原發(fā)性高血壓早期腎損害患者血清白脂素水平的臨床意義

李勇 蘇亞坤 張宏博 李原 李占虎 閆小菊

基金項目：河北省醫(yī)學科學研究課題（20220456）；衡水市科技計劃項目（2020014081Z）

作者單位：衡水市人民醫(yī)院心血管內科（郵編053000）

作者簡介：李勇（1972），男，主任醫(yī)師，主要從事心血管疾病診治和心血管介入方面研究。E-mail：hsliyong2008@163.com

摘要：目的 探討原發(fā)性高血壓早期腎損害患者血清白脂素（ASP）水平變化及臨床意義。方法 160例原發(fā)性高血壓患者根據(jù)尿白蛋白/肌酐比值（UACR）分為單純高血壓組78例和早期腎損害組82例。另選擇60例健康體檢者為對照組。比較各組間血清ASP、白細胞介素-6（IL-6）、UACR水平。分析ASP與血壓、IL-6及UACR的相關性。Logistic回歸分析原發(fā)性高血壓早期腎損害的影響因素。受試者工作特征（ROC）曲線分析各指標對早期腎損害的預測價值。結果 早期腎損害組血清ASP、IL-6、UACR水平高于對照組和單純高血壓組（均P＜0.05），隨著血壓升高，血清ASP、IL-6水平呈遞增趨勢。原發(fā)性高血壓患者ASP與SBP、DBP及IL-6水平呈正相關（均P＜0.05），早期腎損害組血清ASP與UACR、IL-6水平呈正相關（均P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，較高水平的SBP、ASP和IL-6是早期腎損害的獨立危險因素。ROC曲線顯示，單項指標檢測曲線下面積（AUC）最大的是ASP，為0.972（95%CI：0.950～0.993）。ASP+IL-6+SBP聯(lián)合檢測的AUC為0.986（95％CI：0.972～0.999）。結論 原發(fā)性高血壓早期腎損害患者血清ASP水平升高，是早期腎損害良好的預測指標，ASP+IL-6+SBP聯(lián)合檢測優(yōu)于單獨檢測。

關鍵詞：原發(fā)性高血壓；腎疾?。话准毎樗?；白蛋白尿；ROC曲線；白脂素

中圖分類號：R544.11，R692文獻標志碼：ADOI：10.11958/20231349

Clinical significance of serum asprosin level in patients with early renal damage of

essential hypertension

LI Yong， SU Yakun， ZHANG Hongbo， LI Yuan， LI Zhanhu， YAN Xiaoju

Department of Cardiology， Hengshui People's Hospital， Hengshui 053000， China

Abstract： Objective To investigate the clinical significance and serum changes of? asprosin （ASP） levels in patients with essential hypertension and early renal damage. Methods According to urinary albumin / creatinine ratio （UACR）， 160 patients with essential hypertension were divided into the simple hypertension group （78 cases） and the early renal damage group （82 cases）. Another 60 healthy subjects were selected as the control group. The differences of serum ASP， interleukin-6 （IL-6） and UACR levels were compared between groups. The correlation between ASP and blood pressure， IL-6 and UACR was analyzed. Logistic regression analysis was used to analyze the factors influencing early renal damage in essential hypertension. Receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive value of each index for early renal injury. Results The serum levels of ASP， IL-6 and UACR were higher in the early renal damage group than those in the control group and the simple hypertension group （all P＜0.05）. The serum levels of ASP and IL-6 showed an increasing trend with the increase of blood pressure. ASP was positively correlated with systolic blood pressure （SBP）， diastolic blood pressure （DBP） and IL-6 levels in patients with essential hypertension （all P＜0.05）. Serum ASP was positively correlated with SBP， UACR and IL-6 levels in essential hypertension patients （P＜0.05）， and serum ASP was positively correlated with UACR and IL-6 levels in the early renal damage group （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that higher levels of SBP， ASP and IL-6 were independent risk factors for early renal damage. ROC curve showed that ASP had the largest area under the curve （AUC） of 0.972 （95%CI： 0.950-0.993）. The AUC of combined detection of ASP+IL-6+SBP was 0.986 （95%CI：0.972-0.999）. Conclusion The increased serum ASP level in patients with early renal damage in essential hypertension is a good predictor of early renal damage. The combined detection of ASP+IL-6+SBP is better than single detection.

