免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

孟肖娜 孫旭 劉懷民

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（河南省腫瘤醫(yī)院）中西醫(yī)結(jié)合科 （鄭州 450008）

免疫檢查點(diǎn)抑制（immune checkpoint inhibitors，ICIs）通過阻斷PD-1 或CTLA-4 與其配體結(jié)合，從而阻斷負(fù)向調(diào)控信號(hào)通路，促進(jìn)T 細(xì)胞活化，提高機(jī)體的免疫反應(yīng)。由于這類藥物通過增加宿主免疫反應(yīng)、破壞免疫穩(wěn)態(tài)和增強(qiáng)促炎活性來發(fā)揮作用，因此它可以誘導(dǎo)與炎癥相關(guān)的不良反應(yīng)從而累及多個(gè)器官系統(tǒng)功能受損，引發(fā)不同的臨床癥狀稱為免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events， irAEs），通常涉及皮膚、垂體、腎上腺、呼吸和胃腸道系統(tǒng)［1］。嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及治療的依從性。ICI 相關(guān)結(jié)腸炎是免疫治療中常見的一種毒性反應(yīng)，但其嚴(yán)重程度不等，輕則可導(dǎo)致免疫治療中斷、重則可危及生命。本文針對(duì)其臨床特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制、治療及預(yù)測(cè)手段進(jìn)行綜述，旨在對(duì)ICI 相關(guān)結(jié)腸炎進(jìn)行更有效的臨床管理提供思路。

1 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的流行病學(xué)

1.1 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)生率 胃腸道系統(tǒng)irAEs在ICIs 治療中出現(xiàn)的中位時(shí)間為5 個(gè)月［2］。有研究指出，在ICIs 治療環(huán)境中的患者，其ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)病率高達(dá)40%。與PD-1/PD-L1 抑制劑相比，CTLA-4 抑制劑誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有更高的發(fā)病率和死亡率，15%的患者則有3 級(jí)以上嚴(yán)重結(jié)腸炎［3］。在與接受ICIs 治療出現(xiàn)的irAE 相關(guān)的死亡事件中，結(jié)腸炎占比達(dá)37%［4］。接受PD-1 抑制劑治療的患者通常在治療開始后2 ～ 4 個(gè)月出現(xiàn)ICI相關(guān)結(jié)腸炎，對(duì)于接受CTLA4 抑制劑治療的患者5 ～ 10 周內(nèi)出現(xiàn)結(jié)腸炎或腹瀉的幾率更高［5-6］。

1.2 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)因素 迄今為止，尚無指南明確 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的高危人群。然而已有研究證實(shí)，腹瀉和結(jié)腸炎發(fā)生率與CTLA-4 抑制劑的劑量有一定相關(guān)性。一項(xiàng)關(guān)于伊匹木單抗的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，3 ～ 4 級(jí)腹瀉和結(jié)腸炎的發(fā)生率在劑量3 mg/kg 治療者中分別為6%和2%，而在劑量10 mg/kg 治療者中分別為10%和5%［7］。ICIs 聯(lián)合治療比單一治療發(fā)生腹瀉和結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)更高、時(shí)間更短、程度更加嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)，在接受雙重ICI 聯(lián)合治療的患者中ICI 相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)生率高達(dá)40%，尤其是當(dāng)聯(lián)合使用納武利尤單抗和伊匹木單抗或度伐利尤單抗和曲美木單抗時(shí)有更高的嚴(yán)重結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。

既往自身免疫性疾病增加了ICI相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。ABU-SBEIH等［10］在對(duì)102例接受ICIs治療的炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease， IBD）患者的預(yù)后進(jìn)行分析后報(bào)告，與沒有基礎(chǔ)性IBD的患者相比，IBD 患者更容易發(fā)生胃腸道不良事件，有20%的患者可發(fā)生3 級(jí)以上嚴(yán)重結(jié)腸炎。服用藥物可能會(huì)因腸道微生物組成發(fā)生變化而導(dǎo)致ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生，免疫增強(qiáng)藥物可降低ICI 相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)病率，而抗生素、非甾體抗炎藥會(huì)增加結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)［11-12］。ABU-SBEIH 等［13］在一項(xiàng)對(duì)826 例接受ICIs 治療的患者進(jìn)行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，在ICIs 治療后開始后服用抗生素的患者，尤其是使用具有厭氧活性的抗生素，會(huì)增加嚴(yán)重結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)使ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生率更高，生存結(jié)果更差。這些證據(jù)表明腸道微生物群的失調(diào)與ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎存在密切聯(lián)系。

