生物制劑在甲狀腺相關(guān)眼病中的研究進(jìn)展

趙靜曉,王 萍,蔣敏敏,燕樹勛

0 引言

甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一種以球后及眶周組織浸潤性病變?yōu)橹饕卣鞯淖陨砻庖咝约膊?居成年人眼眶病發(fā)病率首位,可引起眼瞼退縮、眼球突出、結(jié)膜水腫充血、復(fù)視和眼球運(yùn)動(dòng)受限,嚴(yán)重者還可出現(xiàn)暴露性角膜炎和壓迫性視神經(jīng)病變,甚至視力喪失。歐洲Graves眼病專家組根據(jù)疾病嚴(yán)重程度將TAO分為輕度、中重度以及極重度(威脅視力)3個(gè)等級(jí)。中重度和極重度是臨床面臨的主要挑戰(zhàn),目前TAO的治療仍主要依賴糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑,部分患者療效不理想,同時(shí)存在治療相關(guān)不良反應(yīng)。近年來,隨著對(duì)TAO發(fā)病機(jī)制的深入研究,越來越多的潛在治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn),如針對(duì)胰島素樣生長因子-Ⅰ受體(IGF-IR)、新生兒Fc受體(FcRn)、促甲狀腺激素受體(TSHR)、B細(xì)胞及細(xì)胞因子等。2020年靶向IGF-IR的生物制劑替妥木單抗(teprotumumab)獲批用于治療TAO,以及不斷涌現(xiàn)的作用于其他靶點(diǎn)的藥物的令人鼓舞的研究結(jié)果,提示生物制劑在TAO中有廣闊的應(yīng)用前景。本文就生物制劑在TAO治療中的研究現(xiàn)狀及未來研究趨勢(shì)進(jìn)行論述,以期為TAO的臨床防治和研究提供參考。

1 靶向IGF-IR

IGF-IR在TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞中過表達(dá),可促進(jìn)透明質(zhì)酸合成及脂肪生成,并調(diào)節(jié)T細(xì)胞、B細(xì)胞的活化[1]。除此之外,IGF-IR還可與TSHR形成生理及功能復(fù)合體,兩者共同介導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,對(duì)眼眶成纖維細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)發(fā)揮協(xié)同作用[2]。由于IGF-IR在TAO發(fā)病機(jī)制中的重要作用,使其成為治療TAO的重要靶點(diǎn)。

1.1替妥木單抗替妥木單抗是一種全人源單克隆抗體,通過與IGF-IR細(xì)胞膜上的α亞基結(jié)合從而發(fā)揮拮抗作用,是目前唯一獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療TAO的藥物。體外研究表明,替妥木單抗可降低成纖維細(xì)胞表面IGF-1R和TSHR表達(dá)水平,抑制胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)和促甲狀腺激素(TSH)誘導(dǎo)的Akt磷酸化并減少TSH介導(dǎo)的白細(xì)胞介素(IL)-6和IL-8的表達(dá)[3],這為靶向IGF-IR治療TAO的臨床研究提供了合理的證據(jù)。

1.1.1替妥木單抗治療活動(dòng)性TAO 2017年,Smith等[4]首次在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一項(xiàng)替妥木單抗治療TAO的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究(NCT01868997),該研究將納入88例年齡18-75歲臨床活動(dòng)性評(píng)分(clinical activity score, CAS)≥4的中重度活動(dòng)性TAO患者按1∶1隨機(jī)分組,試驗(yàn)組接受替妥木單抗靜脈輸注(首次劑量10 mg/kg,隨后每3 wk 1次20 mg/kg,共8次),對(duì)照組予以相同劑量的安慰劑靜脈輸注。24 wk時(shí),試驗(yàn)組有69%受試者達(dá)到終點(diǎn)事件(CAS下降≥2、眼球突出減少≥2 mm),但對(duì)照組僅20%。2020年,Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03298867)再次證明了替妥木單抗的療效[5],該研究納入83例年齡18-80歲CAS≥4的中重度活動(dòng)性TAO患者,按1∶1隨機(jī)分為試驗(yàn)組和安慰劑組,兩組的用藥方案與上述Ⅱ期臨床試驗(yàn)相同。24 wk時(shí),試驗(yàn)組的主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)均顯著優(yōu)于安慰劑組,包括突眼改善(83%vs10%)、總體緩解率(78%vs7%)、CAS為0或1(59%vs21%)、眼球突出平均變化(-2.82 mmvs-0.54 mm)、復(fù)視改善(68%vs29%)及生活質(zhì)量評(píng)分平均改善(13.79分vs4.43分)。試驗(yàn)組多數(shù)患者的初始反應(yīng)時(shí)間在第6 wk,中位緩解時(shí)間為6.4 wk。此外,對(duì)單個(gè)研究地點(diǎn)入組的6例試驗(yàn)組患者治療前后進(jìn)行眼眶成像,結(jié)果顯示眼外肌體積和(或)眼眶脂肪含量減少,提示替妥木單抗治療TAO的療效確切,且能獲得較快的治療反應(yīng)。

