中度脂肪肝對原位自體肝移植模型大鼠心臟功能的影響

王楷文 董河 呂琳 劉歡 蔡金貞

［摘要］ ?目的 ?探究中度脂肪肝對原位自體肝移植模型大鼠心臟功能的影響。

方法將60只SPF級健康雄性SD大鼠隨機分為3組（每組20只）。A組喂養(yǎng)普通飼料6周，開腹后游離肝臟周圍血管及韌帶后關(guān)腹；B組喂養(yǎng)普通飼料6周，實施原位自體肝移植手術(shù)；C組喂養(yǎng)高脂飼料6周，實施原位自體肝移植手術(shù)。比較各組大鼠飼養(yǎng)6周后的體質(zhì)量、肝濕質(zhì)量、肝指數(shù)及血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的水平，比較各組大鼠術(shù)中血壓、脈搏、呼吸頻率、新肝期心律失常發(fā)生比例以及新肝期0、5、10、60 min時血清乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）等指標(biāo)水平。

結(jié)果C組大鼠的體質(zhì)量、肝濕質(zhì)量、肝指數(shù)、血清AST水平、血清ALT水平及術(shù)中收縮壓、舒張壓、脈搏、呼吸頻率、新肝期心律失常發(fā)生比例顯著高于A、B組（F=36.40～4 060.54，χ2=10.91，P＜0.05），A、B組大鼠上述指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。C組大鼠新肝期不同時刻血清LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、hs-cTn水平均顯著高于A、B組（F=14.11～1 057.08，P＜0.05），且B組顯著高于A組（F=12.59～279.94，P＜0.05）。

結(jié)論中度脂肪肝可能導(dǎo)致肝移植新肝期心律失常的發(fā)生，降低心臟功能，加劇術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)。

［關(guān)鍵詞］ ?肝移植；移植，自體；脂肪肝；肝功能試驗；心律失常，心性；乳酸脫氫酶類；羥丁酸脫氫酶；肌酸激酶；同工酶類；肌鈣蛋白

［中圖分類號］ ?R657.3

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ ?A

Effect of moderate fatty liver on cardiac function in orthotopic autologous liver transplantation model rats

WANG Kaiwen， DONG He， LYU Lin， LIU Huan， CAI Jinzhen

（Department of Anesthesiology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

;［ABSTRACT］?Objective?To explore the effect of moderate fatty liver on cardiac function in orthotopic autologous liver transplantation model rats.

Methods?Sixty SPF-grade healthy male SD rats were randomly divided into three groups （20 rats in each group）. Group A was fed ordinary diet for 6 weeks and underwent laparotomy followed by separation of the blood vessels and ligaments around the liver and abdominal closure; group B was fed ordinary diet for 6 weeks and underwent orthotopic autologous liver transplantation; group C was fed high-fat diet for 6 weeks and underwent orthotopic autologous liver transplantation. The body mass， liver wet mass， liver index， and serum levels of aspartate aminotransferase （AST） and alanine aminotransferase （ALT） after 6 weeks of feeding， as well as intraoperative blood pressure， pulse rate， respiratory rate， proportion of arrhythmia occurring in the new liver stage， and serum levels of lactate dehydrogenase （LDH）， α-hydroxybutyrate dehydrogenase （α-HBDH）， creatine kinase （CK）， creatine kinase isoenzyme （CK-MB）， and high-sensitivity cardiac troponin （hs-cTn） at 0， 5， 10， and 60 min in the new liver stage were compared.

Results?The body mass， liver wet mass， liver index， and serum AST and ALT levels， as well as intraoperative systolic blood pressure， diastolic blood pressure， pulse rate， respiratory rate， and proportion of arrhythmia occurring in the new liver stage in group C were significantly higher than those in groups A and B （F=36.40-4 060.54，χ2 =10.91，P<0.05）， with no significant differences between groups A and B （P>0.05）. The serum levels of LDH， α-HBDH， CK， CK-MB， and hs-cTn at different time points in the new liver stage were significantly higher in group C than in groups A and B （F=14.11-1 057.08，P<0.05）， and were significantly higher in group B than in group A （F=12.59-279.94，P<0.05）.

Conclusion

Moderate fatty liver may lead to the occurrence of arrhythmia in the new liver stage in liver transplantation， reduce cardiac function， and exacerbate intraoperative stress response.