Key words： essential hypertension; kidney diseases; interleukin-6; albuminuria; ROC curve; asprosin

高血壓是常見的心血管疾病，長期血壓升高易導致心、腦、腎等靶器官損害，其中原發(fā)性高血壓占所有高血壓患者的90%以上［1］。原發(fā)性高血壓早期腎損害是終末期腎臟疾?。╡nd-stage renal diseases，ESRD）的常見原因。由于腎損害起病較隱匿，早期往往無明顯臨床表現(xiàn)，盡早發(fā)現(xiàn)和改善原發(fā)性高血壓早期腎損害對延緩或阻止ESRD的發(fā)生非常重要。炎癥反應在高血壓及高血壓腎損害過程中起著重要作用［2］。研究顯示，脂肪細胞分泌的因子具有促炎或抑炎作用，參與高血壓及其并發(fā)癥的病理生理過程［3］。白脂素（asprosin，ASP）是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，與食欲、葡萄糖代謝、胰島素抵抗和細胞凋亡等有關，具有潛在的促炎作用［4］。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者較高的ASP水平與尿白蛋白排泄和腎功能有關，提示ASP在糖尿病腎病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［5］。但ASP在原發(fā)性高血壓腎損害中的相關研究較少。本研究旨在探討ASP對原發(fā)性高血壓早期腎損害的影響，為原發(fā)性高血壓腎損害早期防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2022年1月—2023年2月于衡水市人民醫(yī)院就診的原發(fā)性高血壓患者160例，其中男107例，女53例，年齡30～75歲，平均（50.58±10.96）歲。原發(fā)性高血壓符合2018年《中國高血壓防治指南》中的診斷標準；早期腎損害符合2022年《高血壓腎病診斷和治療中國專家共識》中的診斷標準。排除標準：糖尿病者；惡性腫瘤者；原發(fā)性腎病、急性腎功能衰竭、由其他疾病引起的慢性腎功能損傷者；入院前7 d內使用過對腎臟具有毒性作用的藥物者；貧血、急慢性肝臟疾病、急慢性炎癥疾病者；腎移植術后者?；颊呒敖】刁w檢者均自愿參加本研究，且均提供知情同意書。研究經(jīng)由醫(yī)院倫理委員會批準（倫理號：2020-1-032）。

根據(jù)尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）分為單純高血壓組（UACR＜30 mg/g）和早期腎損害組（UACR 30～300 mg/g）。另取60例健康體檢者為對照組。參照《中國高血壓防治指南》2018年修訂版中的分級標準將入選高血壓患者分為高血壓1級組［收縮壓140～159 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓90～99 mmHg］、2級組（收縮壓160～179 mmHg和（或）舒張壓100～109 mmHg）和3級組（≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg）。高血壓早期腎損害組根據(jù)UACR中位數(shù)分為高UACR組（UACR≥140 mg/g）和低UACR組（30 mg/g＜UACR＜140 mg/g）。對照組、單純高血壓組和早期腎損害組年齡、性別、吸煙史、體質量指數(shù)（BMI）比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。[組別 n 年齡/

歲 性別

（男/女） 吸煙 BMI/

（kg/m2） 對照組 60 53.52±11.64 35/25 17（28.33） 26.00±2.83 單純高血壓組 78 49.44±11.01 53/25 21（26.92） 26.38±3.23 早期腎損害組 82 51.66±10.86 54/28 22（26.83） 26.76±3.08 F、χ2或Z 2.231 1.468 0.132 1.064 ][Tab.1 Comparison of baseline data between the control group， the simple hypertension group and the early renal damage group

表1 對照組、單純高血壓組和早期腎損害組基線資料比較][均P＞0.05；表中數(shù)據(jù)以[[x] ±s

]、例或例（%）表示。]

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 記錄所有入組對象的年齡、性別、BMI、吸煙史（指連續(xù)或累積吸煙6個月以上）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）以及生化指標。生化指標包括空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血尿素氮（BUN）和肌酐（SCr）。記錄高血壓患者的血壓分級和用藥情況，包括藥物的應用時間和種類。降壓藥物包括β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）和利尿劑。

1.2.2 UACR測定 留取晨起首次中段尿5 mL，參照試劑說明書，放射免疫法測定UALB，染料金屬絡合物比色法測定尿肌酐，計算UACR。試劑購自上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司。

