基于五臟相關(guān)理論探討慢性阻塞性肺疾病及其合并癥的病機(jī)演變

徐運(yùn)升， 黃楚栓

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡(jiǎn)稱“慢阻肺”，是一種具有氣流受限特征的疾病，且其氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展[1]，與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。慢阻肺為呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，因其反復(fù)發(fā)作，難以治愈，已成為導(dǎo)致人類死亡的主要病因之一[2]。近年來頒布的慢性阻塞性肺疾病全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD）指南中，已強(qiáng)調(diào)其并發(fā)癥的診治，如2013 年版GOLD 指南指出慢阻肺有六大合并癥，即心血管疾病、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病，2018 年版則增加了胃食管反流病、支氣管擴(kuò)張、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等合并癥，更強(qiáng)調(diào)了慢阻肺已成為共患疾病的一部分。這些合并癥可加速慢阻肺的進(jìn)展，影響患者的住院率和死亡率，其及時(shí)和適當(dāng)?shù)脑\治可改善慢阻肺患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。

慢阻肺可歸屬中醫(yī)學(xué)的“咳嗽”“肺脹”等范疇，病位首先在肺。根據(jù)國醫(yī)大師鄧鐵濤教授基于傳統(tǒng)五行臟腑學(xué)說而提出的中醫(yī)五臟相關(guān)理論[3]，可知一臟有病則累及他臟。慢阻肺患者反復(fù)外感后，可導(dǎo)致肺氣虧虛，痰濕內(nèi)生，毒邪積聚則成肺癌；氣虛不能助心行血，心血瘀阻則易導(dǎo)致高血壓、心功能不全等心血管疾??；肺氣虧虛，子病犯母，脾胃運(yùn)化失司，痰濕內(nèi)生則易導(dǎo)致胃食管反流；肺氣郁滯，肝失疏泄則易導(dǎo)致焦慮、抑郁等情志??；肺虛及腎，腎精虧虛，骨軟無力則易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松；肺脾腎虛，呼吸不利，氣道肌肉失養(yǎng)則易致睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；肺脹病久，肺脾腎陰津虧損，燥熱內(nèi)盛則為消渴。本文以五臟相關(guān)理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，分析慢阻肺及其并發(fā)癥的病機(jī)演變規(guī)律，以期為臨床綜合治療慢阻肺提供思路。

1 痰留肺間致本臟傳變而出現(xiàn)慢阻肺合并支氣管擴(kuò)張、肺癌

支氣管擴(kuò)張和肺癌均為慢阻肺的合并癥，為肺臟本臟的病變。支氣管擴(kuò)張（bronchiectasis，以下簡(jiǎn)稱“支擴(kuò)”）并非一種獨(dú)立的疾病，而是指解剖學(xué)上的病變，表現(xiàn)為受累氣道的炎癥破壞而導(dǎo)致的氣道不可逆性擴(kuò)張，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)為支氣管感染和支氣管阻塞，其診斷主要依賴CT 或高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）檢查。關(guān)于慢阻肺合并支擴(kuò)的發(fā)病機(jī)制，目前尚無系統(tǒng)性的研究。相關(guān)研究[4]報(bào)道，慢阻肺患者容易因感染而致病情加重。當(dāng)慢阻肺患者存在下呼吸道細(xì)菌感染時(shí)，患者的防御機(jī)制被破壞，容易產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上的異常，如上皮細(xì)胞喪失完整性，纖毛清除功能受損，黏液分泌過多，導(dǎo)致氣道黏膜損傷和炎癥，最終可誘發(fā)支擴(kuò)。

