亮丙瑞林對(duì)ER陽性絕經(jīng)前乳腺癌化療患者卵巢功能及骨密度的影響

羅軍 彭積院 潘鈴娟

【摘要】 目的：探討亮丙瑞林對(duì)雌激素受體（ER）陽性絕經(jīng)前乳腺癌化療患者卵巢功能及骨密度（BMD）的影響。方法：選取2020年1月—2022年8月豐城市人民醫(yī)院收治的82例ER陽性絕經(jīng)前乳腺癌患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方式分為化療組（n=41）和亮丙瑞林組（n=41）?；熃M患者予以AC-T輔助化療，亮丙瑞林組在化療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合亮丙瑞林治療。比較兩組患者療效、卵巢功能、BMD及月經(jīng)情況。結(jié)果：亮丙瑞林組的總有效率高于化療組（P<0.05）。治療后，兩組血清雌二醇（E2）水平均明顯降低，血清促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平均明顯升高（P<0.05）；亮丙瑞林組患者的血清LH、FSH水平均明顯高于化療組，血清E2水平明顯低于化療組（P<0.05）。治療后，兩組左髖部、腰椎的BMD水平均明顯降低（P<0.05）；兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。亮丙瑞林組的閉經(jīng)時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間均較化療組短，月經(jīng)復(fù)潮率較化療組高（P<0.05）。結(jié)論：亮丙瑞林可保護(hù)ER陽性絕經(jīng)前乳腺癌化療患者卵巢功能，可有效提高療效，但可能會(huì)導(dǎo)致患者BMD下降，需要在治療期間注意監(jiān)測BMD變化，降低骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 雌激素受體陽性 絕經(jīng)前乳腺癌 化療 亮丙瑞林 卵巢功能 骨密度

Effects of Leuprorelin on Ovarian Function and Bone Mineral Density in ER Positive Premenopausal Breast Cancer Patients Undergoing Chemotherapy/LUO Jun， PENG Jiyuan， PAN Lingjuan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -126

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Leuprorelin on ovarian function and bone mineral density （BMD） of estrogen receptor （ER） positive premenopausal breast cancer patients undergoing chemotherapy. Method： The medical records of 82 ER positive premenopausal breast cancer patients admitted to Fengcheng People's Hospital from January 2020 to August 2022 were retrospectively analyzed， and they were divided into chemotherapy group （n=41） and Leuprorelin group （n=41） according to treatment methods. Patients in chemotherapy group were treated with AC-T adjuvant chemotherapy， and Leuprorelin group was treated with Leuprorelin on the basis of chemotherapy group. The curative effect， ovarian function， BMD and menstruation were compared between the two groups. Result： The total effective rate of Leuprorelin group was higher than that of chemotherapy group （P<0.05）. After treatment， serum estradiol （E2） levels in both groups were significantly decreased， and serum luteinizing hormone （LH） and follicle stimulating hormone （FSH） levels were significantly increased （P<0.05）; serum LH and FSH levels in Leuprorelin group were significantly higher than those in chemotherapy group， and serum E2 level was significantly lower than that in chemotherapy group （P<0.05）. After treatment， BMD levels of left hip and lumbar vertebrae were significantly decreased in both groups （P<0.05）; there were no significant differences between the two groups （P>0.05）. The amenorrhea time and menstrual normalcy time of Leuprorelin group were shorter than those of chemotherapy group， and the rate of menstrual rehydration was higher than that of chemotherapy group （P<0.05）. Conclusion： Leuprorelin can protect the ovarian function in patients with ER positive premenopausal breast cancer undergoing chemotherapy， which can effectively improve the therapeutic effect， but may lead to the decrease of BMD in patients， it is necessary to pay attention to the change of BMD during treatment to reduce the risk of osteoporosis.

