黎藥天然產(chǎn)物調(diào)控AMPK 抗MAFLD 作用的研究進(jìn)展

陳咪咪，盧文蕾，于晏蘇，周媛媛，張小坡，張 勇，4，張壽文

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)中藥資源與民族藥研究中心， 江西 南昌 330004；2.海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，海南 ?？?571199；3.海南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院藥理教研室，海南 海口 571199；4.海南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院代謝與功能組學(xué)研究中心，海南 ?？?571199）

代謝相關(guān)性脂肪性肝?。╩etabolic-dysfunction associated fatty liver disease， MAFLD）患病率高達(dá)25%，且呈逐年上升趨勢(shì)，已成為全球最常見的慢性?。?］。最新的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，我國(guó)MAFLD 患病率達(dá)到29.1%［2］，嚴(yán)重威脅國(guó)民健康，也加重了我國(guó)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。MAFLD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主流“多重打擊”學(xué)說認(rèn)為，MAFLD 的發(fā)生與多種病理因素有關(guān)，是包括糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激損傷、脂毒性、炎癥、腸道微生態(tài)等在內(nèi)的多種因子的多重打擊引起的病理變化和疾?。?］。MAFLD 已成為全球范圍內(nèi)的慢性流行疾病，且尚無有效治療藥物，因此挖掘MAFLD 的有效治療藥物尤為迫切。

單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）作為體內(nèi)重要的代謝調(diào)控關(guān)鍵酶，與MAFLD 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。激活A(yù)MPK 能夠發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝、氧化應(yīng)激、炎癥、自噬及線粒體等功能，已被廣泛證實(shí)能夠改善MAFLD 的發(fā)生、發(fā)展，已經(jīng)是抗MAFLD 藥物研發(fā)的核心和熱門靶點(diǎn)。黎藥是我國(guó)傳統(tǒng)民族醫(yī)藥寶庫的瑰寶，具有獨(dú)特的地方特色和獨(dú)立的醫(yī)藥體系和文化，據(jù)報(bào)道黎藥天然產(chǎn)物具有保肝、降血脂、降血糖及抗炎等功效，對(duì)MAFLD 的防治具有重要價(jià)值。本文對(duì)近年來黎藥及黎藥天然產(chǎn)物改善MAFLD 作用及激活A(yù)MPK 的關(guān)聯(lián)機(jī)制的研究進(jìn)行綜述，為黎藥及黎藥天然產(chǎn)物靶向調(diào)節(jié)AMPK 的抗MAFLD 藥物挖掘和開發(fā)提供理論參考和線索。

1 MAFLD 概述

MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease， NAFLD），是 區(qū) 別 于NAFLD 傳統(tǒng)定義的一種關(guān)于代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝臟疾病的新描述，其不再考慮飲酒或合并其他肝臟疾病因素。MAFLD 新的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為：肝脂肪變性，同時(shí)符合以下3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一：超重/肥胖、2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2， T2DM）和代謝失調(diào)。相對(duì)于NAFLD，MAFLD 不再排除患者飲酒因素，并強(qiáng)調(diào)了糖脂代謝紊亂的重要性。同時(shí)，將超重/肥胖納入MAFLD 的診斷，其在MAFLD 患者中比例高達(dá)60%～90%［4］，與諸多因素相關(guān)。T2DM 被認(rèn)為與MAFLD 的發(fā)生密切相關(guān)，臨床大樣本病例分析結(jié)果顯示，超過70% 的T2DM 患者均伴有MAFLD，其肝臟病理改變和特征與MAFLD 相似［5］。此外，代謝綜合征受遺傳和環(huán)境共同影響，以肥胖、胰島素抵抗、糖耐量受損、高血壓等病癥為主要特征，與MAFLD 互為因果，且與T2DM、動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管病變等多種疾病密切相關(guān)［6］。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)將NAFLD“排除性”定義修訂為MAFLD“包含性”定義，更有益于MAFLD 的臨床診斷和防治。面對(duì)MAFLD 治療藥物的空缺，發(fā)掘抗MAFLD 的藥物具有重要臨床意義且尤為迫切。