有研究表明，ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生存在遺傳因素的影響。一項(xiàng)對(duì)102 例接受ICIs 治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌或黑色素瘤患者進(jìn)行的研究表明，HLA-DQB1*03：01 與結(jié)腸炎的發(fā)展之間存在顯著相關(guān)性［14］。此外也有研究發(fā)現(xiàn)，HLA-I 和HLA-A 純合性與irAEs 的發(fā)生有關(guān)［15］。

2 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制

2.1 免疫引起炎性反應(yīng) irAEs 的發(fā)生通常被認(rèn)為由于免疫系統(tǒng)無法區(qū)分腫瘤和正常組織抗原，因此產(chǎn)生交叉反應(yīng)［16］。ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的病理生理學(xué)目前尚未完全了解，免疫系統(tǒng)對(duì)ICIs 反應(yīng)和調(diào)節(jié)機(jī)制非常復(fù)雜，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）被認(rèn)為是導(dǎo)致ICIs 相關(guān)的不良事件的主要因素。ICIs 降低Tregs 功能，消除T 細(xì)胞反應(yīng)調(diào)節(jié)，進(jìn)而使腫瘤周邊區(qū)域的CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞活化富集、2 型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)進(jìn)而促進(jìn)分泌炎癥因子導(dǎo)致自身免疫炎癥［17-19］。CTLA-4 抑制劑會(huì)影響Tregs 功能，使Tregs 成為健康組織中巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的靶點(diǎn)，促進(jìn)ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎［20］。PD-L1 抑制劑會(huì)使FoxP3表達(dá)下調(diào)并干擾Tregs 分化，導(dǎo)致致Tregs 功能減弱和自耐受性喪失，從而導(dǎo)致irAEs［21］。在PD-L1 抑制劑治療的患者中，T 細(xì)胞的粘膜浸潤(rùn)以CD8+T 細(xì)胞為主，PD-1 抑制劑阻斷CD8+T 細(xì)胞的抑制信號(hào)，導(dǎo)致效應(yīng)基因的持續(xù)表達(dá)和自身反應(yīng)細(xì)胞的快速擴(kuò)增。而CTLA-4 抑制劑治療后以CD4+細(xì)胞為主，活化的輔助性T 細(xì)胞1（T helper cell 1，Th1）快速擴(kuò)增，以及細(xì)胞因子水平上調(diào)。被PD-1 抑制劑和CTLA-4 抑制劑阻斷激活的Th1 細(xì)胞可以通過增加細(xì)胞因子募集的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞來誘導(dǎo)炎癥，使正常腸道被破壞，從而導(dǎo)致結(jié)腸炎［21］。這表明CTLA-4 抑制劑和PDL1 抑制劑通過作用于不同細(xì)胞亞群導(dǎo)致結(jié)腸炎。LUOMA 等［22］最近的一項(xiàng)研究表明，CD8+Trm 細(xì)胞和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞之間的T 細(xì)胞受體重疊，表明前者向后者分化可能會(huì)破壞上皮細(xì)胞屏障功能，導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致ICI 相關(guān)結(jié)腸炎。

此外細(xì)胞因子也被證實(shí)參與了ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生過程。輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）/白細(xì)胞介素-17（IL-17）軸負(fù)責(zé)腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子CXCL8 和GM-CSF，通過募集中性粒細(xì)胞并阻止其凋亡以產(chǎn)生炎癥反應(yīng)促進(jìn)ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生［23-24］。當(dāng)Tregs 基因表達(dá)譜發(fā)生改變時(shí)，有利于抑制γ 干擾素（IFN-γ）介導(dǎo)的Th1 應(yīng)答，而腫瘤壞死因子（TNF）通過刺激免疫細(xì)胞的運(yùn)輸，使ICI 相關(guān)結(jié)腸炎惡化［22］。然而目前針對(duì)信號(hào)通路的誘發(fā)及參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制，不同類型的細(xì)胞和炎性因子發(fā)揮的具體作用尚不清楚，未來仍需要大量研究進(jìn)一步闡明，這也為ICI 所致結(jié)腸炎的預(yù)防及治療提供了重要思路。