[Key words] Estrogen receptor positive Premenopausal breast cancer Chemotherapy Leuprorelin Ovarian function Bone minernal density

First-author's address： General Surgery Department Ⅱ， Fengcheng People's Hospital， Fengcheng 331100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.029

乳腺癌是常見的婦科惡性疾病，具有較高的發(fā)病率及死亡率，如不及時(shí)治療，將嚴(yán)重威脅女性的生命健康，乳腺癌的常規(guī)治療方式是以手術(shù)切除輔助化療為主[1]。雌激素受體（estrogen receptor，ER）對(duì)雌激素具有較強(qiáng)的親和性，可與雌激素結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，多種研究表明，ER與乳腺癌的進(jìn)展密切相關(guān)[2]。有研究顯示，一半以上的乳腺癌患者在絕經(jīng)前發(fā)病，且相當(dāng)大一部分ER陽性患者經(jīng)過手術(shù)治療后化療輔助效果不佳，進(jìn)而導(dǎo)致卵巢早衰，進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)，此時(shí)使用化療藥物治療絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者效果不佳[3-4]。因此，需要找到治療絕經(jīng)前ER陽性患者科學(xué)有效的治療方案。卵巢功能抑制是ER陽性絕經(jīng)前乳腺癌患者的主要治療方式之一，亮丙瑞林是常見的卵巢功能抑制藥物，具有效果穩(wěn)定、對(duì)患者損傷小的優(yōu)勢[5]。本研究旨在探討亮丙瑞林對(duì)ER陽性絕經(jīng)前乳腺癌化療患者卵巢功能及骨密度（BMD）的影響，現(xiàn)具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2022年8月豐城市人民醫(yī)院收治的82例ER陽性絕經(jīng)前乳腺癌患者的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[6]《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）均經(jīng)病理檢查證實(shí)為乳腺癌；（3）均經(jīng)免疫檢查證實(shí)ER陽性；（4）處于絕經(jīng)前，年齡≤45歲；（5）近期無放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）認(rèn)知、語言功能不全，無正常溝通能力；（2）放化療不耐受；（3）合并嚴(yán)重感染；（4）合并其他部位惡性腫瘤。根據(jù)治療方式分為化療組（n=41）和亮丙瑞林組（n=41）。本研究經(jīng)由豐城市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

化療組患者予以AC-T輔助化療：吡柔比星（生產(chǎn)廠家：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10930106，規(guī)格：10 mg）50 mg/m2，環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：瀚暉制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093392，規(guī)格：0.2 g）600 mg/m2，均于第1天靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。亮丙瑞林組在化療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合亮丙瑞林治療：亮丙瑞林（生產(chǎn)廠家：北京博恩特藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093809，規(guī)格：3.75 mg）皮下注射，3.75 mg/次，每周期1次。兩組患者均持續(xù)治療4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。參照《實(shí)體腫瘤化療療效標(biāo)準(zhǔn)（RE-CIST1.1）》療效進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）四個(gè)方面。其中，病灶消失，無新病灶出現(xiàn)為CR；病灶縮小>30%，持續(xù)4周以上為PR；病灶縮小≤30%或擴(kuò)大≤20%表示SD；病灶直徑增大>20%或病灶轉(zhuǎn)移為PD[7]?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）卵巢功能。治療前后，分別取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，放入離心機(jī)分離血清（設(shè)置離心速度為4 000 r/min，半徑8 cm，10 min），放置在-20 ℃的冰箱中備用。使用電化學(xué)發(fā)光法測定血清雌二醇（E2）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平。（3）骨密度。治療前后，采用骨密度儀（韓國雙能EXA3000）測量兩組左髖部、腰椎BMD。（4）月經(jīng)情況。包括閉經(jīng)時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行字2檢驗(yàn)；用（x±s）表示計(jì)量資料，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

化療組年齡27～45歲，平均（35.17±2.23）歲；體重指數(shù)18.28～25.63 kg/m2，平均（22.04±1.03）kg/m2；病程1～11個(gè)月，平均（5.27±0.48）個(gè)月。亮丙瑞林組年齡26～45歲，平均（35.09±2.21）歲；體重指數(shù)18.33～25.67 kg/m2，平均（22.08±1.07）kg/m2；病程1～12個(gè)月，平均（5.33±0.51）個(gè)月。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

亮丙瑞林組的總有效率高于化療組（字2=7.380，P=0.007），見表1。

2.3 兩組卵巢功能比較

治療前，兩組E2、LH、FSH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組血清E2水平均明顯降低，血清LH、FSH水平均明顯升高（P<0.05）；亮丙瑞林組患者的血清LH、FSH水平均明顯高于化療組，血清E2水平明顯低于化療組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組骨密度比較

