SAH后第1、2天單核細(xì)胞會(huì)大量持續(xù)浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)。而在最近的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中提到,PD-1+單核細(xì)胞在SAH后可在趨化因子的作用下積累到損傷部位,通過誘發(fā)腦血管痙攣而加速DCI的形成[12]。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞與aSAH的繼發(fā)性損傷均有相關(guān)性,并且已被證明這些外周血炎癥指標(biāo)與aSAH患者的預(yù)后有關(guān)[8-9,12]。因此,aSAH患者不良預(yù)后與外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞水平有關(guān)。但考慮到目前的證據(jù)水平,預(yù)防性地抑制中樞性炎癥或許仍不可行,這可能與aSAH后炎癥反應(yīng)、腦血管痙攣及腦缺血發(fā)生時(shí)間不同有關(guān),這將可能是以后臨床試驗(yàn)的研究重點(diǎn)。
1.2 外周血炎癥細(xì)胞復(fù)合指標(biāo)
由于單一的生化指標(biāo)在反映aSAH預(yù)后方面受到限制,血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)是綜合參數(shù),能較好地反映細(xì)胞的免疫活性,具有更好的預(yù)測(cè)作用。最近的研究表明,PLR、NLR和LMR是評(píng)估預(yù)后的潛在新生物標(biāo)志物,可以作為aSAH不良預(yù)后更好的預(yù)測(cè)因子[13-14]。全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemicinflammatoryresponseindex,SIRI)被定義為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),在此前被廣泛應(yīng)用于腫瘤學(xué)研究[15]。而最近的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明:入院時(shí)SIRI升高與aSAH患者的臨床狀態(tài)較差和功能結(jié)局較差有關(guān),對(duì)aSAH后的功能結(jié)局具有較高的預(yù)后價(jià)值[16]。與PLR、NLR和LMR相比,SIRI在預(yù)測(cè)aSAH預(yù)后方面暫時(shí)表現(xiàn)出更好的性能。但是仍需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這些結(jié)果并澄清所涉及的機(jī)制。綜上所述,血清中的PLR、NLR、LMR、SIRI對(duì)評(píng)價(jià)aSAH患者的病情及預(yù)后具有潛在的價(jià)值,聯(lián)合檢測(cè)或許可以進(jìn)一步提高對(duì)預(yù)后評(píng)估的敏感度及特異度。
2 外周血生物標(biāo)志物
2.1 激肽釋放酶
組織激肽釋放酶(tissuekallikrein,TK)是絲氨酸蛋白酶的一個(gè)亞組,是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成部分。激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)屬于炎癥反應(yīng)系統(tǒng),主要參與血管通透性、炎癥反應(yīng)、血栓形成和血液凝固等病理生理過程[17]。TK是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成部分,具有調(diào)節(jié)血壓、收縮和放松平滑肌、刺激血管細(xì)胞生長(zhǎng)、改善血管通透性、抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、維持電解質(zhì)平衡、減輕疼痛等作用[18]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn),外源性TK可通過抑制TLR4/NF-κB,激活核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子-2信號(hào)通路,改善腦血管痙攣來減輕缺血性腦卒中大鼠模型的腦損傷[19]。因此,循環(huán)中的TK可能是aSAH后DCI發(fā)生的潛在生物標(biāo)志物。而BIAN團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究表明,在aSAH患者中,血清TK濃度下降與入院WFNS評(píng)分和改良Fisher評(píng)分高度相關(guān),血清TK成為卒中發(fā)作后DCI發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),證實(shí)了血清TK是作為評(píng)估出血嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)人類aSAH后DCI的有希望的生物標(biāo)志物,并且在急性腦損傷后,人體循環(huán)TK濃度降低可能與TK的耗竭有關(guān)[20]。因此,在未來的治療中,補(bǔ)充TK或許可以成為急性腦損傷新的治療靶點(diǎn)。
2.2 神經(jīng)紅蛋白