［KEY WORDS］?Liver transplantation; Transplantation， autologous; Fatty liver; Liver function tests; Arrhythmias， car-

diac; Lactate dehydrogenases; Hydroxybutyrate dehydrogenase; Creatine kinase; Isoenzymes; Troponin

近年來，隨著肝移植治療患者數(shù)量的日益增加及肝移植技術(shù)的不斷進(jìn)步，供肝來源拓展已經(jīng)成為肝移植臨床研究熱點［1］。臨床中將“邊緣供肝”納入移植供肝的選擇范圍內(nèi)，在一定程度上可緩解移植肝供需矛盾［2］。脂肪肝為“邊緣供肝”的常見類型之一，目前臨床公認(rèn)輕度脂肪肝不會對移植物及受者產(chǎn)生明顯影響，但有關(guān)中重度脂肪肝是否產(chǎn)生不良影響的相關(guān)報道較少［3］。鑒于非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）供者比例日益增多，如何提高脂肪變性供肝的使用率至關(guān)重要［4］。既往有學(xué)者指出，原位肝移植手術(shù)中門靜脈開放肝血流恢復(fù)時常出現(xiàn)血流動力學(xué)異常，這種再灌注后綜合征的發(fā)生率近年逐漸升高，甚至造成術(shù)中心臟停搏，危及生命［5-6］。已有研究表明，中度脂肪肝供肝是再灌注后綜合征導(dǎo)致心臟停搏的危險因素之一［7］。脂肪肝缺血-再灌注損傷的病理特點與正常肝臟存在差異，其表現(xiàn)出肝細(xì)胞壞死，極易造成原發(fā)性移植物功能失調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致門靜脈開放肝血流恢復(fù)時心功能受損。因此，分析脂肪肝對肝移植手術(shù)受者心功能的影響，對降低受者新肝期心臟停搏發(fā)生比例、保護(hù)心功能、改善臨床預(yù)后具有重要意義。本研究通過建立原位自體肝移植大鼠模型，觀察中度脂肪肝對該模型大鼠心功能的影響，旨在為相關(guān)手術(shù)患者心功能保護(hù)提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇SPF級健康雄性SD大鼠60只，體質(zhì)量為（205.39±7.83）g。飼養(yǎng)環(huán)境：溫度20～23 ℃，濕度50%～55%，明暗周期為12 h/12 h，大鼠自由攝食飲水。將大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后隨機分為3組，每組20只。其中A組大鼠喂養(yǎng)普通飼料（質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.25麩皮、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.20面粉、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.20豆料、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.20玉米、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.10米粉、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.03骨粉、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.02魚粉）6周，開腹后游離肝臟周圍血管以及韌帶后關(guān)腹；B組喂養(yǎng)普通飼料6周后，行原位自體肝移植手術(shù)；C組喂養(yǎng)高脂飼料（質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.88普通飼料、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.10豬油、質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.02膽固醇）6周后，行原位自體肝移植手術(shù)。

1.2 術(shù)前指標(biāo)收集

飼養(yǎng)6周后檢測3組大鼠的體質(zhì)量、肝濕質(zhì)量、肝指數(shù)及血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平。具體操作為：①對各組大鼠進(jìn)行稱體質(zhì)量；②使用西門子螺旋CT檢測肝濕質(zhì)量、肝指數(shù)；③禁食12 h后采集腹主動脈血約4 mL，以3 000 r/min離心10 min，用全自動生化分析儀檢測血清AST及ALT水平。

1.3 手術(shù)方法及術(shù)中指標(biāo)收集

術(shù)中需收集指標(biāo)包括3組大鼠的脈搏、呼吸頻率、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、新肝期心律失常的發(fā)生情況，以及新肝期0 min（T0）、5 min（T1）、10 min（T2）及60 min（T3）時血清心肌酶水平。將B、C組大鼠禁食12 h，使用瑞沃德動物麻醉機給予2%七氟烷誘導(dǎo)麻醉，待其進(jìn)入麻醉狀態(tài)，再腹腔注射40 mg/kg的1%戊巴比妥鈉。麻醉成功后，大鼠頸動脈插管并連接Medlab生物信號采集系統(tǒng)，四肢掌心粘貼電極貼片，連接心電監(jiān)護(hù)儀，連續(xù)監(jiān)測術(shù)中血壓、脈搏、呼吸頻率及心電圖。將大鼠仰臥位固定于自制動物手術(shù)臺，備皮消毒，經(jīng)腹做正中切口進(jìn)入腹腔，充分暴露手術(shù)視野，遵循盡量少翻動肝臟的準(zhǔn)則，順時針游離肝臟周圍韌帶、包膜及血管并充分止血，輕輕捻轉(zhuǎn)濕棉簽翻動肝葉，暴露第一肝門［8］。使用微血管夾夾閉門靜脈、肝下下腔靜脈和肝固有動脈，將黃色24 G留置針刺入門靜脈，拔出針芯連接延長管及5 mL注射器，推注4 ℃肝素生理鹽水（3×104 U/L）1～2 mL，將肝內(nèi)血液充分排至體循環(huán)，再夾閉肝上下腔靜脈，使肝臟處于無血供狀態(tài)。鉗夾固定留置針套管，在肝后下腔靜脈微血管夾上方剪開約1 mm開口作為灌注液流出道，用輸液泵經(jīng)門靜脈將4 ℃乳酸鈉林格液以6 mL/min流量緩慢持續(xù)灌注60 min，至肝臟逐漸變?yōu)橥咙S色，觸之冰涼為止。灌注完畢后縫合流出道開口，拔除留置針并棉棒壓迫門靜脈穿刺點止血，確認(rèn)無出血點后依次開放肝上下腔靜脈、肝后下腔靜脈、門靜脈及肝固有動脈，實現(xiàn)肝臟血流再灌注，肝臟逐漸恢復(fù)鮮紅色［9］，于新肝期T0～T3時采集下腔靜脈血，利用全自動生化分析儀檢測大鼠血清乳酸脫氫酶（LDH）、α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）及高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）水平。用溫生理鹽水沖洗腹腔并使肝臟快速復(fù)溫，最后逐層縫合腹壁，手術(shù)結(jié)束。A組大鼠開腹前操作同B、C組，開腹后僅游離肝臟周圍韌帶、包膜及血管，按B、C組相同時間點檢測心肌酶后關(guān)腹。術(shù)后采用吸入二氧化碳法使各組大鼠安樂死。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 23.0對資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以 ±s表示，同一時間點組間比較采用單因素方差分析，不同時間點組間比較采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) ?果