由于這兩項(xiàng)臨床研究時(shí)間較短,其長期療效有待考證。因此,Kahaly等[6]對(duì)兩項(xiàng)研究的受試者進(jìn)行了長期隨訪,結(jié)果顯示在末次用藥后51 wk仍有83%的試驗(yàn)組TAO患者可維持突眼度及復(fù)視等結(jié)局指標(biāo)的改善,提示該藥對(duì)活動(dòng)性TAO具有良好的長期臨床療效。同時(shí),Douglas等[7]對(duì)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到主要終點(diǎn)事件或在48 wk隨訪期間復(fù)發(fā)的受試者進(jìn)行替妥木單抗再治療(NCT03461211),治療方案同Ⅱ期臨床試驗(yàn),結(jié)果提示替妥木單抗對(duì)病程較長的TAO患者治療效果與病程早期治療效果相似,并且初始治療效果一般或復(fù)發(fā)的患者也受益于替妥木單抗的再治療。最近,Douglas等[8]通過匹配調(diào)整間接比較了替妥木單抗和指南推薦的甲強(qiáng)龍靜脈輸注方案在中重度TAO患者中的療效,結(jié)果顯示替妥木單抗在改善眼球突出和復(fù)視方面顯著優(yōu)于甲強(qiáng)龍。但由于匹配調(diào)整間接比較方法無法校正不同對(duì)照組之間的混雜因素,因此仍需大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究以確認(rèn)替妥木單抗功效的優(yōu)越性。

1.1.2替妥木單抗治療慢性非活動(dòng)性TAO 一系列病例報(bào)告顯示替妥木單抗對(duì)慢性非活動(dòng)性TAO有積極的治療效果。Ozzello等[9]報(bào)道了首例持續(xù)3 a的慢性非活動(dòng)性TAO患者,在接受3次替妥木單抗治療后,眼球突出度和眼外肌體積明顯減小。Ugradar等[10]證實(shí),在24 wk內(nèi)輸注8次替妥木單抗后,4例慢性非活動(dòng)性TAO患者的眼球突出減少。兩項(xiàng)回顧性研究也發(fā)現(xiàn),接受替妥木單抗治療的慢性非活動(dòng)性TAO患者,眼球突出、炎癥、復(fù)視和斜視均顯著改善[11-12]。上述結(jié)果表明替妥木單抗是治療慢性非活動(dòng)性TAO的可行治療方式。