1.2.3 血清ASP、IL-6檢測 所有入選對象均于清晨空腹抽取肘正中靜脈血4 mL，室溫下靜置20 min，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，留取上層血清，置于-70 ℃冰箱保存待測。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清ASP、IL-6水平。試劑盒購自上海酶聯(lián)生物有限公司。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以[x] ±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析，組間多重比較用SNK-q檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間多重比較通過Bonferroni法校正檢驗水準。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析用Pearson或Spearman相關。影響因素分析采用二分類Logistic回歸。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清ASP、IL-6對原發(fā)性高血壓早期腎損傷的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組生化指標和血壓水平比較 3組BUN、SCr、TC、TG、LDL-C、FBG差異無統(tǒng)計學意義。對照組、單純高血壓組和早期腎損害組SBP、DBP水平依次升高（P＜0.05），見表2。[組別 n BUN/（mmol/L） SCr/

（mmol/L） TC/（mmol/L） TG/

（mmol/L） 對照組 60 5.75±1.06 69.11±9.03 4.60±0.71 1.55（1.29，2.05） 單純高血壓組 78 5.97±1.58 71.23±7.56 4.84±0.90 1.67（1.30，2.24） 早期腎損害組 82 6.22±1.58 72.50±10.63 4.87±0.84 1.68（1.24，2.49） F或Z 1.766 1.754 2.271 0.003 ][組別 LDL-C/

（mmol/L） FBG/

（mmol/L） SBP/

mmHg DBP/

mmHg 對照組 2.42±0.66 5.25±0.42 118.55±9.55 68.80±7.16 單純高血壓組 2.72±0.78 5.28±0.44 143.23±11.74a 91.35±11.28a 早期腎損害組 2.65±0.80 5.23±0.34 149.82±13.40ab 101.39±10.05ab F 2.910 0.202 128.229＊＊ 193.832＊＊ ][Tab.2 Comparison of biochemical indexes and blood pressure levels between the control group， the simple hypertension group and the early renal damage group

表2 對照組、單純高血壓組和早期腎損害組生化指標和

血壓水平比較

][＊＊P＜0.01；a與對照組比較，b與單純高血壓組比較，P＜0.05；表中數(shù)據(jù)以[[x] ±s

]或M（P25，P75）表示。]

2.2 單純高血壓組和早期腎損害組高血壓分級及用藥情況比較 2組高血壓分級、降壓藥物應用種類差異無統(tǒng)計學意義。與單純高血壓組比較，早期腎損害組高血壓病程和降壓藥物應用的時間更長（P＜0.05），見表3。[組別 n 高血壓分級

（1/2/3級） 高血壓

病程/年 降壓藥物

應用時間/年 單純高血壓組 78 20/26/32 5.46±2.61 4.00（2.00，6.00） 早期腎損害組 82 21/28/33 7.01±2.88a 5.00（3.00，7.25） t、χ2或Z 0.014 3.565＊＊ 1.998＊ ][組別 β受體阻滯劑 CCB ACEI/ARB ARNI 利尿劑 單純高血壓組 21（26.92） 43（55.13） 45（57.69） 11（14.10） 5（6.41） 早期腎損害組 20（24.39） 45（54.88） 47（57.32） 11（13.41） 6（7.31） χ2 0.135 0.045 0.446 1.240 1.019 ][ ＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；表中數(shù)據(jù)以例、[[x] ±s]或M（P25，P75）表示。][Tab.3 Comparison of hypertension classification and medication between the simple hypertension

group and the early renal damage group

表3 單純高血壓組和早期腎損害組高血壓分級及

用藥情況比較]

2.3 3組血清ASP、IL-6及UACR水平比較 對照組、單純高血壓組及早期腎損害組ASP、IL-6水平依次升高（P＜0.05），早期腎損害組血清UACR水平高于對照組和單純高血壓組，但對照組和單純高血壓組UACR差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。[組別 n ASP/（μg/L） IL-6/（pg/L） UACR/（mg/g） 對照組 60 32.81±8.48 19.40±3.54 19.08±3.44 單純高血壓組 78 51.87±12.83a 39.45±10.95a 20.23±3.49 早期腎損害組 82 99.89±25.88ab 45.05±11.56ab 66.07±27.51ab F 267.335＊＊ 126.234＊＊ 182.367＊＊ ][Tab.4 Comparison of serum ASP， IL-6 and UACR levels between the control group， the simple hypertension group and the early renal injury group

表4 3組血清ASP、IL-6及UACR水平比較? ? ? ?][（[x] ±s）

][＊＊ P＜0.01；a對照組比較，b與單純高血壓組比較，P＜0.05。]

