胰十二指腸切除術(shù)后高淀粉酶血癥的研究進展

開塞爾·阿不都哈迪爾，林海

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 胰腺外科，新疆 烏魯木齊 830000）

胰十二指腸切除術(shù)（pancreatoduodenectomy，PD）是針對治療各種胰腺（胰頭部腫瘤）、十二指腸（壺腹部腫瘤）和膽道（膽管下段腫瘤）疾病的標準術(shù)式[1]，該術(shù)式手術(shù)范圍廣、難度大、手術(shù)時間長、創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多、病死率高。隨著外科醫(yī)師知識層面的更新及外科技術(shù)進步，手術(shù)相關(guān)死亡也逐漸降低，據(jù)報道其發(fā)生率為5%以下[1]。但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率仍然高達40%[2-3]。術(shù)后外科常見并發(fā)癥包括術(shù)后急性胰腺炎（postpancreatectomy acute pancreatitis，PPAP）、術(shù)后胰瘺（postoperative pancreatic fistula，POPF）、膽汁漏、乳糜瘺、術(shù)后出血、腹腔感染、胃排空延遲（delayed gastric emptying，DGE）及遠期并發(fā)癥[4]。這些并發(fā)癥會導(dǎo)致患者住院時間延長、住院費用增加、延緩患者康復(fù)及增加患者的經(jīng)濟負擔。故預(yù)測這些并發(fā)癥的發(fā)生、早期發(fā)現(xiàn)并處理是有必要的，這也是胰腺外科發(fā)展的重大挑戰(zhàn)和機遇。一些研究已經(jīng)描述了血清淀粉酶增加對早期并發(fā)癥的影響，其早期持續(xù)增加是術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率和嚴重程度的早期預(yù)測因子，因此，筆者對術(shù)后高淀粉酶血癥（postoperative hyperamylasemia，POH）的研究進展進行總結(jié)，希望提高醫(yī)師對POH的認識并為下一步的臨床診療提供指導(dǎo)。

1 POH概念

1.1 既往POH的概念

自20 世紀20 年代起，陸續(xù)有學(xué)者報道，胃、十二指腸、膽道等上腹部器官術(shù)后早期出現(xiàn)血清淀粉酶升高的情況，其中部分病例在臨床上被進一步診斷為急性胰腺炎[5]。血清胰酶活性升高的意義和含義近些年以不同的方式被解釋。Cloyd 等[6]報道，血清淀粉酶水平的升高是繼發(fā)于胰腸吻合口胰淀粉酶的吻合口瘺，隨后經(jīng)腹膜全身重吸收。然而，Kühlbrey 等[7]在對血清淀粉酶監(jiān)測時，發(fā)現(xiàn)這種增加是在術(shù)后很早就出現(xiàn)的，并且與胰腺外分泌分泌物從腹膜重吸收這一解釋不相符。后來Palani Velu 等[8]提出當 不伴有POPF 時，POH 被認為是與手術(shù)引起的胰腺實質(zhì)機械損傷相關(guān)的胰腺創(chuàng)傷的潛在標志。盡管所有患者在胰腺切除術(shù)中都經(jīng)歷了類似的手術(shù)創(chuàng)傷，但并非所有患者術(shù)后血清淀粉酶均升高。因此，提出的這一手術(shù)引起的機械損傷機制并不能完全解釋POH。盡管有這些先前的發(fā)現(xiàn)，POH 仍然被認為只是POPF 的一個間接跡象。