肺癌（1ung cancer，LC）是主要發(fā)生于支氣管黏膜上皮及腺體的常見惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立首位危險(xiǎn)因素之一即為慢阻肺[5]。肺癌及慢阻肺的發(fā)病，均與香煙煙霧等有害氣體對(duì)肺部的損害或氣道慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。研究[6]表明，慢阻肺吸煙者肺癌的發(fā)生率比非慢阻肺吸煙者增高2 ～5 倍，同時(shí)部分慢阻肺患者由于α1 抗胰蛋白酶缺乏或CCDC37、MAP1B 基因在支氣管上皮表達(dá)減少，肺癌的易感性可增加。香煙煙霧刺激下導(dǎo)致肺部產(chǎn)生慢性炎癥，釋放炎癥因子，刺激支氣管干細(xì)胞（BASCs）反復(fù)增殖甚則發(fā)生癌變，進(jìn)而導(dǎo)致肺癌[7]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，慢阻肺、支擴(kuò)及肺癌均可歸屬于“咳嗽”，其病理因素均主要為痰濁。慢阻肺患者素體虛弱，反復(fù)外感，肺氣虧虛，或因調(diào)攝不慎，以致脾胃受損，痰濕內(nèi)生；或因平素嗜煙，煙為火毒，灼傷肺陰，煉津成痰。痰濕內(nèi)生，上犯于肺，肺失宣降，故見反復(fù)咳嗽咯痰。遷延失治，久病及腎，以至肺脾腎三臟虛損，氣道不暢，肺氣壅滯，氣還肺間，故見胸膺脹滿，表現(xiàn)為慢阻肺典型的“咳、痰、喘”癥狀。若煙毒外襲加之體內(nèi)伏痰，日久化熱，容易傷及肺絡(luò)，血溢于外而咯血，這與支擴(kuò)的慢性咳嗽、咳大量膿痰、反復(fù)咯血等癥狀相符合。若痰貯肺臟，肺失宣降，痰凝氣滯，致氣血瘀阻，毒聚邪留，郁結(jié)胸中，漸成腫塊則致肺癌。故從中醫(yī)角度來看，慢阻肺合并支擴(kuò)、肺癌屬于肺臟本身傳變，緣于痰留肺間。

2 氣血不利，心肺上焦共患而致慢阻肺合并心血管疾病

慢阻肺患者由于長(zhǎng)期的通氣及換氣功能障礙，可使全身炎癥反應(yīng)增加，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[8-9]。通氣及換氣功能障礙可致慢性缺氧及二氧化碳潴留，而缺氧可引起局部毛細(xì)血管及肺小動(dòng)脈痙攣收縮，致使肺循環(huán)壓力增高；加上慢阻肺患者的肺血管重構(gòu)、血液高凝狀態(tài)、血栓的形成，導(dǎo)致慢阻肺后期常合并肺動(dòng)脈高壓、右心室肥厚增大，進(jìn)而出現(xiàn)心功能不全。呼吸道感染可使慢阻肺患者出現(xiàn)病情急性加重，炎癥反應(yīng)加劇，炎癥介質(zhì)釋放增加，重要臟器的耗氧量亦上升，心肌供氧量相對(duì)減少，進(jìn)而誘發(fā)心律失常、缺血性心臟病或?qū)е略行穆墒С＜又豙10]。慢阻肺急性加重時(shí)，胸腔內(nèi)負(fù)壓升高，靜脈回流減少，肺循環(huán)阻力增加，右心室后負(fù)荷加重，導(dǎo)致右心室舒張功能障礙。心肺間互相影響，形成惡性循環(huán)，最終可出現(xiàn)心力衰竭。

肺主一身之氣，心主一身之血，心脈通于肺，肺氣調(diào)節(jié)心血運(yùn)行。肺脹（慢阻肺）患者，氣不化津，痰濁盤踞，胸陽失展，氣機(jī)痹阻，則見胸悶氣短。病久則肺氣不能輔心行血，同時(shí)心氣虧虛，無力推動(dòng)血脈，故血行澀滯，出現(xiàn)口唇紫紺、心慌心悸。瘀阻血脈，“血不利則為水”，加之心陽不振，水飲內(nèi)停而凌心則可見眩暈、胸痛、下肢浮腫等癥狀。這與心衰時(shí)患者出現(xiàn)頻繁咳嗽、端坐呼吸、發(fā)紺、煩躁、腹脹、下垂部位水腫等臨床表現(xiàn)相一致。慢阻肺與心血管疾病二者均與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的心肺循環(huán)異常有關(guān)，中醫(yī)認(rèn)為兩者的病變均位于上焦，表現(xiàn)為心主血與肺主氣、心主運(yùn)血與肺主呼吸間的關(guān)系。