2.4 不同的高血壓分級和UACR水平組間血清ASP、IL-6水平比較 隨著血壓水平的升高，血清ASP、IL-6水平呈遞增趨勢（P＜0.05），見表5。高UACR水平組血清ASP、IL-6水平均高于低UACR水平組（P＜0.05），見表6。[組別 n ASP/（μg/L） IL-6/（pg/L） 高血壓1級組 50 68.15±28.24 38.74±8.96 高血壓2級組 52 72.39±32.09a 43.70±13.37a 高血壓3級組 58 87.34±31.44ab 44.18±11.30ab F 5.934＊ 3.625＊ ][Tab.5 Comparison of serum ASP and IL-6 levels between patients with different hypertension grades

表5 不同高血壓分級患者血清ASP、IL-6水平比較][（[x] ±s）

][ ＊P＜0.05；a與高血壓1級組比較，b與高血壓2級組比較，P＜0.05。][組別 n ASP/（μg/L） IL-6/（pg/L） 低UACR水平組 49 91.96±21.06 41.04±8.17 高UACR水平組 33 111.67±28.13 51.00±13.30 t 3.624＊ 4.198＊ ][Tab.6 Comparison of serum ASP and IL-6 levels between the high UACR level group and the low

UACR level group

表6 高UACR水平組和低UACR水平組血清

ASP、IL-6水平比較][（[x] ±s）

][ ＊P＜0.05。]

2.5 ASP與其他指標相關性分析 160例原發(fā)性高血壓患者的ASP水平與SBP（r=0.345）、DBP（r=0.291）、血壓分級（rs=0.216）、IL-6水平（r=0.415）呈正相關（P＜0.05），早期腎損害組血清ASP與UACR（r=0.368）、IL-6（r=0.392）呈正相關（P＜0.05）。

2.6 影響高血壓早期腎損傷多因素分析 以是否發(fā)生早期腎損傷（是=1，否=0）為因變量，以SBP、DBP、血壓分級（正常=0；1級=1；2級=2；3級=3）、ASP、IL-6、高血壓病程、降壓藥物應用時間為自變量，二分類Logistic回歸分析結果顯示：高血壓3級、較高水平的SBP、ASP和IL-6是早期腎損害的獨立危險因素，見表7。[Tab.7 Multivariate Logistic analysis of factors affecting

early renal damage in hypertension

表7 影響高血壓早期腎損害多因素Logistic回歸分析][參數(shù) B SE Wald χ2 P OR（95%CI） SBP 0.090 0.039 5.290 0.021 1.094（1.013～1.182） DBP 0.024 0.040 0.343 0.558 1.024（0.946～1.108） 高血壓分級 5.160 0.1601級 -8.007 4 075.015 0.000 0.998 0.008（0.000～0.946）2級 -0.264 1.215 0.047 0.828 0.768（0.071～8.304）3級 2.356 1.138 4.282 0.039 10.545（1.133～98.181） ASP 0.222 0.049 20.088 <0.001 1.248（1.133～1.375） IL-6 0.070 0.034 4.258 0.039 1.072（1.004～1.146） 高血壓病程 0.433 0.331 1.713 0.191 1.543（0.806～2.953） 降壓藥物

應用時間 -0.074 0.350 0.045 0.833 0.929（0.468～1.843） 常數(shù)項 -37.419 9.047 17.109 <0.001 0.000 ]

2.7 各指標對原發(fā)性高血壓早期腎損傷發(fā)生的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，ASP、IL-6、SBP聯(lián)合檢測早期腎損害的診斷性能高于各單獨指標，敏感度和特異度最高，見表8、圖1。[預測因子 AUC AUC（95%CI） 敏感度 特異度 ASP 0.972 0.950～0.993 0.915 0.851 IL-6 0.661 0.576～0.745 0.695 0.603 SBP 0.712 0.632～0.791 0.756 0.590 ASP+IL-6+SBP 0.986 0.972～0.999 0.951 0.962 ][Tab.8 The diagnostic value of ASP， IL-6， SBP and the combination of three indexes in early renal

damage of essential hypertension

表8 ASP、IL-6、SBP及三者聯(lián)合對原發(fā)性高血壓早期

腎損害的診斷價值

][0.2][1.0][0.8][0.6][0.4][0.0][a

][c

][1-特異度

][0.2][1.0][0.8

0.6][0.8

0.6][0.4][0.0][敏感度][b

][a：IL-6

b：SBP

c：ASP

d：聯(lián)合][d

][Fig.1 ROC curve analysis of serum ASP， IL-6， SBP and the combination of three indexes in predicting early renal injury

