關注慢性乙型肝炎特殊人群抗病毒治療時機及治療策略

丁洋 竇曉光

摘要： 慢性乙型肝炎 （CHB） 特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年齡、 疾病分期和抗病毒療效等因素。CHB特殊人群選擇合適抗病毒治療時機并及時調整抗病毒策略， 對于延緩疾病進展和降低肝硬化及肝細胞癌的發(fā)生起到重要的作用。本文將針對年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者、 年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦、 慢性HBV感染者兒童和HBeAg陽性低病毒血癥經治CHB患者等特殊人群的抗病毒治療時機和治療策略進行闡述， 幫助臨床醫(yī)生對CHB特殊人群選擇更好的抗病毒治療時機和優(yōu)化治療策略。

關鍵詞： 乙型肝炎， 慢性； 治療學； 特殊人群

基金項目： 遼寧省科技廳應用基礎研究計劃項目 （2022JH2101500009）

Focus on the timing and strategies of antiviral therapy for special populations with chronic hepatitis B

DING Yang， DOU Xiaoguang. （Department of Infectious Diseases， Shengjing Hospital of China Medical University，

Shenyang 110022， China）

Corresponding author： DOU Xiaoguang， guang40@163.com （ORCID： 0000-0003-1856-7331）

Abstract： Several factors need to be considered for special populations with chronic hepatitis B （CHB）， such as the family history of liver cirrhosis and liver cancer， age， disease stage， and antiviral response. It is necessary to select the appropriate timing of antiviral therapy and timely adjust antiviral strategies for CHB populations， which plays an important role in delaying disease progression and reducing the development of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. This article elaborates on the timing and strategies for antiviral therapy in the special populations such as patients with chronic HBV infection who have an age of ≤30 years and a normal alanine aminotransferase （ALT） level， pregnant women with chronic HBV infection who have an age of >30 years and a normal ALT level， children with chronic HBV infection， and treatment-experienced HBeAg-positive CHB patients with low-level viremia， so as to help clinicians choose a better timing of antiviral therapy and optimize the strategies of antiviral therapy for special CHB populations.

Key words： Hepatitis B， Chronic； Therapeutics； Special PopulationResearch funding： Applied Basic Research Program of Liaoning Science and Technology Department （2022JH2101500009）

《慢性乙型肝炎防治指南 （2022版）》（以下簡稱指南） ［1］ 最大的亮點是擴大了抗病毒治療的人群。按照其推薦意見， 超過95%的慢性HBV感染者都需要接受抗病毒治療。但是在臨床實踐中， 仍然會遇到一些慢性HBV感染人群， 不在指南推薦治療的范圍中。例如， 針對年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者， 是等待還是立即治療； 年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦在妊娠早期還是妊娠24周開始用藥， 產后是否停藥； 兒童期慢性HBV感染者是立即治療還是肝功能異常后再治療； HBeAg陽性慢性乙型肝炎 （CHB） 經過一線抗病毒藥物治療后仍有低病毒血癥（low-level viremia，LLV） 的患者， 是換藥還是聯合治療等問題， 仍然沒有給出明確推薦意見。CHB特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年齡、 疾病分期和抗病毒療效等因素， 選擇合適的抗病毒治療時機并及時調整抗病毒策略， 對于延緩疾病進展和降低肝硬化及肝細胞癌 （HCC） 的發(fā)生具有重要意義。本期將聚焦年齡≤30歲ALT水平正常慢性HBV感染者、 年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦、 兒童CHB和HBeAg陽性經治CHB伴LLV等特殊人群抗病毒治療時機及治療策略進行闡述， 幫助臨床醫(yī)生為CHB特殊人群選擇更好的抗病毒治療時機和優(yōu)化治療策略。

