兒童肺炎支原體肺炎行多次支氣管肺泡灌洗術(shù)的危險(xiǎn)因素分析

［收稿日期］2023-06-23

［作者簡(jiǎn)介］劉國(guó)文（1998—），男，在讀碩士研究生，主要從事小兒神經(jīng)與重癥醫(yī)學(xué)的研究。

［通訊作者］趙華鋒，主任醫(yī)師。

［摘" 要］目的" 探究?jī)和窝字гw肺炎（MPP）行多次支氣管肺泡灌洗術(shù)（BAL）的危險(xiǎn)因素。方法" 回顧性分析2021年3月至2023年3月期間在濰坊市人民醫(yī)院兒科住院治療并行支氣管肺泡灌洗術(shù)的176例肺炎支原體肺炎患兒的臨床資料，根據(jù)行支氣管肺泡灌洗術(shù)的次數(shù)，將患兒分為單次組和多次組（≥2次），對(duì)兩組的相關(guān)影響因素進(jìn)行單因素分析和多因素Logistic回歸分析，使用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關(guān)因素評(píng)估肺炎支原體肺炎患兒行多次支氣管肺泡灌洗術(shù)的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果" 176例患兒中單次組為129例，多次組為47例。多次組BAL前熱程、胸腔積液比例、中性粒細(xì)胞百分比、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）、D-二聚體（DD）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、肺炎支原體抗體（MP-IgG、MP-IgM）、塑形痰栓或堵塞比例均高于單次組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t/Z/χ2值介于-9.140～66.458之間，P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，DD（OR=2.395，95%CI：1.262～4.544）、BAL前熱程（OR=1.675，95%CI：1.048～2.678）、中性粒細(xì)胞百分比（OR=1.120，95%CI：1.001～1.254）、ALT（OR=1.056，95%CI：1.006～1.108）及塑形痰栓或堵塞（OR=279.875，95%CI：10.925～7 170.118）是MPP患兒行多次支氣管肺泡灌洗術(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；ROC曲線提示DD曲線下面積（AUC）為0.951（95%CI：0.920～0.982，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?.085ug/mL；BAL前熱程AUC為0.862（95%CI：0.803～0.921，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?.5天；中性粒細(xì)胞百分比AUC為0.806（95%CI：0.735～0.876，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?9.25%；ALT的AUC為0.774（95%CI：0.691～0.850，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?0.5U/L。結(jié)論" 過強(qiáng)的免疫炎癥反應(yīng)、ALT的顯著升高及塑形性支氣管炎的形成是MPP患兒行多次BAL的危險(xiǎn)因素。

［關(guān)鍵詞］肺炎支原體肺炎；危險(xiǎn)因素；支氣管肺泡灌洗術(shù)；兒童

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.06.003

［中圖分類號(hào)］R179""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）06-0012-06

Analysis of risk factors for multiple bronchoalveolar lavage

in children with mycoplasma pneumoniae pneumonia

LIU Guowen1，ZHAO Huafeng2，WANG Haili2，SHAO Xianli2，WANG Qianyun2，XU Li1

（1.School of Clinical Medicine，Weifang Medical University，Shandong Weifang 261041，China;

2.Department of Pediatric Internal Medicine，Weifang Peoples Hospital，Shandong Weifang 261041，China）

［Abstract］ Objective To investigate the risk factors of multiple bronchoalveolar lavage （BAL） in children with mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP）. Methods A retrospective analysis was conducted on clinical data of 176 children diagnosed with MPP and treated with BAL at the Department of Pediatrics，Weifang Peoples Hospital from March 2021 to March 2023.According to the times of BAL，the children were divided into single group and multiple group （≥2 times）.Both univariate and multivariate logistic regression analyses were used to analyze the relevant influencing factors of the two groups，receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze that the relevant factors to evaluate the predictive value of multiple BAL in MPP children. Results Among the 176 children，129 were in the single group and 47 were in the multiple group.The multiple group exhibited significantly higher pre-BAL fever duration，pleural effusion ratio，neutrophil percentage，platelet count （PLT），C-reactive protein （CRP），erythrocyte sedimentation rate （ESR），D-dimer （DD），alanine aminotransferase （ALT），lactate dehydrogenase （LDH），mycoplasma pneumoniae antibodies （MP）-IgG，MP-IgM，and the proportions of plastic sputum plugs or obstruction compared to the single group （t/Z/χ2=-9.140-66.458，P＜0.05）.The results of multivariate logistic regression analysis showed that DD （OR=2.395，95%CI：1.262-4.544），pre-BAL fever duration （OR=1.675，95%CI：1.048-2.678），neutrophil percentage （OR=1.120，95%CI：1.001-1.254），ALT （OR=1.056，95%CI：1.006-1.108），and presence of plastic sputum plugs or obstruction （OR=279.875，95%CI：10.925-7 170.118） as independent risk factors for multiple BAL in children with MPP （P＜0.05）.The ROC curve analysis indicated that DD had an area under the curve （AUC） of 0.951 （95%CI：0.920-0.982，P＜0.001） with the optimal cutoff value of 2.085 μg/mL.Pre-BAL fever duration had an AUC of 0.862 （95%CI：0.803-0.921，P＜0.001） with the optimal cutoff value of 7.5 days.Neutrophil percentage had an AUC of 0.806 （95%CI：0.735-0.876，P＜0.001） with the optimal cutoff value of 69.25%.ALT had an AUC of 0.774 （95%CI：0.691-0.850，P＜0.001） with the optimal cutoff value of 20.5 U/L. Conclusion Excessive immune inflammatory response，significant elevation of ALT and the development of plastic bronchitis are risk factors for multiple BAL in children with MPP.