圖1 血清ASP、IL-6、SBP及三者聯(lián)合預測早期腎損傷

ROC曲線分析]

3 討論

原發(fā)性高血壓腎損害占終末期腎病的13%左右，為繼糖尿病后導致慢性腎病的第二大常見原因［6］。早期腎損害不易被發(fā)現(xiàn)，尋找敏感的預測原發(fā)性高血壓早期腎損害生物標志物至關重要。越來越多的證據(jù)表明，激活的炎癥反應在高血壓發(fā)生和進展過程中起著重要作用，并與高血壓腎損害并發(fā)癥有關［7］。

脂肪細胞因子水平改變與高血壓患者心腎損害的風險增高或降低有關［8-9］。ASP是Romere等［10］于2016年首次發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，為原纖維蛋白-1基因（FBN1）編碼的前纖維蛋白-1 C端裂解產(chǎn)物，是脂質代謝和葡萄糖穩(wěn)態(tài)中關鍵調控因子，具有促進炎癥和細胞凋亡作用。其促炎作用主要機制是激活Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）表達和c-Jun氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化以及誘導TNF-α、IL-6等炎癥標志物表達和釋放［11-12］。研究認為，室旁核中的ASP可增加交感神經(jīng)活性、調節(jié)血壓［13］。本研究結果顯示，與對照組比較，ASP在原發(fā)性高血壓患者血清中表達升高，隨血壓水平以及血壓分級的升高呈遞增趨勢，提示ASP參與原發(fā)性高血壓的發(fā)病過程。與感染性疾病相比，高血壓更多的特征是炎癥細胞和炎癥介質增加，通常不會表現(xiàn)出明顯的癥狀。炎癥指標IL-6在高血壓中的變化趨勢與ASP一致，原發(fā)性高血壓患者血清ASP水平與IL-6水平呈正相關，提示兩者在高血壓發(fā)病過程可協(xié)同促進高血壓的發(fā)生與發(fā)展。

脂肪細胞因子可誘導低度炎癥狀態(tài)，損傷腎臟［14］。研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清ASP水平的升高，糖尿病患者腎病發(fā)生風險顯著增加［15］。糖尿病腎病患者ASP與肌酐呈正相關，與腎小球濾過率呈負相關［16］。給予抗ASP抗體后，可明顯降低2型糖尿病患者血清尿素、肌酐和蛋白尿水平，腎小球和腎小管周圍的炎癥細胞聚集減少，腎臟病變程度改善［17］。以上研究提示ASP在糖尿病腎病發(fā)病機制中起重要作用。目前，有關ASP對原發(fā)性高血壓腎損害的研究鮮見。本研究發(fā)現(xiàn)，與單純高血壓組和對照組比較，原發(fā)性高血壓早期腎損害組血清ASP水平升高，表明ASP在高血壓腎損害中具有一定的作用。ASP與IL-6呈正相關，與低UACR水平組比較，高UACR水平組血清ASP水平升高，其水平與UACR呈正相關，提示血清ASP能反映腎臟損害程度，可作為高血壓腎損害早期臨床指標。

既往研究多比較單純收縮期高血壓（ISH）和單純舒張期高血壓（IDH）對高血壓靶器官損害的影響。研究顯示，ISH患者和年齡較小的IDH患者均與較低的腎小球濾過率和較高的UACR相關，而年齡較大的患者IDH與上述參數(shù)無關，提示ISH與相對較高的靶器官損害風險相關［18］。本研究多因素Logistic回歸分析亦顯示，較高水平的SBP是早期腎損害的獨立危險因素，可能原因是：ISH與動脈硬化程度增加有關，動脈硬化不僅是腎臟疾病血管重構的特征，也增加了腎灌注的壓力，更容易造成腎臟損害［19］。ROC分析結果顯示，ASP對早期腎損害預測價值更好，敏感度和特異性高于其他2個指標，表明ASP可作為原發(fā)性高血壓早期腎損害一種良好的預測指標，而與IL-6和SBP聯(lián)合檢測預測的敏感度和特異度均高于單一檢測，聯(lián)合檢測更具有優(yōu)勢。

綜上所述，原發(fā)性高血壓早期腎損害患者血清ASP水平升高，其表達水平與血壓水平和腎損害程度相關，可作為原發(fā)性高血壓早期腎損害較好的預測指標。本研究樣本量相對較小，需要增加樣本量并進一步明確ASP影響血壓水平和腎損害程度的分子機制。

參考文獻

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（2023-09-08收稿 2023-10-23修回）

（本文編輯 陸榮展）