1 年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者

《乙型病毒性肝炎全人群管理專家共識 （2023）》 ［2］ 推薦對于年齡>30歲者， 只要血清HBV DNA陽性， 無論ALT水平高低， 均推薦抗病毒治療?！吨改稀?也將>30歲作為慢性HBV感染者是否啟動抗病毒治療的重要的指標之一。然而， 年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者是否需要立即抗病毒治療仍需探討。這類感染者， 如果HBeAg陽性和高病毒載量， 多處于免疫耐受期。免疫耐受期患者肝臟免疫微環(huán)境穩(wěn)定， 疾病進展可能小， 且治療效果不佳， 對延長生存期未見明顯獲益， 不建議啟動抗病毒治療。ALT是反映肝臟炎癥最敏感的指標， 但ALT水平與肝臟炎癥、 纖維化程度的并不完全一致。ALT水平正常者仍可能存在明顯的肝臟炎癥壞死和/或纖維化［3］ ， 尤其HBeAg陽性低病毒載量和HBeAg陰性不確定期者， 抗病毒治療可阻止疾病進展、 降低HBV相關病死率［4-5］ 。魯鳳民團隊［6］ 研究發(fā)現， >30歲和≤30歲組均有50%左右慢性HBV感染者存在中度及以上肝損傷 （50. 22% vs 47. 54%，P=0. 710）。應重視ALT水平正常、 年齡≤30歲的HBeAg陰性慢性HBV感染者擴大CHB抗病毒治療。因此， 年齡≤30歲且ALT水平正常慢性HBV感染者， 應結合HBsAg定量、 HBeAg狀態(tài)和HBV DNA載量等， 明確患者是否處于免疫耐受期還是不確定期。必要時該特殊人群應結合肝組織學檢查提示肝臟存在明顯炎癥 （G≥2） 或纖維化（F≥2） 決定是否抗病毒治療。

年齡≤30歲且ALT水平正常免疫耐受期慢性HBV感染者治療方案的選擇仍需進一步探索， 立即啟動抗病毒治療可能面臨LLV和耐藥風險［7］ ， 需要更多前瞻性研究來證實獲益。年齡≤30歲且ALT水平正常不確定期慢性HBV感染者接受替諾福韋富馬酸二異丙酚 （TDF） 和富馬酸替諾福韋 （TAF） 治療均可獲得較好的療效［8］ ， 接受聚乙二醇干擾素α （PEG-IFN-α） 單藥或者聯合TDF可達到較高的HBsAg清除率和血清轉換率［9］ 。

2 年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦

HBV主要的傳播方式是母嬰傳播 （mother-to-child transmission， MTCT）， 也是造成HBV慢性感染的主要原因。加強慢性HBV感染孕婦的規(guī)范化管理是切斷HBV MTCT的最有效措施［10］ 。我國孕產婦中HBsAg陽性率約為6. 3%［11］ ， 大多數慢性HBV感染孕婦都處于免疫耐受期， ALT水平正常、 HBeAg陽性和HBV DNA高載量［12］?！吨改稀?推薦對于妊娠期間首次診斷CHB的患者， 其治療適應證同普通CHB患者， 可使用TDF抗病毒治療。指南擴大了抗病毒治療人群， 推薦年齡>30歲， 血清HBV DNA陽性者， 無論ALT水平高低均進行抗病毒治療。但對于孕婦， 年齡和ALT不應是開始治療的唯一依據， 應根據孕婦抗病毒治療的目的， 決定不同的治療時機。