1.2 如今POH概念

近些年，POH 被認為是PPAP 的生化表達，PPAP 是由胰臟殘端缺血與局部炎癥（胰腺炎）相關(guān)的機制引起的[9-10]，POH 是胰腺殘端缺血和胰腺實質(zhì)炎性損傷的生化表達[11]。最終，POH 被解釋為是由于胰腺切除和重建過程中腹膜吸收胰液所致[12]。Bannone 等[11]在對POH 和PPAP 的研究進展的綜述中提到，診斷POH 時，應(yīng)評估的術(shù)后時間及定義POH 應(yīng)參照的正常值都沒有達成一致共識。在筆者的觀察中，POH 的患病率可高達評估病例的64%，說明這并不是罕見事件。此外，血清淀粉酶在術(shù)后早期時更高，隨著術(shù)后時間的推移而下降。這些發(fā)現(xiàn)表明POH 是PD 后的早期事件，盡管有進一步的并發(fā)癥發(fā)生，淀粉酶濃度可能會恢復(fù)正常。這種POH 模式可能部分解釋了為什么POH 在一些研究中一直被認為是一種常見但短暫且不重要的術(shù)后疾病。此外，最近的證據(jù)[13]強調(diào)，單一的血清淀粉酶值改變與術(shù)后并發(fā)癥的增加無關(guān)，相反其持續(xù)增加與更高的總體發(fā)病率以及嚴重的早期發(fā)病率有關(guān)。由于這個原因，國際胰腺研究小組（International Study Group for Pancreatic Surgery，ISGPS）[14]建議將這個標準用 于POH 的定義。

2 POH與PPAP、POPF的關(guān)系

2.1 PPAP

Carter 等[5]首次觀察早期出現(xiàn)血清淀粉酶升高的情況，將其中部分病例在臨床上診斷為急性胰腺炎，并認為PPAP 的發(fā)生取決于胰腺結(jié)構(gòu)、手術(shù)損傷、血供改變、Oddi 括約肌痙攣、十二指腸內(nèi)容物停滯等因素。有部分的研究中PPAP 的診斷使用亞特蘭大標準[15]來定義，診斷需要存在以下三個特征中的兩個即可：腹痛、血清淀粉酶或脂肪酶高于正常值上限的3 倍，以及影像學(xué)上特征性的表現(xiàn)。在2016 年由Connor[10]提出并首次嘗試定義PPAP 的概念，并將PPAP 的定義為僅基于生化指標，即使用任何大于正常上限的血清胰酶水平，而不是大于3 倍的經(jīng)修訂的亞特蘭大分類使用的正常上限，Connor[10]認為胰腺橫動脈與脾動脈分支的吻合中斷以及胰腺微循環(huán)短暫性灌注不足可能導(dǎo)致胰腺局部缺血，從而誘發(fā)急性胰腺炎的級聯(lián)反應(yīng)。Loos 等[12]以“Connor 標準”評估PPAP 患者后發(fā)現(xiàn)，58%的PPAP 患者僅表現(xiàn)為POH，未出現(xiàn)急性胰腺炎相關(guān)的影像學(xué)特征。使用“Connor 標準”對PPAP 定義的后續(xù)研究產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果[12,16-17]。故POH 不能等同于PPAP，與“Connor 標準”的定義相比，ISGPS 的定義對PD 患者的臨床病情評估更有價值。ISGPS 發(fā)布的PPAP 定義為：在胰腺切除術(shù)后＜3 d 出現(xiàn)的殘余胰腺的急性炎癥及隨后的一系列級聯(lián)反應(yīng)，甚至進展為全身炎癥反應(yīng)綜合征。診斷需要以下三個條件：⑴ 術(shù)后血清淀粉酶升高至少持續(xù)48 h 并大于正常上限；⑵ 相關(guān)臨床癥狀；⑶ 影像學(xué)檢查見殘余胰腺彌漫性或局限性間質(zhì)實質(zhì)水腫、胰周脂肪炎性改變、胰周積液、胰腺周圍和實質(zhì)壞死等[14,18]。其中將POH 定義為，僅有淀粉酶水平升高，且持續(xù)高于的正常上限48 h，無其他臨床或影像學(xué)指征改變。ISGPS將PPAP 的嚴重程度分為A、B、C 3 個等級。A 級PPAP 為單純POH；B 級PPAP 除生化及影像學(xué)改變外，出現(xiàn)臨床病情遷延不愈，需改變臨床治療方案，包括藥物支持治療（抗炎、營養(yǎng)支持等），內(nèi)鏡或介入治療等；C 級PPAP 指出現(xiàn)持續(xù)性器官衰竭等嚴重并發(fā)癥，需重癥監(jiān)護、再次手術(shù)治療甚至死亡[19]。McGuire 等[20]認 為PPAP 因為其腹 痛癥狀可能會被術(shù)區(qū)疼痛及鎮(zhèn)痛藥的使用所掩蓋，且影像學(xué)診斷缺乏特異性，致使正常術(shù)區(qū)影像學(xué)征象與術(shù)后胰腺炎征象難以區(qū)分，或許血清淀粉酶能夠成為術(shù)后胰腺炎診斷的重要指標。至于何種血清淀粉酶升高情況更能代表術(shù)后胰腺炎的發(fā)生，還有待繼續(xù)研究。

