細數前列腺癌治療藥物的相互作用

李晴

2024年是我在門診藥房工作的第13年。這些年來，“看病貴”一直是廣大群眾最掛懷的問題之一，而“看病貴”有一部分原因是因為藥品貴。毋庸置疑，取消藥品加成是緩解群眾“看病貴”問題的重要方式。

隨著國家醫(yī)保與集采新政的穩(wěn)步實施，老百姓用藥難、用藥貴的問題在很大程度上得到了解決。其中，廣大癌癥患者的經濟負擔減少得最為明顯—比如前列腺癌患者。我院治療前列腺癌的藥物種類不斷擴增，從最初只有比卡魯胺片可供選擇，到現在可以根據患者不同的特點針對性地進行用藥。個中變化，值得回味與探討。

前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，我國近年來前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，亟待引起重視。在前列腺癌的治療中，藥物治療居于重要地位。因此，了解這些治療藥物的特點以及與其他藥物的相互作用（可能減弱治療效果，也可能增加毒副作用），非常有必要。在此，筆者簡單匯總了前列腺癌常見內分泌治療藥物的相互作用，供大家參考。

一、前列腺的病因與篩查

前列腺癌的病因及發(fā)病機制十分復雜，其確切病因尚不明確—病因學研究顯示，前列腺癌與遺傳、年齡、環(huán)境因素、飲食習慣等都有一定的關系。篩查方面，統計數據顯示，美國前列腺癌的死亡率在近些年有所下降，這與廣泛而嚴格的前列腺癌篩查政策不無關系。以上成功經驗對我們也有借鑒和指導意義，包括：

（1）前列腺癌篩查：對于50歲以上或有前列腺癌家族史的45歲以上男性，在充分告知篩查風險的前提下，推薦進行以前列腺特異性抗原檢測為基礎的前列腺癌篩查。由于我國未曾進行過大規(guī)模的前列腺癌篩查，可想而知，人群中應該存在著相當數量的高侵襲性或晚期前列腺癌病例。因此，前列腺癌篩查大有可為。

（2）基因檢測：越來越多的證據支持，在前列腺癌的早期診斷以及晚期腫瘤綜合治療階段，基因檢測具有非常重要的作用，推薦有意愿的受檢者進行基因檢測。不同病情和治療階段前列腺癌患者的基因特征各異，基因檢測可以為臨床治療和藥物選擇提供更多的指導。

二、內分泌治療藥物

常見的內分泌治療藥物包括：①激素拮抗藥（如比卡魯胺、阿帕他胺、達羅他胺、恩扎盧胺、氟他胺、瑞維魯胺等）；②促性腺素釋放激素類似物（如戈舍瑞林、曲普瑞林等）；③其他藥物（如阿比特龍）。

1.激素拮抗藥

（1）比卡魯胺片：該藥是CYP3A4抑制劑，對CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6活性也有一定的抑制作用。因此，與環(huán)孢素和硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等鈣通道阻滯劑聯合應用需謹慎，同時注意監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度。與西咪替丁合用時，可能導致比卡魯胺血藥濃度增加，需注意監(jiān)測相應的不良反應。與華法林同時使用時，可能導致抗凝作用增強，增加出血風險。

（2）阿帕他胺片：阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的強效誘導劑，也是CYP2C9的弱效誘導劑。不宜與奈瑪特韋/利托那韋合用，否則可能導致奈瑪特韋的暴露量降低，影響抗病毒作用。另外，阿帕他胺與華法林同時使用時，可能導致華法林代謝加快，抗凝活性減弱，容易誘發(fā)血栓事件而危及生命；如果合用，必須監(jiān)測相應指標，及時調整劑量。

（3）達羅他胺片：達羅他胺在體內經CYP3A4代謝，也是腸道P-gp的底物。因此，不推薦在使用達羅他胺治療期間合用強效或中效的CYP3A4誘導劑和P-gp誘導劑（如卡馬西平、苯巴比妥、圣約翰草提取物、苯妥英和利福平等）。達羅他胺是乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和P-gp的抑制劑，而瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等是BCRP和P-gp底物藥物，與達羅他胺合用會導致血藥濃度顯著升高，需要監(jiān)測可能發(fā)生的不良反應。

（4）恩扎盧胺軟膠囊：恩扎盧胺是CYP3A4的強效誘導劑，也是CYP2C9和CYP2C19的中效誘導劑，可以加快經過CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19代謝的藥物在體內的消除，導致療效降低。這些藥物包括但不限于鎮(zhèn)痛藥（如對乙酰氨基酚、芬太尼、曲馬多）、抗菌藥（如克拉霉素、多西環(huán)素）、抗炎藥（如秋水仙堿）、抗精神病藥（如阿立哌唑、氟哌啶醇）、抗癲癇藥（如卡馬西平、氯硝西泮、苯妥英、撲米酮、丙戊酸）、抗凝藥（如醋硝香豆素、華法林、氯吡格雷、達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班）、抗腫瘤藥（如多西他賽、卡巴他賽、阿那曲唑、哌柏西利、依西美坦）、β-受體阻滯劑（如比索洛爾、普萘洛爾）、抗瘧藥（如本芴醇、蒿甲醚）、質子泵抑制劑（如奧美拉唑）、鈣通道阻滯劑（如地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、維拉帕米）、強心苷類（如地高辛）、糖皮質激素（如地塞米松、潑尼松龍）、抗HIV藥（如茚地那韋、利托那韋）、鎮(zhèn)靜催眠藥（如地西泮、咪達唑侖、唑吡坦）、甲狀腺激素藥（如左甲狀腺素）、免疫抑制劑（如他克莫司）以及經CYP3A4酶代謝的他汀類藥物（如阿托伐他汀、辛伐他?。┑?。