3 子病及母，肺脾運(yùn)化失司可致慢阻肺合并胃食管反流病

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是一種由于胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管、口腔或者肺，引起患者咽喉、食管、氣管損傷的疾病。 研究[11]報(bào)道， 慢阻肺患者中GERD 的患病率高達(dá)17%～78%，且GERD 是慢阻肺急性加重的誘發(fā)因素之一，可導(dǎo)致疾病的進(jìn)展，降低患者的生活質(zhì)量。由于食管與氣管解剖位置相近，相較于正常人，慢阻肺患者吞咽功能更易受損[12]，食管蠕動(dòng)減弱，食管括約肌降低[13]，易因呼吸及吞咽功能不協(xié)調(diào)而發(fā)生誤吸。反流物進(jìn)入呼吸道可使呼吸道pH 值下降，或因激活炎癥暴露的食管黏膜而增加支氣管敏感性[14]，或因消化道細(xì)菌移植氣道而引起感染，這些改變均可能加重慢阻肺患者的癥狀或?qū)е缕洳∏閺?fù)發(fā)。

《素問·咳論》言：“六府之咳奈何？安所受病？……肺咳不已，則大腸受之……此皆聚于胃，關(guān)于肺……”，指出了肺系疾病多由邪氣聚集于胃，再循著肺的經(jīng)脈影響到肺。肺脹患者，平素易感冒，病情纏綿難愈，肺氣虧虛，子病犯母，影響脾胃正常生理功能。肺失宣降，故可見咳嗽痰多、色白質(zhì)稀。脾主運(yùn)化水濕，津液運(yùn)行失常則反生痰濁，故可見腹脹、納差。若痰濁化熱，胃氣上逆則可見胃灼熱感、噯氣、反酸、吞咽困難。清代李用粹的《證治匯補(bǔ)·痰證》言：“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”。故臨證治療慢阻肺應(yīng)注重顧護(hù)脾胃之氣，予益氣健脾以培土生金；若合并GERD，應(yīng)理肺化痰兼制酸和胃。

4 氣失疏泄，肝升肺降失常而致慢阻肺合并焦慮和抑郁

慢阻肺患者穩(wěn)定期表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短、呼吸困難和胸悶，病情遷延，反復(fù)加重，對(duì)患者帶來痛苦體驗(yàn)，也加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，容易造成精神壓力大而產(chǎn)生焦慮、抑郁。糖皮質(zhì)激素、茶堿類、喹諾酮類等部分慢阻肺治療藥物亦能誘發(fā)或加重患者的焦慮、抑郁等負(fù)面情緒。不良的情緒可使患者的治療依從性下降，可引起患者的呼吸困難癥狀加重，生活質(zhì)量低下，甚則加快疾病的進(jìn)展，影響患者的預(yù)后及增加死亡率[15]。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“西方生燥，……在藏為肺……在志為憂，憂傷肺”；王冰注曰：“憂，深慮也。雖志為憂，過則損也”[16]。可見，憂慮為肺之志，過度憂慮易損傷肺臟。張仲景在《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治》記載：“上氣喘而躁者，屬肺脹”[17]，指出肺脹可合并煩躁的表現(xiàn)。肺主氣，肺脹者易致氣機(jī)郁滯，肝失疏泄而焦慮、善太息。脾為肺之母，子盜母氣則脾氣虧虛，心肝失去氣血濡養(yǎng)，故可見抑郁、喜怒無常。故治療慢阻肺合并焦慮、抑郁患者，應(yīng)注重情志方面的引導(dǎo)，辨證治療時(shí)重視疏肝理氣、養(yǎng)心益氣。張海東[18]在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用逍遙散（治療組）治療慢阻肺伴焦慮抑郁障礙患者，治療4周后，對(duì)比采用單純常規(guī)西醫(yī)治療的對(duì)照組，治療組的療效得到提高，且各項(xiàng)情緒與軀體癥狀指標(biāo)得到改善。徐未方等[19]在西醫(yī)常規(guī)治療慢阻肺的基礎(chǔ)上合用養(yǎng)心固本湯治療慢阻肺伴焦慮抑郁障礙患者，經(jīng)治療45 d 后，中西醫(yī)結(jié)合治療組在改善抑郁自評(píng)量表（SDS）、焦慮自評(píng)量表（SAS）、慢阻肺患者自我評(píng)估測(cè)試（CAT）評(píng)分以及增加6 min 步行距離（6MWD）方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療的對(duì)照組。