年齡>30歲， ALT水平正常的慢性HBV感染孕婦中包括有CHB患者和免疫耐受性慢性HBV攜帶者。慢性HBV攜帶者和CHB患者妊娠期抗病毒治療目的并不相同：（1） 妊娠期CHB患者肝臟炎癥發(fā)作， 抗病毒治療目的是盡快控制HBV激活引起的肝臟炎癥壞死， 減少重癥肝病的發(fā)生； 同時完成足月妊娠， 還可降低新生兒感染HBV的風險， 保證母嬰安全。因此若判斷孕婦存在肝炎發(fā)作，則無需考慮年齡， 無需考慮孕周， 立即開始抗病毒治療。（2） 免疫耐受期慢性HBV攜帶孕婦則通常HBV DNA載量高， MTCT風險高， 但無肝臟炎癥活動， 抗病毒治療主要目的是降低HBV DNA， 減少HBV MTCT， 因此從妊娠第24～28周開始抗病毒治療［13-15］ 。免疫耐受期慢性HBV攜帶孕婦抗病毒治療可以有效阻斷HBV MTCT， 實現新生兒零感染［16-17］ 。CHB孕婦行抗病毒治療也可保證母嬰的安全性和有效的阻斷HBV MTCT［18-19］ 。對于HBeAg陽性、ALT水平正常不確定期的慢性HBV感染孕婦， 可以在充分溝通和知情同意情況下開始抗病毒治療， 也可以在孕期增加隨訪的頻率， 發(fā)生肝炎后再開始抗病毒治療［20］ 。HBeAg陰性慢性HBV感染孕婦， 多伴有HBV DNA低載量 （<2 000 IU/mL） 和HBsAg低水平 （<1 000 IU/mL）， 如果尚未完全接受孕期的核苷 （酸） 類似物 （NAs） 治療， 可以在密切監(jiān)測ALT的情況下隨訪， 分娩后再開始治療［21］ 。但從另一個治療效果的角度考慮， 低病毒載量孕婦妊娠期抗病毒治療后， 容易獲得更好的病毒學應答， 進一步降低HBV MTCT的風險。該類孕婦HBsAg水平較低， 分娩后序貫或轉換為PEG-IFN-α治療， 可能獲得更多的臨床治愈［22］ 。

綜上， 盡管 《指南》 擴大了CHB抗病毒適應證， 但年齡>30歲、 ALT水平正常的慢性HBV感染孕婦抗病毒治療是立即還是孕24周開始， 需要結合患者的HBsAg定量、 HBeAg狀態(tài)、 HBV DNA定量和抗病毒治療效果綜合分析， 識別出慢性HBV攜帶者和CHB患者的不同疾病嚴重程度， 從而明確治療目的， 決定開始治療時機。應個體化和全程管理年齡>30歲且ALT水平正常慢性HBV感染孕婦。

3 兒童期慢性HBV感染者

我國1～4歲和5～14歲兒童HBsAg流行率分別為0. 32%、 0. 94%， 約有近200萬兒童為HBsAg陽性者［23］ 。兒童自發(fā)HBsAg清除率低， 僅為0. 6%～1%/年［24］ 。CHB患者在兒童時期沒有癥狀， 在成年前發(fā)展為肝硬化和HCC的風險分別為 3%～5% 和 0. 01%～0. 03%［25］。在慢性HBV感染兒童的肝細胞內存在著高水平的HBV DNA整合和克隆性肝細胞擴增， 提示即使在HBV感染早期即有可能發(fā)生肝硬化和HCC。早期抗病毒治療可以減少被HBV感染的肝細胞數量及HBV DNA的整合［26］ 。兒童期慢性HBV感染者可能存在嚴重的肝組織病理進展， 肝組織病理提示： 63. 7%～64. 6%存在顯著肝臟炎癥， 33. 5%～65. 3%存在顯著纖維化［27-28］。因此， 兒童期慢性HBV感染者應做到早診早治， 通過積極抗病毒治療降低疾病進展至肝硬化、 HCC的風險。