（5）氟他胺片：具體藥物相互作用目前尚不詳細，但是氟他胺能增強華法林的抗凝活性，臨床合用時需要監(jiān)測華法林的INR，以便及時調整華法林的劑量。

（6）瑞維魯胺片：該藥是CYP3A4和CYP2C19的強效誘導劑，也是CYP2C8、CYP2C9和CYP2B6的中效誘導劑，會顯著加快他汀類、瑞格列奈、華法林、氯吡格雷、安非他酮、奧美拉唑等藥物的代謝，導致療效降低。同時，瑞維魯胺是BCRP和P-gp抑制劑，與P-gp底物藥物（如地高辛、達比加群酯、非索非那?。┗駼CRP底物（如瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）合用，可能增加它們的暴露量。因此，合用時需謹慎。

2.促性腺素釋放激素類似物

（1）醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑：該藥治療期間會導致QT間期延長，與一些藥物（如大環(huán)內酯類抗菌藥物、抗心律失常藥物、促胃動力藥物）合用，可能會誘導尖端扭轉型室性心動過速。與白介素-2合用，會增加骨髓毒性。與表柔比星、雄激素合用，會導致心臟或肝臟功能損害。與丙戊酸鎂、丙戊酸鈉、丙戊酰胺、多柔比星、呋喃妥因合用有肝臟中毒的危險，需定期檢查肝功能。與氟胞嘧啶、氯喹合用，會增加造血系統的不良反應。與氨基糖苷類合用，會增加耳毒性或腎毒性。與亞硝脲類（如雷莫司汀、尼莫司汀）、去氧氟尿苷合用，會加重骨髓抑制。與七葉皂苷合用，可導致急性腎衰竭。與胺碘酮、丙吡胺、多非利特、達卡巴嗪、恩替卡韋、甲氧芐啶、奎尼丁、氯氮平、來氟米特、螺內酯、兩性霉素B、美沙酮、莫西沙星、索他洛爾、伊布利特、左甲狀腺素等有相互作用，合用時注意觀察。

（2）注射用雙羥萘酸曲普瑞林：該藥與胺碘酮、奎尼丁、普魯卡因胺、索他洛爾等存在嚴重的不良相互作用。與尿促性素合用，會引起腹腔和盆腔疼痛。與他莫昔芬合用，會產生中度反應。

3.其他藥物

醋酸阿比特龍是CYP3A4底物，所以應該避免與強效CYP3A4誘導劑（如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥、圣約翰草）同用。阿比特龍治療期間會導致QT間期延長，與一些藥物（如大環(huán)內酯類抗菌藥物、抗心律失常藥物、抗精神病藥物）合用，可能誘導尖端扭轉型室性心動過速。此外，有研究發(fā)現，螺內酯可與雄激素受體結合產生部分激動作用，并可能增加前列腺特異性抗原（PSA）水平，因此不推薦與阿比特龍（抗性激素藥物）聯合使用。

三、小結

本文列舉了前列腺癌內分泌治療藥物常見的相互作用。作為患者，看病時應告知醫(yī)生正在服用的藥物，讓醫(yī)生主動避免可能會出現的藥物相互作用；作為醫(yī)生，需經常翻閱藥物說明書，不斷更新大腦中的知識，減少患者藥物治療過程中出現的不良反應；作為藥師，應該熟知這些藥物相互作用，提醒醫(yī)生，也告誡患者，為安全用藥保駕護航。

運動：前列腺癌的“克星”

運動是預防前列腺癌的重要一環(huán)。有研究表明，適當的運動可以提高身體免疫力，促進新陳代謝，有助于減少體內炎癥反應和激素失衡等。并且，運動還能幫助減輕壓力，改善睡眠質量，進一步維護男性健康。在此，我們?yōu)榇蠹彝扑]幾項前列腺癌的“克星”運動。

（1）慢跑與快走：這兩項運動簡單易行，適合各年齡段的男士。不僅提高心肺功能，還能促進身體排毒。

（2）游泳：游泳是全身性的運動，能夠鍛煉身體各個部位；在水中運動，還可以減輕關節(jié)的負擔。

（3）瑜伽與太極：這兩項運動強調呼吸與身體的協調，能夠調節(jié)內分泌系統，緩解壓力，對于改善前列腺癌患者的身心狀況有很好的效果。