1.1.3替妥木單抗治療甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變最近,已發(fā)表的病例報(bào)告和系列研究顯示,替妥木單抗可有效治療甲狀腺相關(guān)眼病視神經(jīng)病變(DON)。Sears等[13]報(bào)道1例45歲的男性活動(dòng)性TAO患者,使用靜脈糖皮質(zhì)激素和眼眶放療效果較差,并出現(xiàn)進(jìn)展性視神經(jīng)壓迫癥狀,在輸注2次替妥木單抗后,患者的視力、視野缺損、眼球突出和眼外肌腫脹均得到改善。Slentz等[14]報(bào)道了1例62歲男性DON患者,在首次輸注替妥木單抗2 wk后,患者的CAS為0、視神經(jīng)水腫消退、眼球突出改善,在后續(xù)的7次治療中癥狀持續(xù)改善且未發(fā)生不良反應(yīng)。Chiou等[15]報(bào)告了2例靜脈輸注糖皮質(zhì)激素治療無效的DON患者,接受替妥木單抗治療后視野缺損完全消退。Hwang等[16]也報(bào)道了1例替妥木單抗治療后DON的逆轉(zhuǎn)。一項(xiàng)多中心觀察性病例系列研究納入10例DON患者,他們對(duì)口服或靜脈輸注糖皮質(zhì)激素、眼眶放療或眼眶減壓術(shù)治療無效,因此接受了替妥木單抗治療,70%的患者在2次輸注后視力改善和(或)相對(duì)性傳入性瞳孔障礙消退,在治療結(jié)束后,7例患者癥狀顯著改善,并且在輸注完成平均隨訪的15 wk后不需要對(duì)DON進(jìn)行額外的治療,3例長期嚴(yán)重視力喪失的患者眼球突出改善,但視力無明顯改善,這可能與長期視神經(jīng)壓迫造成的視神經(jīng)萎縮有關(guān)[17]。綜上,在病情嚴(yán)重的DON患者中也可試用替妥木單抗治療,但長期的有效性及安全性仍待進(jìn)一步研究。

由于IGF-Ⅰ是全身表達(dá),替妥木單抗治療可能具有多種不良反應(yīng)。但在多數(shù)研究中,替妥木單抗的耐受性良好,治療后常見的不良事件多為輕度至中度,包括肌肉痙攣、疲勞、惡心、腹瀉、高血糖、聽力障礙和脫發(fā)[18]。目前一項(xiàng)針對(duì)TAO患者的Ⅲb/Ⅳ期、隨機(jī)雙盲、多中心試驗(yàn)(NCT05002998)正在進(jìn)行,以評(píng)估替妥木單抗不同給藥持續(xù)時(shí)間的安全性、有效性和再治療需求。

1.2VRDN-001和VRDN-002 VRDN-001和VRDN-002是針對(duì)IGF-IR的單克隆抗體,以劑量依賴性方式抑制IGF-IR磷酸化,從而阻止信號(hào)傳導(dǎo)。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,患者接受3、10、20 mg/kg 3個(gè)劑量梯隊(duì)VRDN-001靜脈輸注(每3 wk 1次,共2次),結(jié)果顯示21例接受VRDN-001治療的慢性TAO患者中,71%眼球突出比基線減少≥2 mm,67%得到全面體征及癥狀緩解,62% CSA達(dá)到0或1、相比于基線平均減少4.1分,54%復(fù)視完全消退,所有劑量水平均顯示出良好的安全性和耐受性[19-20]。VRDN-002具有更長的半衰期,在首次人體Ⅰ期臨床試驗(yàn)也顯示出良好的耐受性,未報(bào)告高血糖、聽力障礙、肌肉痙攣、輸液反應(yīng)等不良事件[21]。目前,VRDN-001的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行,結(jié)果值得期待。

2 靶向FcRn

FcRn是一種位于細(xì)胞膜表面的IgG轉(zhuǎn)運(yùn)受體,可以和IgG的Fc部分結(jié)合,阻止IgG分子被溶酶體降解,從而延長循環(huán)中IgG的半衰期,增加致病作用。巴托利單抗(batoclimab,IMVT-1401)是一種全人源單克隆抗體,對(duì)FcRn上的IgG結(jié)合位點(diǎn)具有高親和力,通過與其競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,破壞IgG-FcRn相互作用從而加速IgG的分解代謝并降低血漿總體IgG水平,包括致病性自身抗體水平[22]。在已完成的納入7例中重度活動(dòng)性TAO患者的Ⅱa期臨床試驗(yàn)中,患者接受IMVT-1401皮下注射(每周680 mg,持續(xù)2 wk;隨后每周340 mg,持續(xù)4 wk,共6 wk),結(jié)果顯示多達(dá)3例患者在治療期或隨訪期達(dá)到眼球突出度減少、CAS和復(fù)視改善,且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。遺憾的是,該藥在隨后的Ⅱb期雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中因血清膽固醇意外增高被提前終止,但已有的數(shù)據(jù)表明,接受巴托利單抗治療的患者血清TRAb及總IgG水平顯著下降,在幾個(gè)較早的時(shí)間點(diǎn),觀察到眼球突出反應(yīng)明顯高于安慰劑組,但在12 wk時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,在12 wk時(shí)巴托利單抗治療組患者眼眶肌肉體積減少,并在19 wk觀察到生活質(zhì)量改善[23]。上述結(jié)果進(jìn)一步為巴托利單抗作為TAO的潛在療法提供了證據(jù),目前國內(nèi)外多項(xiàng)關(guān)于巴托利單抗治療活動(dòng)性TAO的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(NCT05524571、NCT05517421、NCT05015127)正在招募。