2 AMPK 與MAFLD 的 治 療

如前所述，MAFLD 發(fā)生、發(fā)展過程中多伴隨糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激損傷、脂毒性、炎癥、腸道微生態(tài)失衡等，多種因素互相影響。肝細(xì)胞脂質(zhì)增加引起脂質(zhì)（多以脂滴形式）積累從而誘發(fā)的脂肪變性被認(rèn)為是MAFLD發(fā)生、發(fā)展的初始誘因和早期病理特征和標(biāo)志。AMPK 是存在于真核生物中的一種絲氨酸/蘇氨酸三聚體激酶，由α 催化亞基（α1， α2）、β 支架亞基（β 1， β2）和γ 調(diào)控亞基（γ1， γ2 和γ3）組成，可產(chǎn)生12種αβγ 的AMPK 復(fù) 合 物，且 具 有 組 織 特 異 性［7，8］。AMPK 作為細(xì)胞能量感受器，是細(xì)胞內(nèi)糖脂代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶。激活的AMPK 能夠磷酸化乙酰輔酶A 羧化酶2，抑制乙酰輔酶A 羧化酶2 活性，減少丙二酰輔酶A 水平，從而降低丙二酰輔酶A 對(duì)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1 活性的抑制作用，增加脂肪酸轉(zhuǎn)入線粒體速率，提高游離脂肪酸（free fatty acid， FFA）的β 氧化，抑制脂肪從頭合成，從而減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的產(chǎn)生和堆積，減輕肝細(xì)胞的空泡樣變性［9］。肝臟中活化的AMPK 能降低肝臟甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)，減少肝組織中調(diào)控脂肪合成酶和ACC1 的表達(dá)及甘油三酯（TG）的再酯化，進(jìn)而減少肝細(xì)胞脂質(zhì)產(chǎn)生和空泡化病變［10］。由此可見，激活A(yù)MPK 可以減輕肝細(xì)胞脂質(zhì)積累從而改善MAFLD 的發(fā)生、發(fā)展。與此同時(shí)，AMPK 還參與線粒體功能、自噬、炎癥等多種與MAFLD 發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的生理過程。激活的AMPK 能磷酸化Unc-51 樣自噬激活激酶1（unc-51-likekinase1， ULK1）［11］，從 而 啟 動(dòng) 自 噬［12，13］，促 進(jìn) 肝細(xì)胞自噬包括脂噬過程，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)脂滴代謝分解［14］。在MAFLD 發(fā)展過程中，激活的AMPK 通過負(fù)向調(diào)控雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， TORC1），阻斷mTORC1 對(duì)ULK1 抑制作用，促進(jìn)自噬作用。AMPK 還能通過調(diào)控磷脂酰肌醇激酶復(fù)合物促進(jìn)自噬，清除受損線粒體，維持細(xì)胞內(nèi)線粒體穩(wěn)態(tài)［15］。AMPK 的激活能抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）信號(hào)通路活化，減少促炎介質(zhì)的表達(dá)并減輕炎癥［16］，抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 炎性小體的激活來改善炎癥，減少糖脂代謝紊亂誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species， ROS）的產(chǎn)生，減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。綜上，激活A(yù)MPK 可以從不同角度改善MAFLD 發(fā)生及發(fā)展，是挖掘抗MAFLD 藥物的有效靶點(diǎn)和策略。

3 黎藥防治MAFLD 的潛在價(jià)值

黎藥是黎族人與各種疾病長(zhǎng)期斗爭(zhēng)實(shí)踐及探索過程中發(fā)現(xiàn)和使用的傳統(tǒng)藥物，多以植物藥為主，是我國(guó)傳統(tǒng)民族醫(yī)藥寶庫中的瑰寶和重要組成，極具地域和民族特色。黎族是海南島獨(dú)有的少數(shù)民族，具有3 000 多年悠久的歷史，因特殊地理環(huán)境和氣候造就了獨(dú)特的黎族醫(yī)藥文化。海南黎族文化缺少文字，導(dǎo)致黎族醫(yī)藥文化傳承多以家族內(nèi)口授為主，限制了其發(fā)展［17］。近年，隨著中醫(yī)藥和民族醫(yī)藥的快速發(fā)展，黎藥及黎藥天然產(chǎn)物逐漸被發(fā)現(xiàn)和關(guān)注。目前，具有明確保肝、改善糖脂代謝和抗炎功效的代表性黎藥有20 余種，包括潺槁樹、益智仁、無根藤、地膽草、葉下珠、桑葉、雞屎藤等［18-20］。根 據(jù) 中 醫(yī) 臨 床 防 治MAFLD“疏”“消”“清”“散”“補(bǔ)”的方針［21］，本文基于肝經(jīng)、腎經(jīng)、大腸經(jīng)等歸經(jīng)或基于清熱解毒、降脂、降糖、保肝等功效或基于研究報(bào)道具有抗糖尿病、抗炎等與糖脂代謝相關(guān)的藥效，歸納總結(jié)出具有潛在防治MAFLD 活性的黎藥。