神經(jīng)紅蛋白(neuroglobin,Ngb)是一種大腦特有的血液蛋白,在缺氧缺血性腦損傷期間,它的產(chǎn)生會(huì)額外的增加。在劉超等[21]的研究中表明,Ngb是通過變構(gòu)調(diào)節(jié)特異性結(jié)合并減少過量的一氧化氮(NO),減少神經(jīng)組織中的活性氧來充當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑。有報(bào)道指出,TBI、aSAH和缺血性卒中患者在腦損傷期間血清Ngb水平顯著升高[22],但Ngb水平與aSAH后DCI發(fā)生之間具體是通過何種機(jī)制相關(guān)聯(lián)尚不清楚。然而,在李瑾等[23]的一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn),aSAH后DCI患者的血清Ngb水平顯著高于非DCI患者。這意味著aSAH早期的Ngb水平可作為預(yù)測(cè)DCI發(fā)生的易于獲得的生物標(biāo)志物。目前對(duì)于aSAH后DCI患者Ngb的研究較多地集中在血清Ngb水平,而腦脊液(CSF)Ngb水平與aSAH后DCI的研究仍較為欠缺。雖然通過已有的研究已經(jīng)表明血清Ngb水平是一種非常具有潛力的新興標(biāo)志物,這可能為aSAH的治療提供了新的思路。因此,在未來需要進(jìn)一步的研究來確定CSF中的Ngb水平與aSAH后DCI的相關(guān)性,以補(bǔ)充驗(yàn)證當(dāng)前研究的結(jié)果。
2.3 半胱天冬酶
半胱天冬酶(Caspase)是蛋白酶家族中的一員,負(fù)責(zé)啟動(dòng)和介導(dǎo)細(xì)胞死亡信號(hào)。過去曾有報(bào)道,Caspase的失調(diào)激活在神經(jīng)退行性疾病如腦損傷和神經(jīng)炎癥性疾病中起著多種重要的作用。而目前越來越多的證據(jù)表明Caspase參與神經(jīng)元凋亡或死亡、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,以及SAH后初始階段由細(xì)胞凋亡、焦亡和壞死性凋亡誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子的增加[24]。WANG等[25]的研究表明,aSAH后第3天收集的半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的值可以預(yù)測(cè)6個(gè)月的死亡率和不良的結(jié)果。HIRSCH等[26]的研究中炎癥小體半胱天冬酶-1(Caspase-1)可以區(qū)分aSAH后的良好和不良臨床結(jié)果。而YUAN等[27]的研究表明,Caspase裂解的細(xì)胞角蛋白-18可以預(yù)測(cè)aSAH后6個(gè)月的死亡率和不良結(jié)局。因此,Caspase的活化產(chǎn)物可能是DCI的潛在預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物,這為治療提供新的思路。而根據(jù)Caspase在神經(jīng)炎癥中的作用機(jī)制,目前以Caspase為治療靶點(diǎn)的研究主要集中在天然及人工合成的Caspase抑制劑上。但是因?yàn)镃aspase抑制劑的毒副作用,目前還沒有Caspase抑制藥物用于SAH的臨床治療的報(bào)道。因此,關(guān)于如何降低Caspase抑制劑的毒性及提高抑制劑的靶向性可能是未來開發(fā)Caspase抑制藥物的關(guān)鍵步驟。
2.4 半乳糖凝集素
半乳糖凝集素是一類在進(jìn)化上相對(duì)保守的蛋白質(zhì),廣泛存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)。這些凝集素結(jié)合糖基化的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)存在于細(xì)胞外、細(xì)胞膜內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)。而半乳糖凝集素-3(Gal-3)由于其具有C端碳水化合物識(shí)別結(jié)構(gòu)域(CRD)和使蛋白質(zhì)多聚化的N末端非凝集素結(jié)構(gòu)域,在半乳糖凝集素家族中成為一個(gè)獨(dú)特的存在。其在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中的作用主要是參與腦室下區(qū)中的神經(jīng)母細(xì)胞遷移、膠質(zhì)發(fā)生及新生血管的形成[28]。有證據(jù)表明Gal-3可能是aSAH歷史上的一個(gè)重要預(yù)測(cè)標(biāo)志物。例如,在一項(xiàng)回顧性分析中提到Gal-3臨界值為3.48ng/mL時(shí),預(yù)測(cè)DCI進(jìn)展或不良結(jié)局的特異性為70.6%,靈敏度為73.3%[29]。因此,提出其對(duì)預(yù)測(cè)DCI發(fā)展的可行性。鑒于Gal-3在神經(jīng)炎癥中的作用及現(xiàn)有臨床研究的基礎(chǔ)上,我們有理由提出Gal-3是一種潛在的可以預(yù)測(cè)aSAH預(yù)后的新型生物標(biāo)志物,其循環(huán)水平升高與aSAH預(yù)后不良有關(guān)。因此,繼續(xù)了解Gal-3及其在aSAH后血管生成、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)炎癥中的作用可能有助于未來診斷和治療策略的發(fā)展。