PPAP 與POPF 引起的急性胰腺炎不同，可能會增加術(shù)后其他嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，甚至導(dǎo)致器官功能衰竭、再次手術(shù)或死亡[19]。多項研究[9,21-22]表明，隨著術(shù)后胰腺炎的進展，胰腺周圍炎癥增多，胰腺周圍血供受影響，胃腸道蠕動被抑制，胰腸吻合口愈合受損，導(dǎo)致一系列術(shù)后并發(fā)癥，包括POPF、胃腸道排空延遲、腹腔出血及腹腔感染，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率升高，增加術(shù)后負擔。Quero 等[22]對520 例PD 患者的研究中，對比無PPAP 組（458 例）和PPAP 組（63 例），兩組患者病死率相近（1.3%vs.4.8%，P=0.4），但PPAP 組患者術(shù)后的嚴重術(shù)后并發(fā)癥（Clavien-Dindo 并發(fā)癥分級≥Ⅲ級）發(fā)生率、再手術(shù)率和住院時間均顯著大于非PPAP 組（均P＜0.05）。Bannone 等[9]對292 例患者PD 術(shù)后資料的研究表明，PPAP 患者術(shù)后嚴重并發(fā)癥（腹腔膿腫、術(shù)后肺炎等）發(fā)生率升高，更易出現(xiàn)B、C 級POPF，重癥監(jiān)護室住院時間延長。并提出PPAP 可能是術(shù)中胰腺殘端缺血性損傷的生化表現(xiàn)，最終導(dǎo)致胰腺吻合口瘺。PPAP 患者的其他嚴重并發(fā)癥和術(shù)后死亡增加?？傮w來說，發(fā)生PPAP 將導(dǎo)致PD 患者的住院時間延長、并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增高，且因PPAP 嚴重程度不同，對預(yù)后的影響也存在差異。根據(jù)ISGPS 標準，Quero 等[22]在520 例PD 術(shù)后患者中的研究發(fā)現(xiàn)，120 例（23%）發(fā)生POH，其中57 例（47.5%）為單純POH，沒有臨床不良后果，54 例（45%）和9 例（7.5%）分別為B 級和C 級PPAP。當研究PPAP 的臨床影響時，胰臟殘端的術(shù)后炎癥與較差的臨床病程顯著相關(guān)，PPAP 組的嚴重術(shù)后并發(fā)癥、DGE、POPF 發(fā)生率均顯著高于無PPAP 組（均P＜0.05）。此外，當對患者的嚴重程度進行分層時，B 級和C 級PPAP 患者的嚴重并發(fā)癥、POPF、DGE 及術(shù)后出血的發(fā)生率均顯著高于單純POH 患者（均P＜0.05），這意味著PPAP 表現(xiàn)越嚴重，可能會顯著影響局部并發(fā)癥的發(fā)生。胰腺質(zhì)地柔軟和胰管小都被認為是PPAP 發(fā)展的易感因素，風(fēng)險分別為3.9 倍和2.9 倍，這與Chen等[19]之前的報道一致。胰管＜3 mm進一步被證實是PPAP 病程更嚴重的唯一影響因素。在之前的報道中，這兩種特征都被報道為PD 后局部和全身性炎癥的危險因素，這可能在正常胰腺組織中更頻繁的短暫性灌注不足導(dǎo)致的缺血找到了理由[9]。事實上，在正常的軟胰腺中，較高密度的腺泡細胞使胰腺更容易受到手術(shù)創(chuàng)傷引起的微循環(huán)改變的影響，這可能導(dǎo)致更頻繁的細胞破壞和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[23]。先前的研究[24]也進一步支持了這一假設(shè)，該研究分析了胰腺橫切緣腺泡細胞的組織學(xué)濃度、纖維化和脂肪之間的潛在相關(guān)性，表明高腺泡細胞濃度是PPAP 發(fā)展的危險因素。目前，尚無預(yù)防PPAP 發(fā)生的相關(guān)臨床研究，如何降低PPAP的發(fā)生率，統(tǒng)一和優(yōu)化不同地區(qū)對PPAP 的防治策略，是需要解決的問題之一。