3.1 益智仁（Alpinia oxyphylla Miq）

來源于姜科植物益智的干燥成熟果實(shí)，黎族稱為“丁介”，海南各地常見栽培。味辛，性溫，歸脾、腎經(jīng)，能溫脾止瀉攝涎、暖腎縮尿固精，具有改善脂肪肝、改善糖尿病、改善認(rèn)知能力、抗菌、縮尿等藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)，益智仁可以通過抗氧化應(yīng)激減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累，對(duì)非酒精性脂肪肝細(xì)胞起到保護(hù)作用［22］。

3.2 潺槁樹（Litsea glutinosa.）

來源于樟科植物潺槁樹的干燥根皮，黎族稱為“賽嗨空”，海南各地均有分布。味甘、苦、澀，性涼，能清濕熱、消腫毒，具有治療糖尿病、抗炎、抗菌等藥理活性［23］。

3.3 無根藤（Cassytha filiformis L.）

來源于樟科植物無根藤的干燥全草，黎族稱為“雅北萬”，海南各地均有分布。味甘，性涼，歸肝、腎經(jīng)，能清熱止咳、涼血止血，具有抗糖尿病、抗腫瘤、抗寄生蟲、抗病毒等顯著活性［24］。

3.4 地膽草（Elephantopus scaber Linn.）

來源于菊科植物地膽的干燥全草，黎族稱為“雅膽桿”，海南各地均有分布。味苦，性寒涼，具有清熱涼血、利濕退黃功效，發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎、保肝、抗氧化、抗菌等藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)地膽草甲醇提取物可以劑量依賴性地保護(hù)肝臟免受N-亞硝基二乙胺的影響，表現(xiàn)出一定的保肝作用［25］。

3.5 葉下珠（Phyllanthus urinaria L.）

來源于大戟科植物葉下珠的干燥帶根全草，黎族稱為“術(shù)返靠”，海南各地均有分布。味微苦，性涼，歸肝、脾、腎經(jīng)，具有平肝清熱、利水解毒、明目、消積功效，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)葉下珠具有降血糖、保肝、抗炎、抗腫瘤等作用［26］。

3.6 桑葉（Morus alba L.）

來源于?？浦参锷５母稍锶~，是常用的大宗中藥材品種，黎族稱為“踏莫伊”，分布于海南瓊中、三亞等地。味甘苦，性寒，歸肺、肝經(jīng)，傳統(tǒng)上桑葉能清肝明目、疏散風(fēng)熱、清肺潤(rùn)燥，現(xiàn)代藥理研究表明，其具有降血糖、降血脂、護(hù)肝臟、護(hù)心臟、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等療效［27］。

3.7 雞屎藤［Paederia scandens （Lour.） Merr.］

來源于茜草科植物雞矢藤的干燥全草，雞屎藤是典型的藥食兩用黎藥，黎族稱為“雅海脫麥”。味甘、酸，性平，能消化健胃、祛風(fēng)利濕、清熱解毒，具有抗炎鎮(zhèn)痛、降尿酸、降血糖、抗菌、抗腫瘤等藥理活性，傳統(tǒng)黎醫(yī)用于治療肝癌［28］。

3.8 檳榔（Areca catechu L.）

來源于棕櫚科植物檳榔的干燥成熟種子，黎族稱為“意隆”，海南各地均有栽培。味苦、辛，性溫，歸胃、大腸經(jīng)，能殺蟲、消積、利水行氣和截瘧，具有促消化、降血壓、抗抑郁、抗氧化、抗炎、抗寄生蟲和抑菌等多種藥理活性［29］。