2.1 中度NAFLD大鼠模型驗證

經(jīng)過6周喂養(yǎng)，術(shù)前觀察到C組大鼠體質(zhì)量較A、B兩組更高，肝臟體積略腫脹增大，包膜緊張光滑，邊緣變鈍，質(zhì)地柔軟，色棕黃，有油膩感。術(shù)后于肝左葉邊緣相同位置取0.5 cm×0.5 cm×0.1 cm肝組織，置于4%多聚甲醛之中固定，石蠟包埋、切片、HE染色，于光學(xué)顯微鏡下觀察肝組織病變情況及肝細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)。根據(jù)肝細(xì)胞中脂肪含量比例判斷，C組大鼠肝組織可見肝細(xì)胞脂肪變性、腫脹，細(xì)胞核位于肝細(xì)胞邊緣，肝血竇變窄，整個肝小葉中有35%～55%左右肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，符合肝中度脂肪變性［10］，提示造模成功，未達(dá)標(biāo)大鼠的數(shù)據(jù)舍棄，并進(jìn)行補充實驗。實驗結(jié)果示A、B組大鼠肝組織病理檢查正常，未見脂肪變性的肝細(xì)胞。見圖1。

2.2 三組大鼠的體質(zhì)量、肝濕質(zhì)量、肝指數(shù)、血清AST及ALT水平比較

與A、B組相比，C組大鼠的體質(zhì)量、肝濕質(zhì)量、肝指數(shù)以及血清AST、ALT水平顯著升高（F=79.38～4 060.54，P＜0.01）；A、B組大鼠上述指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

2.3 三組大鼠術(shù)中血壓、脈搏、呼吸頻率及門脈開放后心律失常比例比較

C組5例大鼠新肝期發(fā)生心律失常，分別為竇性心動過緩2例，房顫1例，室上性心動過速1例，室性心動過速1例。與A、B組相比較，C組大鼠術(shù)中SBP、DBP、脈搏、呼吸頻率及新肝期心律失常發(fā)生比例均顯著升高（F=36.40～297.39，χ2=10.91，P＜0.05）；而A、B組大鼠上述指標(biāo)比較無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

2.4 三組大鼠新肝期各時刻血清心肌酶及hs-cTn水平比較

方差分析結(jié)果顯示，時間、組別、時間與組別交互作用對大鼠血清心肌酶水平均有顯著性影響

（F時間=261.99～1 426.03，F(xiàn)組別=289.05～2 110.02，F(xiàn)時間*組別=42.94～673.74，P＜0.05）。單獨效應(yīng)結(jié)果顯示，與T0時相比，C組大鼠在T1～T3時血清LDH、α-HBDH、CK、CK-MB及hs-cTn均有顯著差異（F組內(nèi)=7.06～347.51，P＜0.05）；在T0～T3時間點，C組大鼠血清LDH、α-HBDH、CK、CK-MB以及hs-cTn水平均顯著高于A、B組（F組間=14.11～1 057.08，P＜0.05），且B組大鼠上述指標(biāo)均顯著高于A組（F組間=12.59～279.94，P＜0.05）。見表3。