［Key words］ mycoplasma pneumoniae pneumonia;risk factors;bronchoalveolar lavage;children

肺炎支原體肺炎（mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）是兒童常見的社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）中的一種，占住院兒童CAP的10％～40％［1］。其發(fā)病率逐年上升，且發(fā)病年齡有前移趨勢(shì)，即往小齡化發(fā)展［2］。通常情況下較易治愈，不及時(shí)治療或耐藥易導(dǎo)致各種肺內(nèi)外并發(fā)癥，如肺不張、肺壞死、支氣管擴(kuò)張、閉塞性支氣管炎等［3］。支氣管肺泡灌洗術(shù)（bronchoalveolar lavage，BAL）對(duì)兒童肺炎的治療效果較好，該方式可直達(dá)病灶處，負(fù)壓吸引清除分泌物，緩解氣道堵塞，并可氣道局部注射給藥，迅速改善通氣狀態(tài)，從而縮短病程，改善預(yù)后［4-5］。部分患兒因多因素的影響，需行多次支氣管肺泡灌洗術(shù)治療，目前臨床主要依靠患兒癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)評(píng)估是否需要反復(fù)灌洗，尚無明確實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及鏡下指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。本研究通過回顧性分析行支氣管肺泡灌洗術(shù)的MPP患兒的臨床資料，旨在探討行多次支氣管肺泡灌洗術(shù)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，從而盡早識(shí)別，指導(dǎo)臨床診療。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年3月至2023年3月期間在濰坊市人民醫(yī)院兒科明確診斷肺炎支原體肺炎并行支氣管肺泡灌洗術(shù)治療的176名患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咳嗽及肺部固定濕性啰音和（或）胸部影像學(xué)有肺炎的改變［6］；②符合肺炎支原體感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即鼻咽拭子、肺泡灌洗液中肺炎支原體（mycoplasmal pneumonia，MP）-DNA測(cè)定為陽性和（或）患兒血MP-IgM＞1.1COI；③符合支氣管肺泡灌洗術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)［7］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有先天性心臟、肺臟等重要臟器功能障礙疾病的患兒；②有遺傳代謝病、免疫缺陷病或使用免疫抑制劑的患兒；③臨床資料不齊全的患兒。入院后即對(duì)MPP患兒進(jìn)行評(píng)估，符合行支氣管肺泡灌洗術(shù)的患兒完善相關(guān)術(shù)前檢查，除外禁忌癥后立刻進(jìn)行支氣管鏡下灌洗。1周后復(fù)查胸部CT，再次進(jìn)行評(píng)估，若患兒呼吸道癥狀無明顯緩解或胸部影像學(xué)表現(xiàn)無明顯改善甚至加重，則進(jìn)行第2次支氣管鏡下灌洗。根據(jù)患兒病程中灌洗的次數(shù)分為單次組和多次組（≥2次）。所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

分別收集兩組患兒的臨床資料，包括患兒一般情況，如年齡、性別；BAL前熱程；胸部影像學(xué)表現(xiàn)，如炎癥累及范圍（左側(cè)、右側(cè)、雙側(cè)）、胸腔積液；實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、中性粒細(xì)胞百分比、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、D-二聚體（D-dimer，DD）、肺炎支原體抗體（MP-IgM、MP-IgG）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）；支氣管鏡下表現(xiàn)（塑形痰栓或堵塞）等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料中符合正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用ｔ檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)及四分位間距M（Q1～Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)行多因素Logistic回歸分析。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1單因素分析MPP患兒行多次BAL的危險(xiǎn)因素