2.2 腸道菌群及代謝產(chǎn)物 腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)群落，由胃腸道內(nèi)的共生微生物和致病微生物組成。越來越多的證據(jù)表明，微生物群在抗腫瘤反應(yīng)和調(diào)節(jié)irAEs 的發(fā)展中都非常重要。脆弱類桿菌可通過促進(jìn)Tregs 發(fā)育和白細(xì)胞介素-10（IL-10）的產(chǎn)生來減少irAEs 的發(fā)生［25］。SUN 等［23］通過對(duì)小鼠DSS 結(jié)腸炎模型進(jìn)行雙歧桿菌給藥發(fā)現(xiàn)，顯著改變了小鼠腸道中乳桿菌的豐度，這表明雙歧桿菌的存在可使其他更豐富的益生菌物種定殖，從而誘導(dǎo)腸道微生物組優(yōu)化，這種改變的共生群落增強(qiáng)了IL-10 介導(dǎo)的腸道Tregs 的抑制功能，有助于緩解腸道炎癥。雙歧桿菌或乳桿菌也可通過減少Th17 細(xì)胞分化和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，降低血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）和細(xì)胞趨化因子的水平控制炎癥［26］。在一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性黑色瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，高厚壁菌屬可以通過抑制Tregs 的分化促進(jìn)結(jié)腸炎的發(fā)生［27］。

腸道菌群代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸（short chain fatty acids， SCFAs），包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-γ 和增強(qiáng)Tregs 功能降低炎癥反應(yīng)在緩解ICI 相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)揮作用［28］。吲哚-3-甲醛（3-IAld）是一種微生物色氨酸代謝產(chǎn)物，在ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的小鼠模型中，3-IAld 的缺乏促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，破壞了腸道屏障完整性［29］。研究發(fā)現(xiàn)多糖A由結(jié)腸中的脆弱類桿菌分泌，可以誘導(dǎo)Tregs 功能來預(yù)防結(jié)腸炎，也可激活CD4+T 細(xì)胞以釋放IL-10可達(dá)到抑制炎癥，因此微生物群失調(diào)導(dǎo)致代謝產(chǎn)物的缺乏會(huì)促使炎性細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)腸炎［19］。大量臨床試驗(yàn)及研究表明，腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物不僅可以激活宿主免疫系統(tǒng)促進(jìn)ICI 相關(guān)結(jié)腸炎，也可發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)的作用。參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞、因子及腸道微生物群的組成可能具有預(yù)測(cè)ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的潛在價(jià)值。ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的早期識(shí)別與預(yù)測(cè)對(duì)其預(yù)后有著重要影響，因此基于對(duì)ICI 相關(guān)腸炎機(jī)制的研究結(jié)果可能優(yōu)化其治療和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，平衡療效和毒性，為治療提供新思路。

3 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)及診斷

3.1 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn) ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)沒有特異性，最為典型的是腹瀉，臨床表現(xiàn)包括腹痛、發(fā)熱、血便、黏液便、惡心、嘔吐等，在治療過程的任何時(shí)期均有可能發(fā)生，甚至在治療完成后。腹瀉還會(huì)導(dǎo)致許多其他并發(fā)癥，包括腸缺血、腸壞死、消化道出血和中毒性巨結(jié)腸等［30］。ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)展與IBD 相比更加迅速，腹瀉更為頻繁。

3.2 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的診斷

3.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”尚未得到嚴(yán)格證實(shí)，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查進(jìn)行一系列鑒別后得到明確診斷。在實(shí)驗(yàn)室檢查中，對(duì)于出現(xiàn)腹瀉及結(jié)腸炎的患者，應(yīng)通過血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)等血液學(xué)檢查評(píng)估一般情況，可以依靠完善糞便病原學(xué)檢查來排除感染性病因。血便的患者還應(yīng)與其他引起胃腸道出血的疾病如消化性潰瘍、惡性腫瘤等相鑒別。而糞便鈣衛(wèi)蛋白、糞便乳鐵蛋白等生物標(biāo)志物則在鑒別腹瀉是否由胰腺損傷、內(nèi)分泌異常和功能不全等非炎癥性疾病引起有一定的參考價(jià)值。糞便鈣衛(wèi)蛋白和糞便乳鐵蛋白不僅有助于對(duì)ICI 相關(guān)結(jié)腸炎患者是否進(jìn)行緊急內(nèi)鏡檢查的風(fēng)險(xiǎn)分層，同時(shí)也可預(yù)測(cè)疾病狀態(tài)。粘膜潰瘍的患者通常表現(xiàn)出顯著較高的平均糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度［31］。糞便鈣衛(wèi)蛋白是否可以作為內(nèi)鏡和組織病學(xué)緩解的替代標(biāo)志物并指導(dǎo)ICI 相關(guān)結(jié)腸炎治療，目前尚不清楚。ZOU等［32］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ICI 相關(guān)結(jié)腸炎患者在接受相關(guān)治療后糞便鈣衛(wèi)蛋白濃度≤ 116 μg/g 和≤ 80 μg/g 可能是分別預(yù)測(cè)內(nèi)鏡下和組織學(xué)緩解的具有較高特異性的最佳截止值。因此確定最佳截止?jié)舛?，以預(yù)測(cè)ICI 相關(guān)結(jié)腸炎治療后的內(nèi)鏡和組織學(xué)緩解，從而提供一種替代的非侵入性生物標(biāo)志物來監(jiān)測(cè)疾病狀態(tài)，以盡量減少頻繁的內(nèi)鏡檢查。