《指南》 指出： 對于HBV DNA陽性、 ALT水平正?；純盒柽M行肝組織學評估， 如肝組織學分級G≥1， 應該抗病毒治療； 對于年齡1～7歲的患兒， 即使缺少肝臟病理學檢查結果， 在充分溝通及知情同意的前提下， 也可考慮抗病毒治療。高病毒載量、 ALT水平正常或輕度升高的CHB兒童接受IFN為基礎的抗病毒治療可以獲得20%以上的HBsAg血清陰轉率［29-31］ 。Zhu等［32］ 評估了1～7歲CHB兒童的抗病毒治療效果， 1～3歲組與3～7歲組HBsAg清除率分別為73%、 9%， HBsAg清除率僅與年齡相關， 與基線ALT、 HBV DNA和肝纖維化程度均無顯著相關性。Pan等［33］ 研究也證實年齡<3歲是CHB患兒獲得治愈的獨立預測因素。因此， 兒童期慢性HBV感染者年齡越小， 抗病毒治療后HBsAg陰轉率越高。嬰幼兒期間肝臟迅速生長、 免疫系統迅速發(fā)育， HBV整合和包含病毒片段的克隆肝細胞絕對水平較低、 強大的肝細胞增殖促進cccDNA喪失； 嬰幼兒能產生HBV特異性免疫反應， 形成HBV特異性記憶T淋巴細胞和B淋巴細胞庫； 嬰幼兒期的HBV特異性T淋巴細胞可能不易疲勞， 可以輕易恢復活力［34-36］ 。因此， 對慢性HBV感染的低齡兒童進行積極的抗病毒治療可延緩病情， 若能在兒童時期獲得臨床治愈， 可幫助更多的患者獲得持久應答， 降低成年期的疾病進展風險。

4 HBeAg陽性經治CHB伴LLV

LLV指接受恩替卡韋 （ETV）、 TDF、 TAF或艾米替諾福韋 （TMF） 且依從性良好的CHB患者， 治療48周及以上， 仍可檢測到HBV DNA （<2 000 IU/mL）。CHB患者經長期抗病毒治療后， 仍然有20%～40%患者出現持續(xù)或間歇性的LLV［37］ ?？共《局委熀驦LV與CHB肝纖維化進展、 發(fā)生失代償期肝硬化及HCC風險， 以及長期生存率降低密切相關［38-40］ 。目前， LLV的機制可能與抗病毒藥物、 機體免疫狀態(tài)和cccDNA等因素有關［41］。有研究［42］表明， HBV DNA 水平≥8 log10 IU/mL（OR=3. 727，95%CI： 1. 851～7. 505， P<0. 001）、 抗-HBc<3 log10 IU/mL（OR=2. 384， 95%CI： 1. 223～4. 645， P=0. 011）和 HBeAg陽性 （OR=2. 871， 95%CI： 1. 563～5. 272， P<0. 001） 是LLV發(fā)生的相關因素。因此， 對于HBeAg陽性高病毒載量慢性HBV感染者抗病毒治療前的疾病狀態(tài)綜合評估和治療期間的密切監(jiān)測尤為重要。高靈敏度HBV DNA檢測可以發(fā)現更多LLV患者， 應盡早調整治療方案。

AASLD指南［43］ 建議接受ETV或TDF單藥治療的LLV患者應繼續(xù)單藥治療。EASL指南［44］ 不建議對HBV DNA水平較低 （HBV DNA<69 IU/mL） 和/或強效NAs單藥治療LLV患者改變初始治療策略； 如果HBV DNA水平趨于穩(wěn)定 （HBV DNA 69～2 000 IU/mL）， 則應考慮切換到其他藥物或聯合應用ETV+TDF/TAF?！吨改稀?推薦： CHB患者應用ETV、 TDF、 TAF或TMF治療48周， HBV DNA可檢出者 （HBV DNA>20 IU/mL）， 排除依從性和檢測誤差后， 可調整治療 （應用ETV者換用TDF或TAF， 應用TDF或TAF者換用ETV， 或兩種藥物聯合使用）， 也可以聯合PEG-IFN-α治療。對LLV患者換用或聯合另一種NAs藥物有助于提高LLV人群的病毒學應答［45-47］ 。總之， 隨著 《指南》 擴大了CHB抗病毒治療適應證，CHB特殊人群要充分衡量肝硬化和肝癌家族史、 年齡、疾病分期和進展和抗病毒治療的依從性和療效等因素，選擇合適的抗病毒治療時機并及時調整抗病毒策略， 對于延緩疾病進展和降低肝硬化及HCC的發(fā)生發(fā)揮重要的作用。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 丁洋負責撰寫修改文章； 竇曉光負責擬定文章思路并最后定稿。

參考文獻：

[1] Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association， Chi?nese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B （2022 version）[J]. Chin J Infect Dis， 2023， 41（1）： 3-28. DOI： 10.3760/cma.j.cn311365-20230220-00050.