3.9 鬼針草（Bidens pilosa L.）

來源于菊科植物鬼針草的干燥全草，黎族稱為“桿海保”，味苦，性平，歸肝、肺、大腸經(jīng)，具有清熱解毒、散瘀消腫功效。研究表明，鬼針草水煎液可以改善高脂高糖誘導(dǎo)的MAFLD 小鼠血脂水平及脂肪肝，其在降血壓、降血糖、調(diào)節(jié)血脂、保肝、抗腫瘤、抗炎、抑菌等方面顯著療效［30］。

3.10 鴉膽子［Brucea javanica （L.） Merr］

來源于苦木科植物鴉膽子的干燥成熟果實(shí)，黎族稱為“雅支靠”，海南各地均有分布。味苦，性寒，有小毒，歸大腸、肝經(jīng)，傳統(tǒng)功效上鴉膽子能清熱解毒、截瘧、止痢，具有降脂、抗瘧、抗炎、殺蟲等藥理活性［31，32］。

3.11 荔枝核（Litchi chinensis Sonn.）

來源于無患子科植物荔枝的干燥成熟種子，黎族稱為“吾寨”，海南各地均有栽培。味微甘、苦、澀，性溫，歸肝、腎經(jīng)，能散結(jié)、理氣止痛、溫里祛寒，具有降血脂、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、抗肝損傷和纖維化等多種藥理作用［33］。

3.12 馬齒莧（Portulaca oleracea.）

來源于馬齒莧科植物馬齒莧的干燥地上部分，被納為藥食同源的101 種植物之一，黎族稱為“雅威難”。味酸，性寒涼，歸肝、大腸經(jīng)，能清熱解毒、涼血止血、止痢，具有抗炎、降血脂、降血糖、抗氧化等功效，臨床上常用于治療糖尿病及炎癥等疾?。?4］。

3.13 木棉花（Bombax malabarica L.）

來源于木棉科植物木棉的干燥花，黎族稱為“千意好”。味甘、淡，性涼，歸大腸經(jīng)，能清熱涼血止血、利濕解毒，具有降血糖和降血脂、抗炎、抑菌、抗腫瘤、抗氧化、止痛等藥理活性［35］。

3.14 金銀花（Lonicera japonica Thunb.）

來源于忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或帶初開的花，黎族稱為“兔八”。味甘，性寒，歸肺、胃經(jīng)，具有疏散風(fēng)熱、清熱解毒、保肝利膽功效，在抗菌、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)糖脂代謝方面具有顯著活性［36］。

3.15 高良姜（Alpinia officinarum Hance.）

來源于姜科植物高良姜的干燥根莖，黎族稱為“局派”。味辛，性熱，歸脾、胃經(jīng)，具有溫胃止嘔，散寒止痛?，F(xiàn)代藥理研究表明，高良姜具有抗糖尿病、抗炎、抗腫瘤等活性［37］。

3.16 田基黃（Hypericum japonicum Thunb.ex Murray）

來源于藤黃科植物地耳草的干燥全草，黎族稱為“?？渴病?。味甘、微苦，性涼，歸肝、膽、大腸經(jīng)，能清熱利濕、解毒、散瘀、消腫、止痛，具有保肝護(hù)膽、退黃、抗菌、抗病毒、抗氧化以及抗腫瘤等藥理活性［38］。

3.17 薏苡仁［Coix lacryma-jobi L.var.mayuen（Roman.）Stapf］

來源于禾本科植物薏苡的干燥成熟種仁，俗稱“禾本科之王”，黎族稱為“意算南”，常見于海南白沙、陵水、萬寧、瓊中等地。味甘、淡，性涼，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有利濕健脾、舒筋除痹、清熱排膿、解毒散結(jié)功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，薏苡仁具有鎮(zhèn)痛抗炎、降壓、改善糖脂代謝、調(diào)節(jié)腸道菌群等活性［39］。

3.18 何首烏（Polygonum multijiorum.）

來源于蓼科植物何首烏的干燥塊根，黎族稱為“頁波歪雖”。味苦、澀，性溫，歸肝、心、腎經(jīng)，生何首烏能解毒消癰、潤(rùn)腸通便；制何首烏可以補(bǔ)肝腎、益精血、烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨。藥理研究發(fā)現(xiàn)，何首烏具有降血糖、降血脂、抗氧化、抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化等活性［40］，常應(yīng)用于高脂血癥、脂肪肝等疾病的治療［41，42］。