本研究176名MPP患兒中，單次組129例，多次組（≥2次）47例。單因素分析結(jié)果顯示，兩組年齡分別為（77.81±27.58）個(gè)月、（80.11±23.53）個(gè)月，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組在性別、WBC及影像學(xué)上炎癥累及范圍（左側(cè)、右側(cè)、雙側(cè)）的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；多次組BAL前熱程、胸腔積液比例、中性粒細(xì)胞百分比、PLT、CRP、ESR、DD、ALT、LDH、肺炎支原體抗體（MP-IgG、MG-IgM）、塑形痰栓或堵塞比例均高于單次組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t/Z/χ2值介于-9.140～66.458之間，P＜0.05），見表1。

2.2多因素Logistic回歸分析MPP患兒行多次BAL的危險(xiǎn)因素

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析模型中，結(jié)果顯示DD（OR=2.395，95%CI：1.262～4.544）、BAL前熱程（OR=1.675，95%CI：1.048～2.678）、中性粒細(xì)胞百分比（OR=1.120，95%CI：1.001～1.254）、ALT（OR=1.056，95%CI：1.006～1.108）及塑形痰栓或堵塞（OR=279.875，95%CI：10.925～7 170.118）是MPP患兒行多次支氣管肺泡灌洗術(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

2.3 ROC曲線評(píng)價(jià)各危險(xiǎn)因素對(duì)MPP患兒行多次BAL的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線提示DD AUC為0.951（95%CI：0.920～0.982，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?.085ug/mL；BAL前熱程AUC為0.862（95%CI：0.803～0.921，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?.5天；中性粒細(xì)胞百分比AUC為0.806（95%CI：0.735～0.876，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?9.25%；ALT的AUC為0.774（95%CI：0.691～0.850，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?0.5U/L，見圖1。

3討論

大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是治療MPP的首選藥物，但近年全球大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體感染迅猛上升，從2000年的18.2%逐年上升至2019年的76.5%［8］，使常規(guī)藥物治療MPP變得棘手。BAL治療MPP的效果良好，該方式可對(duì)病變部位分泌物及粘液栓進(jìn)行針對(duì)性清除，改善通氣，抑制炎癥反應(yīng)，縮短患兒病情恢復(fù)時(shí)間，故臨床上也愈發(fā)重視BAL對(duì)MPP的治療工作［9］。盡管治療手段提高，仍有部分患兒因熱程長(zhǎng)、感染指標(biāo)高等多種因素影響需進(jìn)行多次BAL治療，目前臨床上尚無明確指標(biāo)對(duì)此進(jìn)行綜合評(píng)估，故本研究選用行BAL治療的MPP患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)行BAL的次數(shù)分為單次組和多次組，從一般情況、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)及鏡下表現(xiàn)等多方面探討MPP患兒行多次BAL治療的危險(xiǎn)因素，為兒科醫(yī)師診治工作提供依據(jù)。

3.1過強(qiáng)的免疫炎癥反應(yīng)是MPP患兒行多次BAL的危險(xiǎn)因素

D-二聚體是纖溶過程中交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志物，既與血栓性疾病相關(guān)，也是監(jiān)測(cè)炎癥和嚴(yán)重感染的指標(biāo)［10-11］。MPP患兒常處于缺氧狀態(tài)，加之在內(nèi)毒素的作用下，機(jī)體釋放多種炎癥遞質(zhì)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血液粘稠度上升的同時(shí)，造成微小血栓的形成，導(dǎo)致患兒DD水平升高［12］。研究發(fā)現(xiàn)，DD水平越高，MPP患兒臨床表現(xiàn)越嚴(yán)重，治療時(shí)間越長(zhǎng)，提示DD高的MPP患兒存在持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的過強(qiáng)炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷［13-14］。本研究中，多次組中DD較單次組顯著升高，考慮原因?yàn)槎啻谓M患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)過強(qiáng)，肺組織損傷重，引起肺內(nèi)小血管閉塞，妨礙氣管和肺泡內(nèi)分泌物的清除，從而增加了BAL治療次數(shù)。

MPP患兒以發(fā)熱、咳嗽為主要的臨床表現(xiàn)，發(fā)熱是炎癥反應(yīng)的一種表現(xiàn)。BAL前熱程長(zhǎng)的MPP患兒，支氣管黏膜炎癥反應(yīng)過強(qiáng)，黏液分泌增多，肺組織壞死、脫落，導(dǎo)致氣道黏液栓形成，進(jìn)而增加了BAL治療的難度［15］。張嶸等［16］發(fā)現(xiàn)支氣管鏡前熱程長(zhǎng)是增加支氣管鏡下灌洗治療次數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同本研究結(jié)果一致。但本研究BAL前熱程的最佳截?cái)嘀禐?.5天，熱程要稍短于上述研究（10天），考慮可能與糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有關(guān)。既往研究表明，MPP患兒早期低劑量使用糖皮質(zhì)激素輔助治療可減輕炎性反應(yīng)，減少發(fā)熱、住院時(shí)間［17］。本院住院行BAL治療的MPP患兒多數(shù)伴有反復(fù)中高熱，部分伴有喘息、氣促，入院后早期即給予低劑量糖皮質(zhì)激素治療，相對(duì)減輕了炎癥反應(yīng)。