中華醫(yī)學會肝病學分會， 中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J]. 中華傳染病雜志， 2023， 41（1）： 3-28. DOI： 10.3760/cma.j.cn311365-20230220-00050.

[2] Infectious Disease Physicians Branch of Chinese Medical Doctor As?sociation， National Clinical Research Center for Infectious Diseasea. Expert consensus on whole-population management of hepatitis B virus infection（2023）[J]. Chin J Clin Infect Dis， 2024， 17（1）： 1-13. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2024.01.001.

中國醫(yī)師協會感染科醫(yī)師分會， 國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心. 乙型病毒性肝炎全人群管理專家共識（2023）[J]. 中華臨床感染病雜志， 2024， 17（1）： 1-13. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2024.01.001.

[3] KUMAR M， SARIN SK， HISSAR S， et al. Virologic and histologic features of chronic hepatitis B virus-infected asymptomatic patients with persistently normal ALT[J]. Gastroenterology， 2008， 134（5）： 1376-1384. DOI： 10.1053/j.gastro.2008.02.075.

[4] HUANG DQ， LI XH， LE MH， et al. Natural history and hepatocellular carcinoma risk in untreated chronic hepatitis B patients with indeter?minate phase[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2022， 20（8）： 1803-1812. e5. DOI： 10.1016/j.cgh.2021.01.019.

[5] KIM GA， LIM YS， HAN S， et al. High risk of hepatocellular carcinoma and death in patients with immune-tolerant-phase chronic hepatitis B[J]. Gut， 2018， 67（5）： 945-952. DOI： 10.1136/gutjnl-2017-314904.

[6] LIU YN， LI MW， WANG LJ， et al. HBeAg-negative chronic HBV-in?fected individuals with normal alanine aminotransferase and an age of ≤30 years should be taken seriously when expanding anti-HBV treatment for chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol， 2022， 38（7）： 1477-1481. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.006.

劉燕娜， 李明蔚， 王雷婕， 等. 擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療應重視ALT正常、年齡≤30歲的HBeAg陰性慢性HBV感染者[J]. 臨床肝膽病雜志， 2022， 38（7）： 1477-1481. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.006.

[7] LI T， KONG Y， LIU YY， et al. Demographic characteristics and associ?ated influencing factors in treated patients with chronic hepatitis B with hypoviremia： a single-center retrospective cross-sectional study[J]. Chin J Hepatol， 2023， 31（1）： 42-48. DOI： 10.3760/cma. j. cn501113-20220121-00039.

李彤， 孔銀， 劉元元， 等. 經治慢性乙型肝炎低病毒血癥患者人群特征及其相關影響因素： 一項單中心橫斷面回顧性研究[J]. 中華肝臟病雜志， 2023， 31（1）： 42-48. DOI： 10.3760/cma.j.cn501113-20220121-00039.

[8] WANG FD， ZHOU J， ZHANG DM， et al. A study of the effectiveness of nucleos（t）ide analogues in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B with normal alanine aminotransferase and high level of HBV DNA[J]. Chin J Hepatol， 2022， 8（4）： 389-394. DOI： 10.3760/cma.j.cn501113-20210705-00318.

王發(fā)達， 周靜， 張冬梅， 等. 核苷（酸）類似物治療丙氨酸轉氨酶正常HBeAg陽性且HBV DNA高水平慢性乙型肝炎的有效性研究[J]. 中華肝臟病雜志， 2022， 8（4）： 389-394. DOI： 10.3760/cma. j. cn501113-20210705-00318.

[9] CAO ZH， LIU YL， MA LN， et al. A potent hepatitis B surface antigen response in subjects with inactive hepatitis B surface antigen carrier treated with pegylated-interferon alpha[J]. Hepatology， 2017， 66（4）： 1058-1066. DOI： 10.1002/hep.29213.