3.19 梔子（Gardenia jasminoides Ellis.）

來源于茜草科植物梔子的干燥果實(shí)，黎族稱為“雅丹屯”，常見于海南陵水、萬寧、澄邁、屯昌、定安等地。味苦，性寒，歸心、肺、胃三焦等經(jīng)，梔子具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒功效，發(fā)揮降血糖、降壓、保肝利膽、抗炎、抗疲勞等藥理作用［43］。

3.20 朱砂根（Ardisia crenata Sims）

來源于紫金?？浦参镏焐案母稍锔?，黎族稱為“千圣局”，分布于海南萬寧、五指山等地。味微苦、辛，性平，歸肺、胃經(jīng)，具有解毒消腫、活血止痛、祛風(fēng)除濕傳統(tǒng)功效，藥理研究表明，朱砂根具有降血糖、保肝、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等活性［44，45］。

3.21 蒼耳草（Xanthium strumarium L.）

來源于菊科植物蒼耳的干燥全草，黎族稱為“雅初識(shí)”。味苦、辛、微寒，有小毒，歸肺、脾、肝經(jīng)，能祛風(fēng)除濕、解毒鎮(zhèn)痛，發(fā)揮降血糖、抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌等藥理作用［46］。

3.22 雞骨草（Abrus cantoniensis Hance）

來源于豆科植物廣州相思子的干燥全株，黎族稱為“麥術(shù)族”，分布于海南東方、三亞、萬寧等地。味甘，性涼，能清熱解毒、舒肝止痛、利濕退黃，發(fā)揮降脂保肝、抗菌、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化等藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)，雞骨草水提物通過調(diào)節(jié)SREBP-1c 水平，對(duì)MAFLD 大鼠有一定治療作用［47，48］。

3.23 葫 蘆 茶［Tadehagi triquetrum （L.） Ohashi（Leguminosae）］

來源于豆科植物葫蘆茶的干燥全草，黎族稱為“茶娥”。味苦、澀，性涼，具有清熱解毒、消痰散瘀、消積殺蟲功效，藥理研究表明，葫蘆茶發(fā)揮抗炎、抗氧化、殺蟲、保肝、抗菌活性［49］。

3.24 姜黃（Curcuma longa L.）

來源于姜科植物姜黃的干燥根莖，黎族稱為“秧蔑”，分布于海南三亞、保亭等。味苦、辛，性溫，歸脾、肝經(jīng)，具有破血行氣、通經(jīng)止痛。現(xiàn)代研究表明，姜黃具有保肝、調(diào)血脂、抗炎、抗腫瘤、抗病毒等藥理活性［50］。

4 黎藥天然產(chǎn)物激活A(yù)MPK 改善MAFLD

越來越多科學(xué)家關(guān)注到黎藥對(duì)MAFLD 的潛在防治中藥，許多天然化合物也從黎藥中被分離出來，并開展了抗MAFLD 的作用研究。許多黎藥天然產(chǎn)物被報(bào)道具有保肝、降血脂、降血糖及抗炎等藥理活性，在MAFLD 防治中具有重要價(jià)值。AMPK 作為糖脂代謝調(diào)控的關(guān)鍵酶，是MAFLD 治療藥物的熱門靶點(diǎn)［51］。目前，已發(fā)現(xiàn)能激活A(yù)MPK的黎藥天然產(chǎn)物包括蒽醌類、黃酮類、多酚類、萜類及生物堿類等。本文進(jìn)一步歸納總結(jié)具有激活A(yù)MPK 作用的黎藥天然產(chǎn)物種類和藥理活性，為開發(fā)抗MAFLD 藥物提供思路和理論參考。

4.1 蒽醌類

大黃素是黎藥何首烏（黎藥名：頁波歪雖）中提取的蒽醌類衍生化合物。研究發(fā)現(xiàn)，大黃素能夠通過CaMKK2 途徑激活A(yù)MPK，抑制mTOR 信號(hào)通路，改善肝臟脂肪變性［52］。Yu 等［53］研究表明，大黃素能夠改善蛋黃粉誘導(dǎo)的MAFLD 斑馬魚模型，并證實(shí)大黃素是何首烏治療MAFLD 的主要活性成分，這與大黃色素激活A(yù)MPK 改善胰島素抵抗和減輕脂肪酸氧化密切相關(guān)。大黃素還能夠通過AMPK/Yes 相關(guān)蛋白1 介導(dǎo)的途徑抑制氧化性肝損傷，保護(hù)肝功能［54］。由此可見，大黃素可通過調(diào)節(jié)AMPK 相關(guān)信號(hào)通路在MAFLD 的脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗等過程中發(fā)揮重要作用。