3.2.2 內(nèi)鏡及組織學(xué)檢查 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的內(nèi)鏡特征通常表現(xiàn)為滲出、血管結(jié)構(gòu)喪失、易碎性，黏膜出血、非潰瘍性炎癥（彌漫狀紅斑）和黏膜潰瘍，病變可彌漫分布，也可呈節(jié)段性分布，大約95%的患者多累及左半結(jié)腸。組織病理學(xué)表征多為固有層淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞增多、上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞增加、中性粒細(xì)胞性隱窩炎、隱窩膿腫和隱窩中細(xì)胞凋亡增多等急性變化［33］。慢性改變則有單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增生、隱窩變形（萎縮、扭曲和分支等）、Paneth 細(xì)胞化生和基底漿細(xì)胞增多等［34］。內(nèi)鏡檢查的時(shí)機(jī)是影響預(yù)后的重要因素，具有活躍組織學(xué)炎癥和高危內(nèi)鏡特征的患者預(yù)后較差，應(yīng)及時(shí)完善內(nèi)鏡檢查。因此建議所有2 級(jí)及以上腹瀉和結(jié)腸炎患者及時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡評(píng)估和組織活檢［35］。95%以上的結(jié)腸炎患者在左結(jié)腸活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)炎癥，因此靈活度高，更柔軟的乙狀結(jié)腸鏡檢查更適用于診斷結(jié)腸鏡檢查風(fēng)險(xiǎn)高的患者［36］。

3.2.3 影像學(xué)檢查 在一項(xiàng)使用伊匹木單抗治療黑色素瘤的小型研究中發(fā)現(xiàn)，CT 對(duì)結(jié)腸炎相應(yīng)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為95.8%，但排除結(jié)腸炎的作用仍非常有限［37］。然而CT 對(duì)于評(píng)估ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的災(zāi)難性并發(fā)癥（如穿孔，中毒性巨結(jié)腸）具有重要意義，為選擇保守治療或手術(shù)提供參考依據(jù)。因此CT 作為一種非侵入性檢查方法，依然可以可靠地用于ICI 結(jié)腸炎的診斷。

4 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的治療

4.1 對(duì)癥處理 ICI 相關(guān)結(jié)腸炎治療原則是及時(shí)識(shí)別并控制癥狀，防止復(fù)發(fā)及避免并發(fā)癥，并在適當(dāng)?shù)那闆r下，重啟免疫治療。參考《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0 版》（CTCAE v5.0）［38］，根據(jù)臨床表現(xiàn)將ICIs 相關(guān)結(jié)腸炎按腹瀉及結(jié)腸炎嚴(yán)重程度分為5 級(jí)（表1）。在已排除感染的情況下，對(duì)于輕癥（1 級(jí)）胃腸道不良反應(yīng)，給予對(duì)癥處理及營(yíng)養(yǎng)支持治療。包括補(bǔ)液，洛哌丁胺止瀉。同時(shí)改變飲食結(jié)構(gòu)，無麩質(zhì)飲食、注意維生素D 及益生菌和益生元尤其是丁酸鹽（Butyrate）的補(bǔ)充［29-39］。輕癥患者一般情況良好，可繼續(xù)ICIs 治療。