3 討 ?論

既往已有較多關(guān)于肝移植后心血管并發(fā)癥的相關(guān)研究，且多數(shù)研究集中于探討術(shù)中發(fā)病機制，肝移植圍手術(shù)期心肌損傷的發(fā)生機制較復(fù)雜，已明確其與原發(fā)終末期肝病、術(shù)中缺血、過多補液、內(nèi)毒素和酸性代謝產(chǎn)物大量進(jìn)入體循環(huán)等因素相關(guān)［11-13］。且肝移植手術(shù)中受者下腔靜脈被長時間阻斷，可導(dǎo)致回心血量減少、氧供降低，進(jìn)而誘發(fā)低血壓及低心排綜合征等，造成心肌缺血性損傷［14］。同時，新肝再灌注時酸堿平衡失調(diào)、電解質(zhì)紊亂、心肌抑制因子生成、低溫等因素也會造成不同程度的心肌損傷，此時心肌細(xì)胞缺血缺氧信號通過頸動脈化學(xué)感受器刺激腦干血管收縮中樞興奮，增強交感神經(jīng)傳出纖維活性，促進(jìn)機體分泌大量內(nèi)源性兒茶酚胺，造成門脈開放后室性心律失常，損傷心功能［15-16］。另外，近年來有研究指出肝移植受者合并心律失常與供肝功能不全相關(guān)［17］，脂肪肝缺血-再灌注損傷多發(fā)肝細(xì)胞壞死和原發(fā)性移植物功能失調(diào)，因此推測脂肪肝可能影響肝移植手術(shù)后肝血流恢復(fù)，降低心臟功能，影響受者預(yù)后［18］。

本研究中，C組大鼠的體質(zhì)量、肝濕質(zhì)量、肝指數(shù)及血清AST、ALT水平均顯著高于A、B組，結(jié)合病理切片HE染色結(jié)果，提示中度NAFLD大鼠模型建立成功。C組大鼠術(shù)中血壓、脈搏、呼吸頻率及新肝期心律失常發(fā)生比例均顯著高于A、B組，而A、B組間上述指標(biāo)無明顯差異。另外，與T0時相比，C組大鼠在T1、T2、T3時血清LDH、α-HBDH、CK、CK-MB及hs-cTn水平均差異顯著；而在新肝期的不同時間點，C組大鼠的血清LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、hs-cTn水平均顯著高于A、B組，且B組顯著高于A組。心肌細(xì)胞損傷后，細(xì)胞膜完整性和通透性改變，細(xì)胞內(nèi)LDH、α-HBDH、CK、CK-MB以及心肌肌鈣蛋白Ⅰ等物質(zhì)可滲漏入外周血循環(huán)中［19］，因此，本研究結(jié)果提示肝移植手術(shù)中中度NAFLD供肝的使用可能對術(shù)后心功能造成一定損傷［20］。

以往研究指出，輕度NAFLD供肝能夠被安全地用于肝移植手術(shù)，且受者能夠獲得與正常供肝相類似的圍手術(shù)期結(jié)局及短期預(yù)后［21］。與此同時，大部分移植中心認(rèn)為輕度NAFLD供肝與受者預(yù)后不良并無相關(guān)性，但中度NAFLD供肝與受者預(yù)后不良的關(guān)系目前仍有爭議［22］。近年來，越來越多研究表明，NAFLD可能是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)及功能受損致病因素之一，NAFLD可能通過引起胰島素抵抗導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝受損、自主神經(jīng)功能障礙及心外膜脂肪組織增厚等，最終致心臟結(jié)構(gòu)及功能受損［23-24］。另有研究表明NAFLD與左心室舒張功能不全的發(fā)生密切相關(guān)，而肝臟脂肪分?jǐn)?shù)與左心室心肌收縮期整體縱向峰值應(yīng)變率（GLPSSR）以及收縮期整體軸向峰值應(yīng)變率（GCPSSR）呈中度負(fù)相關(guān)，隨著NAFLD嚴(yán)重程度增加，GLPSSR、GCPSSR降低，左室舒張功能更易受損［25］。

綜上所述，中度NAFLD可能導(dǎo)致肝移植新肝期心律失常的發(fā)生，降低心功能，加劇術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，NAFLD作為供肝時其脂肪變性程度對受者心功能及預(yù)后有一定影響。這提示肝移植手術(shù)面對NAFLD供肝的選擇時，應(yīng)盡量選擇輕度NAFLD，同時在供肝為中度NAFLD的手術(shù)中，應(yīng)加強對受者心功能的保護(hù)。

倫理批準(zhǔn)和動物權(quán)利聲明： 本研究涉及的所有動物實驗均已通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院實驗動物福利倫理委員會的審核批準(zhǔn)（文件號AHQU-MAL20200925）。所有實驗過程均遵照《實驗動物福利倫理原則》的條例進(jìn)行。

作者聲明： 王楷文、董河、呂琳、劉歡參與了研究設(shè)計；王楷文、董河、蔡金貞參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）