4.2 黃酮類

黎藥天然產(chǎn)物中具有激活A(yù)MPK 作用的代表性黃酮類天然產(chǎn)物主要包括槲皮素、矢車菊素-3-O-葡萄糖苷、金絲桃苷、兒茶素等。槲皮素最具有代表性，是馬齒莧（雅威難）、檳榔（意?。⒐磲槻荩U海保）、桑葉（踏莫伊）、田基黃（海靠什）等黎藥主要的活性成分。諸多研究證實(shí)，槲皮素及其衍生物具有強(qiáng)抗炎和抗氧化應(yīng)激活性，對(duì)多種肝損傷或MAFLD 動(dòng)物的肝功能具有保護(hù)作用，能顯著改善MAFLD［55］。 槲 皮 素 能 夠 通 過 激 活A(yù)MPK 及PPARs 信號(hào)通路，抑制脂肪新生途徑達(dá)到降脂作用［56］。異 槲 皮 素 能 通 過TGF-β 信 號(hào) 傳 導(dǎo) 來 減 輕MAFLD，從而改善脂質(zhì)的積累，減少炎癥和氧化應(yīng)激。矢車菊素-3-O-葡萄糖苷是桑葉（踏莫伊）的主要活性成分，其通過CAMKK2 途徑激活肝細(xì)胞AMPK 通路，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮抗MAFLD 作用［57］。金絲桃苷存在于黎藥木棉花中，具有抗肝損傷、抗脂肪性肝病、抗肝纖維化等活性，對(duì)多種肝臟疾病具有一定的防治作用［58］。兒茶素在薏苡仁（意算南）、檳榔（意?。┑壤杷幹袕V泛存在，能激活A(yù)MPK/SIRT1 信號(hào)軸發(fā)揮抗炎作用和抗氧化應(yīng)激功效，顯著改善MAFLD 進(jìn)展［59］。

4.3 多酚類

黎藥天然產(chǎn)物中具有激活A(yù)MPK 作用的代表性多酚類天然產(chǎn)物主要有芒果苷、姜黃素、香草酸、阿魏酸、綠原酸等。芒果苷是木棉花（千意好）中的多酚酸類化合物，也廣泛存在于芒果的果實(shí)、葉、樹皮，藏茵陳及知母的根莖、地上部分，射干的花、葉等中草藥中，是自然界中結(jié)構(gòu)特殊的碳苷類化合物。諸多研究報(bào)道表明，芒果苷具有保肝、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫力、及抗病毒等多種活性［60］。通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)［61］，芒果苷通過激活A(yù)MPK 調(diào)節(jié)糖脂代謝及抑制NLRP3 炎性小體來發(fā)揮抗炎作用，有效改善高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD。Yucun 等［62］研究結(jié)果顯示芒果苷可以促進(jìn)大鼠肝臟中FFA 攝取及氧化來降低血漿FFA 水平，通過激活A(yù)MPK 調(diào)節(jié)肝臟中的關(guān)鍵酶表達(dá)來抑制FFA 和TG 的積累發(fā)揮降脂作用。黎梓霖等［63］發(fā)現(xiàn)芒果苷通過激活A(yù)PN/AMPK 信號(hào)通路，促進(jìn)HepG2 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，降低TG、總膽固醇含量，發(fā)揮改善胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂的作用。姜黃素是黎藥姜黃（秧蔑）的主要活性成分，具有保肝、降血糖、抗氧化等活性，是近年來研究較為深入的植物源活性成分之一。Zhai 等［64］發(fā)現(xiàn)姜黃素通過激活A(yù)MPK 途徑促進(jìn)PGC-1α 表達(dá)，增加PPARγ 活性和SOD-2 轉(zhuǎn)錄和活性，進(jìn)而抑制肝臟纖維化。姜黃素還能能降低細(xì)胞內(nèi)ROS 的生成，緩解線粒體膜電位的損傷，保護(hù)線粒體從而減少肝細(xì)胞凋亡［65］。香草酸為利水滲濕黎藥薏苡仁（意算南）的主要活性物質(zhì)之一，能夠激活A(yù)MPK 發(fā)揮降脂、抗炎、抗氧化作用［66］。阿魏酸存于薏苡仁（意算南）、檳榔（意隆）等黎藥中，具有抗氧化、抗炎和增強(qiáng)免疫反應(yīng)等多種生物活性，對(duì)MAFLD 相關(guān)肝炎、肝纖維化具有顯著改善作用［67］。綠原酸是從黎藥金銀花（兔八）中提取分離得到的代表性多酚類化合物之一，已被證明可以通過激活A(yù)MPK 調(diào)節(jié)糖脂代謝改善MAFLD［68］。