2.2 POPF

早在2013 年Cloyd 等[6]在對176 例PD 患者術(shù)后第1 天（postoperative day 1，POD1）血清淀粉酶與POPF 發(fā)生的關(guān)系的研究中提出，在對POPF 風(fēng)險評估時，除其他預(yù)后因素外，血清中POD1 的淀粉酶升高可用于幫助對PD 后發(fā)生POPF 的風(fēng)險進行分層。同年P(guān)alani Velu 等[8]對185 例PD 患者血清淀粉酶進行分析，以術(shù)前血清淀粉酶130 IU/L 預(yù)測臨床相關(guān)的POPF 陰性預(yù)測值為88.8%（P＜0.001）。但這兩項研究都是基于術(shù)后單一的1 次術(shù)后血清淀粉酶。2023 年Bannone 等[25]在對905 例PD 術(shù)后患者的評價中，除了監(jiān)測血清淀粉酶，聯(lián)合監(jiān)測了引流液淀粉酶（drain fluid amylase，DFA）及C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP），能提高胰瘺風(fēng)險評分（fistula risk score，F(xiàn)RS）評估POPF 風(fēng)險的準確性。早期人們認為這是發(fā)生POPF 的間接標志，一種解釋是吻合口瘺使淀粉酶經(jīng)腹膜重新吸收入血，但Kühlbrey 等[7]發(fā)現(xiàn)合并臨床相關(guān)POPF 患者POD1 引流液淀粉酶顯著增高而血清淀粉酶并不增高，提示二者無必然關(guān)系。PPAP 是臨床相關(guān)POPF的獨立危險因素這一現(xiàn)象已被許多研究[9,16,26-29]證實。Ryska 等[30]在研究中發(fā)現(xiàn)，C 級POPF 合 并PPAP 病死率較僅出現(xiàn)C 級POPF 的患者更高。更重要的是，部分因壞死性PPAP 需行補救性全胰切除術(shù)的患者并未合并POPF。上述研究結(jié)果表明，PPAP 和POPF 間存在緊密聯(lián)系，但也有證據(jù)表明兩者的發(fā)生是相互獨立的，綜上，術(shù)后早期出現(xiàn)的PPAP 可能是部分POPF 的誘因，但應(yīng)被作為一種獨立并發(fā)癥進行管理[31]。

PPAP 的發(fā)生可引起胰腺實質(zhì)細胞損傷，延長胰腺吻合口愈合時間，為POPF 的發(fā)生提供了先決條件。另一方面，吻合口瘺引起的酶激活可能引起胰腺炎癥損傷，導(dǎo)致PPAP 的發(fā)生。在Quero等[22]的隊列研究中，與非PPAP 患者相比，PPAP 患者更容易發(fā)展為更嚴重的POPF 等級（B 級和C 級）。進一步證實PPAP 與POPF 的相互因果關(guān)系，當根據(jù)PPAP 嚴重程度評估臨床結(jié)果時，B、C 級PPAP不僅與較高的POPF 發(fā)生率相關(guān)，也與更嚴重的表現(xiàn)有關(guān)。這些結(jié)果進一步支持了目前的結(jié)論，即PPAP 和POPF 的協(xié)同作用可能對患者的臨床結(jié)果產(chǎn)生不利影響，且兩者都可能獨立發(fā)生。

3 防治策略

目前，尚無有關(guān)預(yù)防及治療POH 和PPAP 的高質(zhì)量證據(jù)，多數(shù)學(xué)者通過加強圍手術(shù)期管理來減少此并發(fā)癥的發(fā)生。

術(shù)前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指 南[32]建 議對身體狀況良好且無疾病進展跡象的局部進展期胰腺癌患者在新輔助治療后進行手術(shù)切除，通過新輔助治療獲益的交界可切除腫瘤和局部進展期胰腺癌患者越來越多[33-34]，接受新輔助治療的局部進展期胰腺癌患者中，約20%～61%最終可行切除手術(shù)，手術(shù)切除比姑息治療的患者生存時間更長[35-37]。Bannone 等[9,38]在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)接受新輔助治療者出現(xiàn)POH 和PPAP 的比例明顯下降，但該結(jié)論仍需更多大型的多中心隨機對照試驗予以驗證。