[10] Chinese Foundation for Hepatitis Prevention and Control; Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association; Chi?nese Society of Hepatology， Chinese Medical Association. Manage?ment algorithm for prevention mother-to-child transmission of hepati?tis B virus（2021）[J]. J Clin Hepatol， 2021， 37（3）： 527-531. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.03. 007.

中國肝炎防治基金會， 中華醫(yī)學會感染病學分會， 中華醫(yī)學會肝病學分會. 阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程（2021年）[J]. 臨床肝膽病雜志， 2021， 37（3）： 527-531. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.03. 007.

[11] CUI FQ， WOODRING J， CHAN PL， et al. Considerations of antiviral treatment to interrupt mother-to-child transmission of hepatitis B virus in China[J]. Int J Epidemiol， 2018， 47（5）： 1529-1537. DOI： 10.1093/ije/dyy077.

[12] DING Y， SHENG QJ， MA L， et al. Chronic HBV infection among pregnant women and their infants in Shenyang， China[J]. Virol J， 2013， 10： 17. DOI： 10.1186/1743-422X-10-17.

[13] TERRAULT NA， FELD JJ， LOK ASF. Tenofovir to prevent perinatal transmission of hepatitis B[J]. N Engl J Med， 2018， 378（24）： 2348-2349. DOI： 10.1056/NEJMc1805396.

[14] Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Associa?tion; China Grade Center. 2019 Chinese practice guideline for the prevention and treatment of hepatitis B virus mother-to-child trans?mission[J]. Chin J Infect Dis， 2019， 37（7）： 388-396. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2019.07.002.

中華醫(yī)學會感染病學分會， GRADE中國中心. 中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南（2019年版）[J]. 中華傳染病雜志， 2019， 37（7）： 388-396. DOI： 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2019.07.002.

[15] Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association. Con?sensus on the management of hepatitis B virus infection in women of childbearing age[J]. J Clin Hepatol， 2018， 34（6）： 1176-1180. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.06.008.

中華醫(yī)學會肝病學分會. 感染乙型肝炎病毒的育齡女性臨床管理共識[J]. 臨床肝膽病雜志， 2018， 34（6）： 1176-1180. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2018.06.008.

[16] DING Y， CAO LH， ZHU LY， et al. Efficacy and safety of tenofovir alaf?enamide fumarate for preventing mother-to-child transmission of hepatitis B virus： A national cohort study[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2020， 52（8）： 1377-1386. DOI： 10.1111/apt.16043.

[17] FUNK AL， LU Y， YOSHIDA K， et al. Efficacy and safety of antiviral prophylaxis during pregnancy to prevent mother-to-child transmis?sion of hepatitis B virus： A systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Infect Dis， 2021， 21（1）： 70-84. DOI： 10.1016/S1473-3099（20）30586-7.

[18] BELOPOLSKAYA M， AVRUTIN V， KALININA O， et al. Chronic hepati?tis B in pregnant women： Current trends and approaches[J]. World J Gastroenterol， 2021， 27（23）： 3279-3289. DOI： 10.3748/wjg.v27.i23.3279.

[19] ZENG QL， ZHANG HX， ZHANG JY， et al. Tenofovir alafenamide for pregnant Chinese women with active chronic hepatitis B： A multi?center prospective study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2022， 20（12）： 2826-2837. e9. DOI： 10.1016/j.cgh.2021.12.012.

[20] CUI AX， DOU XG， DING Y. Antiviral therapy for pregnant women and children with chronic HBV infection[J]. J Clin Hepatol， 2022， 38（11）： 2448-2451. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.003.

崔傲雪， 竇曉光， 丁洋. 慢性HBV感染孕婦和兒童的抗病毒治療藥物選擇及療效評價[J]. 臨床肝膽病雜志， 2022， 38（11）： 2448-2451. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2022.11.003..

[21] CHOI GH， KIM GA， CHOI J， et al. High risk of clinical events in un?treated HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with high viral load and no significant ALT elevation[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2019， 50（2）： 215-226. DOI： 10.1111/apt.15311.