4.4 萜類

黎藥天然產(chǎn)物中具有激活A(yù)MPK 作用的代表性萜類天然產(chǎn)物主要有圓柚酮、京尼平苷。圓柚酮提取自黎藥益智仁（意算南），具有抗焦慮和抗抑郁作用。我們通過HFD 誘導(dǎo)的MAFLD 小鼠模型研究圓柚酮抗MAFLD 作用，發(fā)現(xiàn)圓柚酮可以激活A(yù)MPK 和抑制MAPK 活性來調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減少肝臟脂質(zhì)積累，從而改善肝損傷［69］。京尼平苷是黎藥梔子（雅丹屯）主要的藥效活性成分，具有保肝、降血糖、抗炎等活性，已被證實(shí)具有多種疾病的治療潛力，是近年來研究慢性代謝疾病的熱點(diǎn)。Shen 等［70］發(fā) 現(xiàn) 京 尼 平 苷 依 賴 于 上 調(diào)Nrf2/HO-1 及AMPK 信號(hào)通路的蛋白表達(dá)，從而抑制mTORC 及其相關(guān)蛋白的磷酸化，來增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激和抗炎能力，有效改善肝臟脂質(zhì)積累。京尼平苷還通過AMPK 介導(dǎo)ULK1、NLRP3 及NF-κB 以減輕心肌缺血及改善糖尿病腎?。?1，72］。

4.5 生物堿類

新木姜子堿是代表性黎藥生物堿之一，主要存在于潺槁樹（賽嗨空）中，具有抗糖尿病等活性。我們研究發(fā)現(xiàn)新木姜子堿通過調(diào)節(jié)ADP/ATP 比值激活LKB1/AMPK 通路，能有效改善db/db 糖尿病小鼠的胰島素抵抗、糖耐量、脂質(zhì)代謝。同時(shí)，新木姜子堿顯著調(diào)節(jié)腸道微生物群落，這可能有助于其抗糖尿病作用［73］?？梢?，新木姜子堿在抗糖尿病藥物開發(fā)上具有利用價(jià)值，同時(shí)新木姜子堿可能對(duì)MAFLD 具有治療作用。

綜上，在體內(nèi)、外基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)諸多黎天然產(chǎn)物能直接或間激活A(yù)MPK 信號(hào)通路改善MAFLD 的活性，其 調(diào)控AMPK 抗MAFLD 的作用機(jī)制主要是改善糖脂代謝紊亂、減輕氧化應(yīng)激、抗炎、調(diào)節(jié)自噬及保護(hù)線粒體（見表2），這提示可挖掘出更多療效顯著、機(jī)制明確、副作用較少的靶向AMPK 信號(hào)通路的黎藥天然產(chǎn)物，為研發(fā)新型AMPK 激活劑提供參考。

表2 黎藥天然產(chǎn)物調(diào)控AMPK 抗MAFLD 的作用機(jī)制Tab 2 Mechanism of natural products of Li medicine against MAFLD by regulating AMPK

5 討論

多種上市藥物在臨床試驗(yàn)中顯示對(duì)MAFLD有效，包括AMPK 激活劑、部分降糖藥物（如吡格列酮、GLP-1RA 和SGLT-2）、抗氧化劑（如維生素E）、他汀類藥物、FXR 激活劑及PPAR 激活劑等［74］。作為糖脂代謝調(diào)控的關(guān)鍵酶，AMPK 被廣泛認(rèn)為是防治MAFLD 藥物開發(fā)的關(guān)鍵。目前，一些AMPK激活劑已被批準(zhǔn)上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。PXL770 是一種新型直接的AMPK 激活劑，可抑制新生脂肪生成并在臨床前模型中產(chǎn)生功效，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)［75］。二甲雙胍是一種常見的治療T2DM 的雙胍類藥物，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過AMPK 依賴性改善肝糖代謝和增加肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取來降低血糖水平，但其在MAFLD 患者中的安全性和有效性仍然存在爭(zhēng)議［76］。研究發(fā)現(xiàn)，Aldometanib 是一種新型AMPK 激活劑，通過抑制醛縮酶，模擬饑餓狀態(tài)的細(xì)胞，啟動(dòng)AMPK 激活的程序，從而起到降糖、緩解脂肪肝、延長(zhǎng)壽命等作用［77］。