表1 腹瀉和結(jié)腸炎的不良事件分級(jí)Tab.1 Grading of adverse events in diarrhea and colitis

4.2 類固醇治療 盡早的啟動(dòng)全身皮質(zhì)類固醇治療可以更有效地控制ICI 相關(guān)結(jié)腸炎解決癥狀。2 級(jí)及以上患者應(yīng)首要進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，皮質(zhì)類固醇治療應(yīng)在完善內(nèi)鏡檢查前盡早開始，通常在等待糞便培養(yǎng)時(shí)以排除聯(lián)合抗生素治療的感染［35］。2級(jí)患者可口服或靜脈使用潑尼松［1 ～ 2 mg/（kg·d）］，若48 ～ 72 h 內(nèi)癥狀無明顯緩解，潑尼松應(yīng)使用最大劑量2 mg/（kg·d），必要時(shí)使用腫瘤壞死因子拮抗劑英夫利西單抗，并暫停ICIs 治療。3 級(jí)及以上的重度患者應(yīng)立即停用ICIs治療，靜脈使用潑尼松/甲基強(qiáng)的松龍（每天1 ～ 2 mg/kg），如癥狀在48 h內(nèi)未緩解，應(yīng)加用英夫利西單抗或維多珠單抗，當(dāng)癥狀有所改善時(shí)可開始4 ～ 6 周的逐漸減量過程，此時(shí)可考慮改用PD-1/PD-L1 抑制劑治療，而4 級(jí)患者則建議永久不能恢復(fù)ICIs 治療。因此暫停與重新使用ICIs 的時(shí)機(jī)，應(yīng)根據(jù)結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度來決定，并密切監(jiān)測(cè)腹瀉、結(jié)腸炎癥狀的復(fù)發(fā)。如果口服皮質(zhì)類固醇治療在72 h 內(nèi)沒有改善，或患者患有嚴(yán)重疾病無法耐受則應(yīng)盡快升級(jí)為靜脈治療，當(dāng)出現(xiàn)穿孔及中毒性巨結(jié)腸時(shí)應(yīng)停用類固醇藥物，并評(píng)估是否進(jìn)行外科干預(yù)［40-42］。

4.3 生物制劑治療 對(duì)高劑量激素治療沒有反應(yīng)和具有高危內(nèi)鏡特征的難治性患者，應(yīng)在3 d至1 周內(nèi)使用英夫利昔單抗，于第0 周、第2 周和第6 周應(yīng)用，初始劑量為5 mg/kg，此時(shí)應(yīng)停止使用ICIs 治療［9］。維持使用英夫利昔單抗可降低重新開啟免疫治療后ICI 相關(guān)結(jié)腸炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［43］。當(dāng)患者有抗腫瘤壞死因子藥物使用禁忌時(shí)，首選的藥物是維多利珠單抗。在ZOU 等［44］進(jìn)行的一項(xiàng)更大的比較研究中，與英夫利昔單抗相比，使用維多珠單抗患者的皮質(zhì)類固醇治療時(shí)間更短，皮質(zhì)類固醇減量嘗試更少，住院時(shí)間更短。

4.4 其他治療 對(duì)于類固醇和生物制劑治療無效的患者，目前仍缺乏有顯著療效的治療手段。在過去幾年中出現(xiàn)了糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）、托法替尼、烏司奴單抗等對(duì)難治性ICI 相關(guān)結(jié)腸炎治療的其他嘗試。最新提出的納米技術(shù)通過靶向遷移腫瘤相關(guān)細(xì)菌（tumor associated bacteria， TAB）及其代謝產(chǎn)物來調(diào)整腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）也達(dá)到控制irAEs 的發(fā)生［45］。近年來，噬菌體療法調(diào)節(jié)腸道微生物群的方法也已成為熱點(diǎn)，主要用于消除抗生素耐藥性菌株和治療危險(xiǎn)或復(fù)發(fā)的胃腸道感染，對(duì)于ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的治療也有很大的前景［46］。目前上述額外治療方案仍缺乏大量臨床試驗(yàn)及文獻(xiàn)證實(shí)其安全性和有效性，而且在實(shí)際的臨床應(yīng)用中仍存在很多極具挑戰(zhàn)性的問題亟待解決。

隨著對(duì)ICIs 在惡性腫瘤治療中的作用機(jī)制和療效的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)步，在徹底改變了對(duì)晚期腫瘤治療的同時(shí)，ICI 相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生也限制了免疫治療甚至為患者帶來致命打擊。臨床醫(yī)生必須能夠及時(shí)鑒別ICI 相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展，內(nèi)鏡評(píng)估，組織病理學(xué)特征及危險(xiǎn)分級(jí)，盡快開展以患者為中心的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的診療，并在安全的情況下重新啟動(dòng)ICIs 治療。當(dāng)下一些創(chuàng)新性治療策略缺乏臨床試驗(yàn)及前瞻性數(shù)據(jù)的支持，在實(shí)際臨床應(yīng)用的過程中仍面臨很多阻礙。同時(shí)發(fā)掘更加簡(jiǎn)便靈敏的檢查手段預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素，以改善患者生存結(jié)果及生存質(zhì)量將是未來針對(duì)ICI 相關(guān)結(jié)腸炎研究的重中之重。

【Author contributions】MENG Xiaona wrote the article （drafting and modifying the content）； SUN Xu revised the article， LIU Huaimin reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.