3 靶向TSHR

TSHR可在甲狀腺細(xì)胞及TAO患者眼眶組織中的前脂肪細(xì)胞成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞中過表達(dá),通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)透明質(zhì)酸的產(chǎn)生[24],在TAO的發(fā)病機(jī)制中起至關(guān)重要的作用。K1-70是一種人源單克隆抗體,以高親和力與TSHR特異性結(jié)合,抑制TSH刺激信號(hào)的傳導(dǎo)。2018年,K1-70被首次用于1例晚期甲狀腺濾泡癌合并重度TAO的患者,不僅眼球突出度和眼部炎癥明顯改善,癌癥進(jìn)程也得到了延緩[25]。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,顯示出良好的耐受性和安全性,并產(chǎn)生預(yù)期的藥效動(dòng)力學(xué)[26]。除此之外,一些TSHR小分子拮抗劑(如Org 274179-0、NCGC00229600、S37a等)和新型肽(如P19等)在體外及小鼠模型中均表現(xiàn)出潛在的治療作用[27-30],為未來在TAO患者中的研究帶來了希望。

4 靶向B細(xì)胞

B細(xì)胞過度激活并分化為漿細(xì)胞導(dǎo)致自身抗體的大量產(chǎn)生是TAO的一個(gè)重要標(biāo)志,過度生成的自身抗體誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而導(dǎo)致眼眶組織重塑。此外,B細(xì)胞在免疫反應(yīng)中還具有分泌細(xì)胞因子、抗原呈遞等功能。通過靶向B細(xì)胞表面抗原CD20或抑制B細(xì)胞活化因子(B cell activating factor,BAFF)實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞耗竭是近年的研究熱點(diǎn)。

4.1靶向CD20 CD20是表達(dá)在未成熟、成熟B細(xì)胞表面的膜蛋白,在B細(xì)胞的發(fā)育、增殖和活化中發(fā)揮重要作用。利妥昔單抗(rituximab,RTX)是一種人鼠嵌合型單克隆抗體,通過阻斷B細(xì)胞表面抗原CD20,導(dǎo)致B細(xì)胞耗竭、抗原呈遞能力降低及T細(xì)胞活化減少,是較早被考慮用于治療TAO的生物制劑。2006年,Salvi等[31]首次報(bào)道了利妥昔單抗成功治療TAO的病例。后來,他們分析了43例使用利妥昔單抗治療的活動(dòng)性TAO患者,結(jié)果顯示多達(dá)39例(91%)患者病情趨于穩(wěn)定[32]。然而,2015年的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果卻相互矛盾,其中一項(xiàng)針對(duì)32例TAO患者的研究顯示,與甲強(qiáng)龍沖擊治療相比,利妥昔單抗組CAS降低幅度更大,并且在24 wk時(shí)無復(fù)發(fā)[33];而另一項(xiàng)針對(duì)25例TAO患者的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,利妥昔單抗治療未發(fā)現(xiàn)額外獲益[34],但事后分析發(fā)現(xiàn)這兩項(xiàng)研究的關(guān)鍵差異在于患者的基線特征,在納入32例患者的研究中,女性比例較高、平均年齡較小、TRAb水平較低、疾病持續(xù)時(shí)間較短,這些都有利于更好的反應(yīng)[35]。Deltour等[36]進(jìn)一步證實(shí)了利妥昔單抗在疾病早期給藥更有效。然而,最近一項(xiàng)納入152例患者的Meta分析顯示利妥昔單抗雖對(duì)CAS和復(fù)發(fā)率有益,但對(duì)眼球突出或復(fù)視的療效有限[37]。此外,利妥昔單抗的使用劑量也存在較大爭(zhēng)議。Campi等[38]對(duì)3項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析,比較了不同劑量利妥昔單抗的有效性和安全性,發(fā)現(xiàn)3種治療劑量在改善疾病CAS方面同樣有效,且副作用多是輕微的、短暫的。較低劑量通常具有較低的不良事件風(fēng)險(xiǎn),而較高的劑量可能對(duì)眼外肌受累患者更有益,他們認(rèn)為單次500 mg的劑量最適合作為多數(shù)中重度TAO患者的二線治療,但這些研究存在樣本量小、異質(zhì)性大等局限性。因此,需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究利妥昔單抗在TAO中的有效性和安全性,并探索最佳給藥劑量以增加療效且減少副作用及成本,尤其在疾病活動(dòng)期且病程早期給藥是未來的研究重點(diǎn)。