中性粒細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分，是抵抗病原體的初始宿主防御者，當(dāng)機(jī)體感染肺炎支原體后，通過細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用激活中性粒細(xì)胞，出現(xiàn)趨化、浸潤(rùn)、吞噬病原體的反應(yīng)［18-19］。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎支原體肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）患兒外周血和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中性粒細(xì)胞百分比及肺組織中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加［20］。Zhu等［21］通過BALF測(cè)序發(fā)現(xiàn)MPP的加重與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)多次組中性粒細(xì)胞百分比明顯升高，提示多次組患兒的免疫反應(yīng)要強(qiáng)于單次組，過度激活的中性粒細(xì)胞通過脫顆粒、炎癥介質(zhì)的釋放等參與急性肺損傷的發(fā)展，加重病情，影響B(tài)AL治療效果。

3.2 ALT的顯著升高是MPP患兒行多次BAL的危險(xiǎn)因素

MP感染還可引起肺炎支原體肺外疾病，影響皮膚粘膜、肌肉關(guān)節(jié)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［22］。唐愛群等［23］報(bào)道MPP患兒合并消化系統(tǒng)損害的比例最多，占合并肺外損害人數(shù)的42.47%，消化系統(tǒng)損害表現(xiàn)為惡心、腹痛、嘔吐、肝損害等。MPP并發(fā)肝損害最常見的表現(xiàn)是無癥狀的ALT升高，本研究多次組中ALT高于正常范圍的比例遠(yuǎn)高于單次組（38.3% vs. 6.2%），考慮ALT顯著升高的MPP患兒病情相對(duì)較重，存在多次BAL治療的風(fēng)險(xiǎn)。但目前MPP并發(fā)肝損害的研究較少，確切的病理機(jī)制還有待闡明，先天免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)都可能發(fā)揮重要作用［24］。劉敏寧等［25］研究發(fā)現(xiàn)MPP患兒組ALT、AST比例均高于非MPP患兒組，兩組炎癥指標(biāo)水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療10天后，患兒未出現(xiàn)肝衰竭。因此，MPP患兒可出現(xiàn)ALT升高，但通常預(yù)后良好，后續(xù)需要進(jìn)一步的研究來揭示MPP導(dǎo)致肝損害的確切機(jī)制，以便采取有效的預(yù)防和治療措施。

3.3塑形性支氣管炎的形成是MPP患兒行多次BAL的危險(xiǎn)因素

MP感染后塑形性支氣管炎的形成機(jī)制尚不清楚，多認(rèn)為是大量中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞聚集，釋放出高聚合多聚性的細(xì)胞外DNA，形成高黏性物質(zhì)，同時(shí)氣道纖毛功能受阻，分泌物不能有效清除，導(dǎo)致塑形痰栓的形成或粘稠痰栓堵塞支氣管，引起部分或完全的通氣功能障礙［26-27］。BAL及鏡下鉗取是目前治療塑形性支氣管炎最有效的方式。Zhang等［28］發(fā)現(xiàn)69.2%（36/52）有塑形性支氣管炎的難治性MPP患兒需行多次BAL治療才能完全清理氣道。本研究中塑形性支氣管炎的形成是MPP患兒行多次BAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多次組患兒的塑形痰栓或堵塞的鏡下檢出率達(dá)57.4%（27/47），要遠(yuǎn)高于3.9%（5/129）的單次組，同樣說明僅一次的BAL治療可能較難完全清除塑形物質(zhì)，故臨床醫(yī)師在第一次鏡檢下發(fā)現(xiàn)塑形痰栓時(shí)就應(yīng)警惕該患兒有多次BAL的可能，提前做好醫(yī)患溝通。

綜上，過強(qiáng)的免疫炎癥反應(yīng)、ALT的顯著升高及塑形性支氣管炎的發(fā)生是MPP患兒行多次BAL治療的重要危險(xiǎn)因素。今后，對(duì)于需行支氣管肺泡灌洗術(shù)治療的患兒，早期即可從臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)結(jié)合上述危險(xiǎn)因素相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，識(shí)別需要反復(fù)灌洗的患兒并進(jìn)行干預(yù)，從而改善預(yù)后，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。本研究存在一定的局限性，僅是單中心的回顧性分析，細(xì)胞因子、淋巴細(xì)胞亞群等因條件有限未納入本研究。未來研究中可建立多中心的前瞻性試驗(yàn)來驗(yàn)證本研究的準(zhǔn)確性。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：孫" 新］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：牛" 惠］