術(shù)中，有學(xué)者描述采用硬膜外麻醉可以改善術(shù)后并發(fā)癥及嚴重程度[39]，Birgin 等[40]在采用硬膜外麻醉的PPAP 患者中觀察到改善的臨床結(jié)局和降低嚴重程度的原因可能是交感神經(jīng)阻滯增加了胰腺灌注，從而減少代謝性酸中毒和組織損傷，有越來越多的證據(jù)表明這是有益的[41]。采用胰管內(nèi)支架行胰管-空腸端側(cè)吻合，減少不必要的胰腺縫合，注意保護殘胰組織及胰周血管，并輕柔操作，有助于預(yù)防PPAP 發(fā)生[19,42]。對于PD 患者，與常規(guī)輸液[8.3 mL/（kg·h）]相比，加快補液速度，采取目標導(dǎo)向輸液[12 mL/（kg·h）]有助于降低POPF、PPAP 及其他嚴重并發(fā)癥發(fā)生率和縮短住院時間[43]。目標導(dǎo)向液體療法（goal-directed fluid therapy，GDT）對患者和醫(yī)院都產(chǎn)生了顯著的好處，如縮短住院時間、降低并發(fā)癥發(fā)生率和減少再次住院[44-45]。一項對非心臟手術(shù)的回顧性研究[46]也發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期輸液和總體并發(fā)癥之間存在“U”形關(guān)系，非常高和非常低的圍手術(shù)期液體量都與非心臟手術(shù)后并發(fā)癥的增加有關(guān)。而Bannone 等[9]研究中，術(shù)中限制性補液，即輸液量＜3 mL/（kg·h）更易出現(xiàn)POH 及PPAP。一項采用術(shù)中熒光血管造影（intraoperative fluorescence angiography，IOFA）判 斷胰腺殘端灌注的研究[47]結(jié)果顯示，胰腺殘端低灌注與PPAP 發(fā)生率呈顯著正相關(guān)，說明IOFA 可用于預(yù)測POH 及PPAP 的發(fā)生并指導(dǎo)術(shù)后治療。

術(shù)后使用生長抑素類似物，如帕西洛肽可通過抑制胰腺外分泌功能在降低POPF 或其他并發(fā)癥發(fā)生率方面可能存在益處[48-49]。糖皮質(zhì)激素可用于改善圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)，Kuan 等[50]的綜述及Laaninen 等[51]的隨機對照試驗研究都表明，糖皮質(zhì)激素能減少胰腺術(shù)后各類嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。早期監(jiān)測血清淀粉酶、CT 及上述臨床干預(yù)措施，已被描述有利于患者臨床轉(zhuǎn)歸，是值得積極推薦的方法，但未來仍然需要高質(zhì)量的證據(jù)進一步證實。對于已發(fā)生PPAP 的患者，禁食、藥物治療、介入引流效果不佳時應(yīng)考慮行全胰切除術(shù)[52]。

4 結(jié)語

總之，POH 的定義是血清淀粉酶水平持續(xù)高于的正常上限48 h。它被認為代表胰腺殘端缺血和局部炎癥的生化表現(xiàn)。POH 獨立預(yù)測POPF，并與較高的臨床相關(guān)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著相關(guān)。PPAP 是胰腺切除術(shù)后的獨立并發(fā)癥，影響PD 術(shù)后其他并發(fā)癥的發(fā)生率和術(shù)后恢復(fù)，對其預(yù)防與治療的下一步研究顯得更為重要，何時進行增強CT檢查等問題亟須更多研究證據(jù)予以明確。目前，保守治療仍在相關(guān)研究中被推薦為首選治療方法，當出現(xiàn)壞死性PPAP 征象時應(yīng)考慮手術(shù)干預(yù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：開塞爾·阿不都哈迪爾負責(zé)檢索文獻及文稿撰寫，修改審核；林海負責(zé)確定主題及提綱，審閱論文并對研究工作提供基金支持并最終同意論文發(fā)表。