[22] SHENG QJ， WANG N， ZHANG C， et al. HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B virus infection and normal alanine amino?transferase： Wait or treat？[J]. J Clin Transl Hepatol， 2022， 10（5）： 972-978. DOI： 10.14218/JCTH.2021.00443.

[23] CUI FQ， SHEN LP， LI L， et al. Prevention of chronic hepatitis B after 3 decades of escalating vaccination policy， China[J]. Emerg Infect Dis， 2017， 23（5）： 765-772. DOI： 10.3201/eid2305.161477.

[24] SARIN SK， KUMAR M， LAU GK， et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B： A 2015 update[J]. Hepatol Int， 2016， 10（1）： 1-98. DOI： 10.1007/s12072-015-9675-4.

[25] DEFRESNE F， SOKAL E. Chronic hepatitis B in children： Therapeu?tic challenges and perspectives[J]. J Gastroenterol Hepatol， 2017， 32（2）： 368-371. DOI： 10.1111/jgh.13459.

[26] MASON WS， GILL US， LITWIN S， et al. HBV DNA integration and clonal hepatocyte expansion in chronic hepatitis B patients consid?ered immune tolerant[J]. Gastroenterology， 2016， 151（5）： 986-998. e4. DOI： 10.1053/j.gastro.2016.07.012.

[27] XU ZQ， DONG Y， WANG FC， et al. Value of transient elastography in the diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis B children of differ?ent ages[J]. J Clin Hepatol， 2020， 36（6）： 1268-1272. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.06.016.

徐志強， 董漪， 王福川， 等. 瞬時彈性成像對不同年齡慢性乙型肝炎肝纖維化患兒的診斷價值[J]. 臨床肝膽病雜志， 2020， 36（6）： 1268-1272. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.06.016.

[28] LIU QC， LIN SW， CAI WP， et al. Liver histological characteristics of 124 children with chronic hepatitis B[J]. Chin J Exp Clin Virol， 2015， 1（4）： 322-325.

劉啟材， 林思煒， 蔡衛(wèi)平， 等. 124例兒童慢性乙型肝炎肝組織病理變化特征分析[J]. 中華實驗和臨床病毒學雜志， 2015， 1（4）： 322-325.

[29] LI J， FAN PY， XU ZQ， et al. Functional cure of chronic hepatitis B with antiviral treatment in children having High-level viremia and nor?mal or mildly elevated serum aminotransferase[J]. J Clin Transl Hepatol， 2023， 11（5）： 1011-1022. DOI： 10.14218/JCTH.2023.00014.

[30] WANG FS， LI J， ZHANG C. Why is the functional cure rate of young children with chronic hepatitis B receiving antiviral therapy consider?ably high？ [J]. Hepatol Int， 2024， 18（1）： 296-298. DOI： 10.1007/s12072-023-10597-8.

[31] ZHANG YT， LIU J， PAN XB， et al. Successful treatment of infantile hepatitis B with lamivudine： A case report[J]. World J Clin Cases， 2021， 9（14）： 3442-3448. DOI： 10.12998/wjcc.v9.i14.3442.

[32] ZHU SS， ZHANG HF， DONG Y， et al. Antiviral therapy in hepatitis B vi?rus-infected children with immune-tolerant characteristics： A pilot open-label randomized study[J]. J Hepatol， 2018， 68（6）： 1123-1128. DOI： 10.1016/j.jhep.2018.01.037.

[33] PAN J， WANG HY， YAO TT， et al. Clinical predictors of functional cure in children 1-6 years-old with chronic hepatitis B[J]. J Clin Transl Hepatol， 2022， 10（3）： 405-411. DOI： 10.14218/JCTH.2021.00142.

[34] TU T， ZEHNDER B， WETTENGEL JM， et al. Mitosis of hepatitis B vi?rus-infected cells in vitro results in uninfected daughter cells[J]. JHEP Rep， 2022， 4（9）： 100514. DOI： 10.1016/j.jhepr.2022.100514.