3 其他外周血相關(guān)指標(biāo)
3.1 乳酸
乳酸(lacticacid,LA)是調(diào)節(jié)大腦代謝的核心,它是通過星形膠質(zhì)細(xì)胞的有氧糖酵解在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生,并轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元中,在腦損傷期間充當(dāng)葡萄糖的替代底物。近來,人們?cè)絹碓疥P(guān)注乳酸作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷后代謝危象和疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志。在aSAH中,乳酸已大量使用頸靜脈球和微透析導(dǎo)管進(jìn)行研究,其中腦乳酸升高預(yù)示著更差的結(jié)局[30]。相比之下,血清乳酸在aSAH中的臨床重要性尚不清楚。在NDIEUGNOU等[31]的一項(xiàng)研究中,高乳酸血癥常見于aSAH的早期階段,與醫(yī)院死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)。在VANDONKELAAR等[32]的研究中也描述了aSAH后急性期的最大早期血清乳酸水平與DCI相關(guān)梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加和不良結(jié)局相關(guān),且臨界值為1.6mmol/L。但是在POBLETE等[33]的研究中卻表明,aSAH后的血清乳酸水平是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志,但與醫(yī)院結(jié)局無(wú)關(guān)。從以往的一些研究來看,血清乳酸是病理性全身性疾病的可靠標(biāo)志物或患者結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo),可作為減少aSAH繼發(fā)性腦損傷的重要臨床靶點(diǎn)。綜上,在未來還需要進(jìn)一步研究以確定外周血乳酸水平在aSAH中的臨床意義及其生理機(jī)制。
3.2 葡萄糖
入院血糖水平是判斷預(yù)后最常用的生物標(biāo)志物之一,在許多疾病診斷或預(yù)后中都發(fā)揮了非常重要的作用。發(fā)生aSAH后會(huì)刺激患者的交感神經(jīng)系統(tǒng),兒茶酚胺和皮質(zhì)醇釋放,這兩種激素都與血糖控制有關(guān)。先前已有研究報(bào)道,高血糖與aSAH后不良結(jié)局和DCI的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[34]。此外,也有研究提到葡萄糖水平與鉀、血紅蛋白和磷酸鹽相關(guān),但病理生理機(jī)制尚不清楚。葡萄糖和鉀的比例(GPR)與腦血管痙攣和功能結(jié)果顯著相關(guān)。JUNG等[35]的一項(xiàng)研究結(jié)果表明,GPR可以預(yù)測(cè)aSAH患者入院時(shí)的病死率(GPR的臨界值為37.8),且預(yù)測(cè)3個(gè)月病死率的敏感性和特異性分別為90.2%和51.0%。而ZHANG等[36]的研究結(jié)果則表明,入院時(shí)的葡萄糖與磷酸鹽比值和WFNS分級(jí)、aSAH后3個(gè)月結(jié)局不佳、血管痙攣相關(guān)。因此,關(guān)注入院時(shí)的血糖水平,對(duì)患者的臨床結(jié)局做出評(píng)估、早期進(jìn)行臨床干預(yù)可以有效提高患者出院后的生存質(zhì)量。
4 總結(jié)與展望
目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于預(yù)測(cè)aSAH患者不良預(yù)后的外周血生物指標(biāo)的研究已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展,一些新型的標(biāo)志物正在不斷被開發(fā)利用。但目前針對(duì)上述一些較有潛力的新型血清生物標(biāo)志物的研究主要集中在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域,臨床研究相對(duì)較少。未來仍需要更進(jìn)一步的探索,以提高臨床醫(yī)師對(duì)aSAH的準(zhǔn)確判斷,在早期更加精確地評(píng)估aSAH患者預(yù)后,并對(duì)其進(jìn)行早期臨床干預(yù),從而進(jìn)一步改善aSAH患者的預(yù)后。
參 考 文 獻(xiàn)
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基金項(xiàng)目:右江民族醫(yī)學(xué)院校級(jí)科研課題(yy2019ky019)
第一作者簡(jiǎn)介:吳興宇,男,醫(yī)學(xué)學(xué)士,在讀碩士研究生,研究方向:神經(jīng)外科疾病診治。E-mail:1579374226@qq.com
▲通信作者:黃常堅(jiān)。E-mail:510569850@qq.com
[本文引用格式]吳興宇,黃常堅(jiān).外周血生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后中的研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué),2024,52(6):559-563.