5 肺腎氣虛，骨弱肌松不堅(jiān)則致慢阻肺合并骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP）是一種以骨量降低和骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨代謝疾病，患者表現(xiàn)為骨脆性增加、骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)性增大[20]。相關(guān)研究[21-22]報(bào)導(dǎo)，與同齡健康者對(duì)比，慢阻肺患者骨密度顯著下降，骨質(zhì)疏松發(fā)病率為20%～58%，且發(fā)病率與慢阻肺嚴(yán)重度呈正相關(guān)。慢阻肺繼發(fā)骨質(zhì)疏松的機(jī)制目前尚未明確，考慮與以下因素有關(guān)：①吸煙使鈣調(diào)節(jié)激素分泌失調(diào)，導(dǎo)致雌激素合成降低，雌激素分解代謝增強(qiáng)[23]。②長(zhǎng)期的低氧血癥使骨細(xì)胞活性降低，鈣含量降低；同時(shí)，低氧血癥可抑制腎小管泌酸功能，促進(jìn)鈣的排出，干擾維生素D的生成[24]；③糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，包括靜脈和口服，可抑制骨形成，降低腸黏膜對(duì)鈣的吸收；④慢阻肺伴隨的全身炎癥反應(yīng)可促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解，使骨骼肌萎縮，肌組織和骨骼形成減少。此外，還與慢阻肺患者運(yùn)動(dòng)量較少、低體質(zhì)量指數(shù)等有關(guān)。

骨質(zhì)疏松可歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”范疇。慢阻肺穩(wěn)定期患者以肺氣虛為主，多累及脾腎兩臟。腎為肺之子，藏精，主骨生髓。若腎精充足，骨髓得以滋養(yǎng)而堅(jiān)固，肌肉強(qiáng)健有力；反之，腎精虧虛則骨髓失養(yǎng)，髓在骨內(nèi)，骨不得髓養(yǎng)而見痿軟無力，出現(xiàn)骨骼脆弱而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。脾主運(yùn)化，為后天之本，氣血生化之源。若脾胃功能運(yùn)化正常，則氣血得以濡養(yǎng)骨骼；若脾運(yùn)失司，脈絡(luò)瘀阻，骨骼、肌肉無法得到精微物質(zhì)的涵養(yǎng)，則骨弱肌肉松弛，骨枯不堅(jiān)。因而，在診治慢阻肺時(shí)應(yīng)重視骨密度檢查。若患者合并骨質(zhì)疏松，治療時(shí)兼以溫腎健脾之法，以改善骨質(zhì)，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量。

6 肺脾腎虛，氣血失養(yǎng)可致鼾眠（阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠過程中反復(fù)發(fā)生呼吸暫停或低通氣的睡眠呼吸疾病，表現(xiàn)為呼吸暫停、夜間打鼾和白天嗜睡等，其病理基礎(chǔ)是上氣道解剖性狹窄或生理功能障礙引起的上呼吸道阻塞，患病率可高達(dá)10%[25]，且年齡超過65 歲者患病率可升至30% ～80%[26]。若慢阻肺患者合并OSAHS，則稱之為重疊綜合征（overlap syndrome，OS）。OS 患者由于同時(shí)存在上下氣道的雙重阻塞，可增加高碳酸血癥、呼吸功能不全和肺動(dòng)脈高壓發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，可引起慢阻肺急性加重而增加死亡率和住院率。GOLD 指南指出，相較于單純的OSAHS，OS 患者在睡眠時(shí)更容易出現(xiàn)血氧下降，而低氧血癥和高碳酸血癥又可加重呼吸不暢[27]。

OSAHS 可歸屬中醫(yī)學(xué)的“嗜睡”“鼾癥”“鼾眠”范疇。隋代巢元方在《諸病源候論》首次提出鼾眠證這一病名：“鼾眠者，眠里咽喉間有聲也?！溆蟹嗜嗣咦髀曊撸嗜藲庋翝?，迫隘喉咽，澀而不利亦作聲”[28]，指出了肥胖之人睡眠時(shí)易打鼾，而這也正是OSAHS 的危險(xiǎn)因素。慢阻肺患者肺脾多虛，脾虛運(yùn)化失常則痰濁內(nèi)生而聚于肺，肺虛則呼吸不利，肺脾氣虛與痰濁相合則氣機(jī)壅滯不暢。病久及腎，腎不納氣，加之咽部肌肉缺乏氣血濡養(yǎng)而痿軟無力，氣道狹窄，氣之出入受阻而成鼾眠。目前針對(duì)OS 的首選治療手段為無創(chuàng)機(jī)械通氣治療，但其價(jià)格昂貴且有較大的局限性。針對(duì)OS 的肺脾腎虛兼痰濁內(nèi)壅的病機(jī)，治療以健脾補(bǔ)肺、化痰利氣、補(bǔ)腎納氣為法，可采用中藥內(nèi)服、針刺、推拿等以改善夜間憋悶感、頭暈、嗜睡等癥狀。