4.2靶向BAFF BAFF屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族成員,其通過與B細(xì)胞表面的3種不同受體(BAFF受體、跨膜激活劑和鈣調(diào)親環(huán)素配體相互作用分子、B細(xì)胞成熟抗原)相互結(jié)合,在B細(xì)胞分化和存活中發(fā)揮重要作用[39]。貝利木單抗(belimumab)是一種針對(duì)BAFF的人源化IgG1γ單克隆抗體,可通過阻斷BAFF與其受體結(jié)合,抑制B細(xì)胞的增殖和分化,誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細(xì)胞凋亡,減少自身抗體的產(chǎn)生。研究表明,TAO患者的眼眶成纖維細(xì)胞在促炎細(xì)胞因子刺激下通過分泌大量BAFF促進(jìn)B細(xì)胞的存活,加重炎癥反應(yīng)[40],因此貝利木單抗在TAO中具有潛在治療作用。目前意大利一實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,初步研究表明該藥治療中重度活動(dòng)性TAO與甲強(qiáng)龍一樣有效[41],長期獲益結(jié)果仍需進(jìn)一步觀察。

5 靶向細(xì)胞因子

5.1靶向IL家族IL家族是一類在TAO中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子,當(dāng)前已有多個(gè)靶向該家族成員的生物制劑用于治療TAO。IL-6是一種促炎細(xì)胞因子,由多種免疫和非免疫細(xì)胞產(chǎn)生,包括T和B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞,其在B細(xì)胞終末分化和B細(xì)胞活化中起著重要作用。IL-6已被證明可增加成纖維細(xì)胞中TSHR的表達(dá),導(dǎo)致針對(duì)TSHR的自身抗體對(duì)成纖維細(xì)胞的刺激增加,促進(jìn)TAO的發(fā)生發(fā)展。托珠單抗(tocilizumab,TCZ)是一種抗IL-6受體的重組人源化單克隆抗體,于2010年首次用于治療糖皮質(zhì)激素耐藥的活動(dòng)性TAO,至今已在大量糖皮質(zhì)激素耐藥的活動(dòng)性TAO患者中進(jìn)行評(píng)估,包括病例報(bào)告[42-44]、病例系列研究[45]、病例對(duì)照研究[46]、一項(xiàng)多中心觀察性研究[47]、兩項(xiàng)單中心前瞻性研究[48-49]以及一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[50],結(jié)果顯示托珠單抗可顯著降低CAS、眼球突出度及眼部炎癥,使糖皮質(zhì)激素耐藥的活動(dòng)性TAO患者明顯受益。與安慰劑相比,93.3%接受托珠單抗治療的糖皮質(zhì)激素耐藥的中重度活動(dòng)性TAO患者達(dá)到主要結(jié)局(CAS下降≥2)[50];與利妥昔單抗相比,患者的反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率無明顯差異,但托珠單抗表現(xiàn)出更好的抗炎作用[46]。在安全性方面,托珠單抗的總體耐受性良好,常見不良事件多為輕度或中度,包括高膽固醇血癥、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、感染[51]。由此可見,托珠單抗在治療糖皮質(zhì)激素耐藥的活動(dòng)性TAO及有糖皮質(zhì)激素禁忌證的患者中顯示出巨大的作用,并且也為兒童TAO患者的治療提供了新的方向。未來有必要設(shè)計(jì)更多的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步確定托珠單抗治療TAO的有效性和安全性。目前意大利一實(shí)驗(yàn)室正在開展托珠單抗與甲強(qiáng)龍治療中重度活動(dòng)性TAO的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT04876534),收益結(jié)果尚需進(jìn)一步觀察。