[35] KENNEDY PTF， SANDALOVA E， JO J， et al. Preserved T-cell func?tion in children and young adults with immune-tolerant chronic hepa?titis B[J]. Gastroenterology， 2012， 143（3）： 637-645. DOI： 10.1053/j.gastro.2012.06.009.

[36] BERTOLETTI A， BONI C. HBV antigens quantity： Duration and effect on functional cure[J]. Gut， 2022， 71（11）： 2149-2151. DOI： 10.1136/gutjnl-2021-326258.

[37] ZHANG Q， CAI DC， HU P， et al. Low-level viremia in nucleoside ana?log-treated chronic hepatitis B patients[J]. Chin Med J （Engl）， 2021， 134（23）： 2810-2817. DOI： 10.1097/CM9.0000000000001793.

[38] SUN YM， WU XN， ZHOU JL， et al. Persistent low level of hepatitis B virus promotes fibrosis progression during therapy[J]. Clin Gas?troenterol Hepatol， 2020， 18（11）： 2582-2591. e6. DOI： 10.1016/j.cgh.2020.03.001.

[39] SINN DH， LEE J， GOO J， et al. Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus-infected compensated cirrhosis patients with low viral load[J]. Hepatology， 2015， 62（3）： 694-701. DOI： 10.1002/hep.27889.

[40] KIM JH， SINN DH， KANG W， et al. Low-level viremia and the in?creased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving enteca?vir treatment[J]. Hepatology， 2017， 66（2）： 335-343. DOI： 10.1002/hep.28916.

[41] BOYD A， LACOMBE K， LAVOCAT F， et al. Decay of ccc-DNA marks persistence of intrahepatic viral DNA synthesis under tenofovir in HIV-HBV co-infected patients[J]. J Hepatol， 2016， 65（4）： 683-691. DOI： 10.1016/j.jhep.2016.05.014.

[42] LI J， DONG XQ， CAO LH， et al. Factors associated with persistent positive in HBV DNA level in patients with chronic Hepatitis B receiv?ing entecavir treatment[J]. Front Cell Infect Microbiol， 2023， 13： 1151899. DOI： 10.3389/fcimb.2023.1151899.

[43] TERRAULT NA， LOK ASF， MCMAHON BJ， et al. Update on preven?tion， diagnosis， and treatment of chronic hepatitis B： AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology， 2018， 67（4）： 1560-1599. DOI： 10.1002/hep.29800.

[44] European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol， 2017， 67（2）： 370-398. DOI： 10.1016/j.jhep.2017.03.021.

[45] LIU LP， WU XP， CAI TP， et al. Analysis of efficacy and factors influ?encing sequential combination therapy with tenofovir alafenamide fumarate after treatment with entecavir in chronic hepatitis B pa?tients with low-level viremia[J]. Chin J Hepatol， 2023， 31（2）： 118-125. DOI： 10.3760/cma.j.cn501113-20221019-00507.

劉麗萍， 鄔小萍， 蔡天盼， 等. 恩替卡韋經治后低病毒血癥的慢性乙型肝炎患者序貫聯合富馬酸丙酚替諾福韋治療的療效及影響因素分析[J]. 中華肝臟病雜志， 2023， 31（2）： 118-125. DOI： 10.3760/cma.j.cn501113-20221019-00507.

[46] OGAWA E， NOMURA H， NAKAMUTA M， et al. Tenofovir alafen?amide after switching from entecavir or nucleos（t）ide combination therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Liver Int， 2020， 40（7）： 1578-1589. DOI： 10.1111/liv.14482.

[47] LI ZB， LI L， NIU XX， et al. Switching from entecavir to tenofovir alaf?enamide for chronic hepatitis B patients with low-level viraemia[J]. Liver Int， 2021， 41（6）： 1254-1264. DOI： 10.1111/liv.14786.

收稿日期：2024-02-29； 錄用日期：2024-03-10

本文編輯：王瑩