7 陰虛燥熱，肺脾腎損則成消渴（糖尿?。?/h2>

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年我國成人糖尿病患者約9 690萬，患病率為9.65%，2015 年我國糖尿患者的例數(shù)達(dá)1.096億，居全球首位。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指一組以肥胖、糖代謝異常或胰島素抵抗、血脂異常等多種代謝異常病癥聚集發(fā)病、嚴(yán)重影響機(jī)體健康的臨床癥候群[29]。相關(guān)研究顯示，相較于普通人群，慢阻肺患者患糖尿病與代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，老年患者的罹患風(fēng)險(xiǎn)更高[30]。慢阻肺作為一種慢性炎癥性疾病，全身的炎癥會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇等升糖激素的升高。若慢阻肺合并肺部感染，中性粒細(xì)胞可釋放大量的炎癥因子，使肌肉和肝臟等組織產(chǎn)生胰島素抵抗，胰島功能下降，糖異生增加，糖利用減少，從而引發(fā)高血糖[31]；而高血糖狀態(tài)又有利于細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致合并感染的加重及慢阻肺病情的惡化。

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)的“消渴病”范疇，其病機(jī)主要為陰津虧損、燥熱偏盛，病位在肺、胃、腎。慢阻肺患者長(zhǎng)期反復(fù)咳嗽咳痰，遷延不愈，病程日久，耗氣傷陰。肺為水之上源，敷布津液。若陰虛燥熱主要在肺則可見上消，陰液不能上承口咽則見口燥咽干，痰少難咯； 若陰虛燥熱主要在脾胃則可見中消，胃火熾盛、脾陰不足則可見口渴多飲、多食善饑；若陰虛燥熱主要在腎則可見下消，腎陰虧虛而失濡養(yǎng)，開闔固攝失權(quán)則尿多。故肺脹合并消渴，治療時(shí)應(yīng)輔以清熱潤(rùn)燥、養(yǎng)陰生津，以提高其臨床療效。

8 小結(jié)

《素問·咳論》曰：“五臟六腑皆令人咳也，非獨(dú)肺也”[16]，指出肺臟及其他臟腑功能的失調(diào)都能引起咳喘，與國醫(yī)大師鄧鐵濤教授的五臟相關(guān)理論相契合。鄧鐵濤教授認(rèn)為，五臟相關(guān)理論包括五臟的功能系統(tǒng)觀、五臟之間的聯(lián)系觀及天人合一的整體觀。五臟聯(lián)系緊密，在生理上相互影響，在疾病的發(fā)生過程中也可彼此傳變。五臟病變之間的傳變?cè)诼璺位颊哂葹榈湫停纭毒霸廊珪た人浴费裕骸巴飧兄?，其本在肺，故必由肺及他臟，此肺為本而他臟為標(biāo)也；內(nèi)傷之咳，先因傷他臟，故必由他臟及肺，此他臟為本而肺為標(biāo)也”[32]。肺臟之病，易傳于其余四臟，鄧?yán)献顝?qiáng)調(diào)脾臟，認(rèn)為脾為肺母，久咳傷及太陰，治療時(shí)需重視肺脾相關(guān)，治以培土生金。在辨證及治療時(shí)亦應(yīng)因地因時(shí)制宜。嶺南炎熱潮濕的氣候?qū)е聨X南居民脾虛兼夾痰濕的體質(zhì)，故在治療嶺南慢阻肺患者時(shí)可配合五爪龍、白扁豆、佩蘭等健脾化濕之品。

綜上， 本研究基于鄧鐵濤教授的五臟相關(guān)理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，分析慢阻肺及其并發(fā)癥的病機(jī)演變規(guī)律，可為臨床綜合治療慢阻肺提供思路。