海南黎藥是我國(guó)民族醫(yī)藥寶庫的重要組成部分，是生活在海南特殊熱帶地理環(huán)境的黎族人的智慧結(jié)晶。隨著國(guó)家對(duì)民族醫(yī)藥發(fā)展的重視和支持，近年關(guān)于黎藥的研究報(bào)道越來越多。但相對(duì)于藏、蒙、壯、苗藥，黎藥的發(fā)展和研究仍相對(duì)滯后。黎藥發(fā)展面臨如下問題：（1）黎藥文獻(xiàn)古籍相對(duì)缺乏，黎藥文化多以口授，未形成完善的黎醫(yī)、黎藥理論體系，需加強(qiáng)文獻(xiàn)古籍搜集整理；（2）黎藥無規(guī)模化生產(chǎn)，多以小規(guī)模、零散種植為主，其標(biāo)準(zhǔn)化及工業(yè)化生產(chǎn)程度較低，難以滿足規(guī)?；氖袌?chǎng)需求，需大力建立規(guī)范化的種植基地；（3）瀕危野生黎藥遭受過度開發(fā)，嚴(yán)重威脅到黎藥資源可持續(xù)發(fā)展，需注重黎藥藥用植物資源合理開發(fā)；（4）黎藥的現(xiàn)代化研究起步較晚，科研力度較薄弱，科研投入相對(duì)欠缺，相關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)的積累相對(duì)較少，需進(jìn)一步加強(qiáng)及深入黎藥及黎藥天然產(chǎn)物的藥效確認(rèn)和藥理機(jī)制研究，構(gòu)建黎藥及黎藥天然產(chǎn)物活性數(shù)據(jù)庫。

本文系統(tǒng)地闡述了黎藥天然產(chǎn)物通過調(diào)控AMPK 信號(hào)通路防治MAFLD 作用的研究進(jìn)展，黎藥天然產(chǎn)物結(jié)合AMPK 抗MAFLD 具有潛在的治療價(jià)值，可為研發(fā)特異性抗MAFLD 藥物提供參考。盡管基于AMPK 抗MAFLD 的天然產(chǎn)物成分相關(guān)研究已深入至分子生物水平，但仍無靶向調(diào)控AMPK 抗MAFLD 的藥物。其單一的靶向AMPK抗MAFLD 作用未能解釋不同機(jī)制靶點(diǎn)的交互作用；且相關(guān)研究多涉及基礎(chǔ)階段研究，缺乏相關(guān)的臨床研究來明確及驗(yàn)證天然植物產(chǎn)物抗MAFLD的有效性及安全性。因此，在后續(xù)研究中我們應(yīng)深入探索植物天然產(chǎn)物激活A(yù)MPK 具體作用機(jī)制，挖掘出更多療效顯著、機(jī)制明確、副作用較少的靶向AMPK 信號(hào)通路的植物天然產(chǎn)物，積極推動(dòng)基礎(chǔ)藥物研究與臨床實(shí)際應(yīng)用相結(jié)合，為研發(fā)新型AMPK激活劑提供參考，以促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展。

諸多黎藥來源的天然產(chǎn)物被報(bào)道具有激活A(yù)MPK 改善MAFLD 的功效，提示黎藥及黎藥天然產(chǎn)物在MAFLD 防治中具有潛在開發(fā)和應(yīng)用價(jià)值。本團(tuán)隊(duì)多年來一直致力于黎藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥理機(jī)制研究，尤其致力于以AMPK 激活作用為基礎(chǔ)的抗MAFLD 的黎藥及黎藥天然產(chǎn)物的發(fā)掘和開發(fā)。通過本文的歸納和總結(jié)，以期為抗MAFLD 相關(guān)的黎藥及黎藥天然產(chǎn)物藥物的挖掘與開發(fā)提供參考，助力黎藥現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。