治療前，兩組左髖部、腰椎的BMD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組左髖部、腰椎的BMD水平均明顯降低（P<0.05）；但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組月經(jīng)情況比較

亮丙瑞林組閉經(jīng)時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間均較化療組短，月經(jīng)復(fù)潮率較化療組高（P<0.05），見表4。

3 討論

乳腺癌的發(fā)病機(jī)制可能與輻射、長期服用雌激素、酗酒、遺傳相關(guān)，近年來，乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，且有年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅女性的生命安全[8-9]?；熓侨橄侔┗颊叩某Ｒ?guī)治療手段，其中本研究采用的AC-T輔助化療，吡柔比星、環(huán)磷酰胺均可抑制腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖，但其均具有毒副作用及耐藥性等缺陷。

化療藥物對(duì)分裂能力較強(qiáng)的卵母細(xì)胞損傷程度較大，且可降低卵泡數(shù)量，使患者卵巢功能急劇下降，導(dǎo)致患者提前閉經(jīng)，為女性帶來較多困擾，影響患者生活質(zhì)量。相關(guān)研究表明，乳腺癌患者雌激素水平和乳腺癌發(fā)病率關(guān)系密切，ER介導(dǎo)E2分泌，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長與增殖[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，ER可調(diào)控女性體內(nèi)正常乳腺細(xì)胞的分泌、生長、增殖與凋亡過程，若ER通路異常，導(dǎo)致正常激素水平、乳腺細(xì)胞及基因表達(dá)異常，促進(jìn)細(xì)胞生長有關(guān)的基因表達(dá)及擴(kuò)增，進(jìn)而推動(dòng)乳腺癌的進(jìn)展[12]。因而，對(duì)于激素受體陽性乳腺癌患者的治療，調(diào)節(jié)雌激素水平是患者治療的關(guān)鍵；而絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者降低雌激素水平，需要采用卵巢抑制劑降低患者卵巢功能[13-14]。本研究使用的亮丙瑞林屬于促性腺激素類藥物，可抑制E2產(chǎn)生，降低機(jī)體血液E2水平，抑制乳腺癌腫瘤細(xì)胞生長發(fā)育，起到抗腫瘤作用[15-16]。本研究結(jié)果顯示，亮丙瑞林組總有效率高于化療組；治療后，兩組血清E2水平均明顯降低，血清LH、FSH水平均明顯升高；亮丙瑞林組患者的血清LH、FSH水平均明顯高于化療組，血清E2水平明顯低于化療組；治療后，兩組左髖部、腰椎的BMD水平均明顯降低，但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組相比，亮丙瑞林組閉經(jīng)時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間較短，月經(jīng)復(fù)潮率較高；提示，亮丙瑞林可保護(hù)ER陽性絕經(jīng)前乳腺癌化療患者卵巢功能，可有效提高療效，但可能會(huì)導(dǎo)致患者骨密度下降。亮丙瑞林可在患者機(jī)體內(nèi)逐漸降解，可通過抑制患者垂體分泌，從而降低E2水平[17-18]；還能夠通過抑制卵巢功能，抑制其原始卵泡分泌，從而減少原始卵泡數(shù)量，將雌激素水平穩(wěn)定在絕經(jīng)后水平；另一方面，減少了卵巢的藥物灌注量，從而減輕對(duì)患者機(jī)體的不良作用，并起到保護(hù)卵巢功能的作用；亮丙瑞林還可提高化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[19-20]。但是隨著亮丙瑞林等卵巢抑制劑的廣泛使用，臨床發(fā)現(xiàn)，卵巢抑制劑最主要的不良反應(yīng)是降低患者骨密度，可能會(huì)增加患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，因此，日常需要做好ER陽性乳腺癌患者的骨健康，定期檢測患者BMD水平，并采取積極措施預(yù)防骨質(zhì)疏松及病理性骨折發(fā)生[21]。

綜上所述，亮丙瑞林可保護(hù)ER陽性絕經(jīng)前乳腺癌化療患者卵巢功能，可有效提高療效，但可能會(huì)導(dǎo)致患者骨密度下降，需要在治療期間注意監(jiān)測骨密度變化，降低骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2023-06-28） （本文編輯：張爽）