IL-17主要是由輔助性T細(xì)胞17產(chǎn)生,在TAO患者血清和成纖維細(xì)胞中過表達(dá)且與該病的臨床活動(dòng)度正相關(guān),IL-17A與其受體結(jié)合后,可通過下游絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(包括ERK1/2、p38和JNK/c-Jun)促進(jìn)眼眶成纖維細(xì)胞分泌炎癥因子和趨化因子,同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)大量合成,導(dǎo)致TAO自身免疫性病變及纖維化病理變性[52]。體外實(shí)驗(yàn)研究表明,新型抗IL-17A單克隆抗體SHR-1314可逆轉(zhuǎn)IL-17A對(duì)CD34淚腺成纖維細(xì)胞和眼眶成纖維細(xì)胞纖維化及脂肪生成的促進(jìn)作用[53]。蘇金單抗(secukinumab)是一種重組高親和力全人源單克隆抗IL-17A抗體,目前已獲批用于治療中重度斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和中軸脊柱關(guān)節(jié)炎。但關(guān)于蘇金單抗治療TAO的多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT04737330)因達(dá)到主要療效的可能性非常低被提前終止。然而,評(píng)估SHR-1314在中重度活動(dòng)性TAO中有效性和安全性的前瞻性試驗(yàn)(NCT05394857)正在進(jìn)行。

5.2靶向TNF 腫瘤壞死因子(TNF)-α是一種致炎性細(xì)胞因子,主要由T細(xì)胞產(chǎn)生,通過與其受體結(jié)合,在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)、T細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷、炎癥的發(fā)生發(fā)展等方面發(fā)揮著重要作用。TNF-α的蛋白質(zhì)和mRNA在TAO患者的眼眶組織中過表達(dá),通過誘導(dǎo)眼眶成纖維細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)促進(jìn)炎癥細(xì)胞募集,加劇炎癥進(jìn)展,同時(shí)通過增加眼眶成纖維細(xì)胞中糖胺聚糖的產(chǎn)生,促進(jìn)眼眶組織體積擴(kuò)張[54],因此TNF-α被認(rèn)為是治療TAO的潛在靶標(biāo)。目前已有多種針對(duì)TNF-α的單克隆抗體在TAO的治療中展現(xiàn)出潛在的價(jià)值,包括依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)。2005年的一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)皮下注射依那西普能改善活動(dòng)性TAO患者的臨床癥狀且未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件[55]。此外,1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并TAO的女性患者使用依那西普也觀察到同樣的結(jié)果[56]。英夫利昔單抗也在3例TAO患者中顯示出治療作用,表現(xiàn)為眼部炎癥減輕,視覺功能改善,且短期內(nèi)無明顯副作用[57-59]。一項(xiàng)小型回顧性研究發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗可能在治療具有明顯炎癥的活動(dòng)性TAO中發(fā)揮作用[60]?？傮w來說,靶向TNF-α可能會(huì)改善TAO患者的臨床癥狀并減少眶周炎癥反應(yīng),但仍需更多基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步評(píng)估其有效性和安全性。

6 小結(jié)與展望

TAO發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性給新藥的探索帶來了巨大的挑戰(zhàn),然而,隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,針對(duì)不同靶點(diǎn)及通路的藥物研發(fā)和臨床試驗(yàn)也在不斷進(jìn)行。與既往文獻(xiàn)[61-62]相比,本文全面總結(jié)了目前臨床上已經(jīng)使用和處于研發(fā)階段的生物制劑的最新研究進(jìn)展。迄今為止,替妥木單抗已獲批用于治療TAO,無論疾病分期和臨床活動(dòng)度如何,但其治療成本相對(duì)較高;利妥昔單抗可能對(duì)疾病活動(dòng)期且病程早期更有效,但對(duì)眼球突出或復(fù)視的療效有限;托珠單抗對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥的活動(dòng)期TAO療效較好,且未來有望在兒童患者中占一席之地。我們期待未來生物制劑研發(fā)有更大的突破,使更多的藥物獲批用于治療TAO這一極具挑戰(zhàn)性的疾病,為患者提供更加精準(zhǔn)、有效且經(jīng)濟(jì)的治療方案。