β1受體阻滯劑防治膿毒癥心肌病作用的研究進(jìn)展

胡盛惠, 姚立影, 魏 薇, 高 巖

膿毒癥心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SIC)是膿毒癥所致的常見并發(fā)癥之一,其特點(diǎn)是可逆性的心臟功能抑制。近年來,雖然SIC發(fā)生率在各項(xiàng)研究結(jié)果中差異較大,但預(yù)后結(jié)論漸漸趨于一致:膿毒癥早期發(fā)生心臟功能障礙可顯著增加患者不良結(jié)局和病死率[1]。如何早期診斷和治療SIC,有效抑制疾病的演變過程,降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn),是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亟待解決的問題之一。以機(jī)制為出發(fā)點(diǎn),探尋特異有效的治療藥物是SIC的關(guān)鍵研究方向之一。SIC涉及交感神經(jīng)亢進(jìn)、炎癥反應(yīng)、免疫抑制、線粒體損傷以及細(xì)胞死亡等多種機(jī)制,機(jī)制之間相互誘導(dǎo),相互促進(jìn),形成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致心臟等器官功能障礙[2]。研究顯示,β1受體阻滯劑治療SIC有多種優(yōu)點(diǎn),其同時(shí)針對(duì)氧化應(yīng)激、炎癥和免疫反應(yīng)以及細(xì)胞死亡等多種靶點(diǎn),可以有效抑制膿毒癥心肌損傷,維持心臟功能,提高患者生存率,但因其負(fù)性肌力作用在SIC中未被廣泛使用。為進(jìn)一步研究和規(guī)范的臨床應(yīng)用提供幫助,本文對(duì)β1受體阻滯劑防治SIC作用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 SIC的發(fā)病機(jī)制

1.1交感神經(jīng)過度活化 交感神經(jīng)激活發(fā)生于膿毒癥早期,貫穿于膿毒癥多臟器損傷過程中。持續(xù)過度的交感神經(jīng)激活與患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)[3]。當(dāng)膿毒癥和SIC發(fā)生時(shí),機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài),交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)被持續(xù)激活,產(chǎn)生釋放大量兒茶酚胺。β1受體主要表達(dá)于心肌細(xì)胞膜上,參與心臟功能調(diào)節(jié)。當(dāng)兒茶酚胺作用于心臟β1受體時(shí),可增加心率和心臟做功,進(jìn)而發(fā)生氧耗竭。當(dāng)兒茶酚胺與免疫細(xì)胞表面β受體結(jié)合時(shí),激活G蛋白信號(hào)通路使核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)易位,發(fā)生炎癥反應(yīng)和過度凋亡等生物學(xué)行為,多種促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)被釋放到循環(huán)血液中,促進(jìn)機(jī)體炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[4]。高濃度的兒茶酚胺激活Gβγ/PI3K信號(hào)通路抑制Akt磷酸化,可導(dǎo)致免疫和心肌細(xì)胞凋亡,損害機(jī)體免疫防御能力,抑制免疫反應(yīng)并加重心臟炎癥細(xì)胞浸潤[5]。持續(xù)的腎上腺素能刺激下調(diào)β1受體敏感性和功能,改變心臟受體比例,不利于內(nèi)外源性兒茶酚胺維持循環(huán),與死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。心臟功能主要依賴于交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)調(diào)節(jié),通過β-腎上腺素能受體阻斷能調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的興奮,平衡交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)功能,優(yōu)化心臟β受體表達(dá),拮抗兒茶酚胺毒性作用,減弱這種高腎上腺素能反應(yīng),進(jìn)而提高心室工作效率,增加心輸出量[6]。顯著上調(diào)α1腎上腺素受體,有助于靜脈回流,增加心室前負(fù)荷,從而增加心臟每搏量。β1受體阻滯劑可增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺敏感性,提高血管張力,有利于穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[7]。β1受體阻滯劑可通過改善心臟和血管功能進(jìn)而改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng),還具有調(diào)節(jié)非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)作用,如平衡機(jī)體抗炎和炎癥狀態(tài)、減少自由基產(chǎn)生、維持組織器官功能等。

1.2炎癥反應(yīng)失控 炎癥反應(yīng)失控是發(fā)生膿毒癥心肌抑制的關(guān)鍵機(jī)制之一,失控的炎癥反應(yīng)可抑制心臟興奮收縮相關(guān)基因的表達(dá),阻斷心肌細(xì)胞PKA通路,繼而減少細(xì)胞內(nèi)肌球蛋白重鏈7B收縮蛋白含量,最終導(dǎo)致心臟收縮功能障礙[8]。發(fā)生膿毒癥時(shí),大量病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)[如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、細(xì)菌DNA、病原體脂蛋白等]和損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)[細(xì)胞外組蛋白、線粒體源性PAMPs、高遷徙率族蛋白B1等]與免疫細(xì)胞和心肌細(xì)胞表面Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)特異性結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB、p38/MAPK、JAK2/STAT3、STING/IRF3等,觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),爆發(fā)式產(chǎn)生各種損傷因子(如IL-6、IL-18、TNF-α、補(bǔ)體等)。各種損傷因子正反饋調(diào)控炎癥和免疫,誘導(dǎo)一氧化氮(nitric oxide,NO)和活性氧(reactive oxygen species,ROS)等心肌抑制物質(zhì)大量產(chǎn)生釋放,加重組織器官結(jié)構(gòu)破壞和功能障礙[9]。如IL-18誘導(dǎo)其他損傷因子進(jìn)一步產(chǎn)生釋放,破壞Th1/Th2細(xì)胞免疫平衡,促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡,損害機(jī)體凝血功能,進(jìn)而損害心臟[10]。IL-6、NO等心肌抑制物質(zhì)促進(jìn)JAK2/STAT3通路相關(guān)蛋白表達(dá),直接或間接增加心肌細(xì)胞死亡,加重膿毒癥心功能障礙[11]。

1.3凝血功能紊亂 凝血功能紊亂與SIC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。凝血功能紊亂與炎癥反應(yīng)相互影響,形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)交叉通路,引發(fā)膿毒癥心臟等器官衰竭,增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[12]。膿毒癥引發(fā)的凝血功能紊亂包括凝血功能的異常激活、生理性抗凝功能(如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C系統(tǒng)等)受損以及纖溶系統(tǒng)的抑制等,微血管廣泛微血栓形成,最終加重心肌損傷,引發(fā)膿毒癥心功能障礙。有研究顯示,通過阻斷JAK2/STAT3信號(hào)通路,抑制膿毒癥炎癥風(fēng)暴,可以間接地調(diào)節(jié)凝血功能,減輕血管內(nèi)皮損傷和膿毒癥心肌損傷,改善預(yù)后[13]。這些研究仍缺乏大量臨床數(shù)據(jù)支持,需要進(jìn)一步研究探討。

1.4線粒體損傷和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)生產(chǎn)減少 線粒體是細(xì)胞能量代謝和生物發(fā)生的調(diào)控中心,SIC線粒體損傷可直接導(dǎo)致心肌抑制。SIC線粒體損傷主要表現(xiàn)為ROS超載、線粒體膜電位下降、ATP生成減少以及線粒體自噬減少等[14]。炎癥因子可致ROS和NO增加,損害心肌細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)[超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)等],導(dǎo)致氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡。超載的ROS和NO使線粒體膜失去電位梯度,干擾電子傳遞鏈,氧化磷酸化受損,ATP生成減少。ROS超負(fù)荷還會(huì)損害線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)和脂質(zhì),促進(jìn)細(xì)胞色素C(cytochrome C,Cys C)釋放,進(jìn)一步損傷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等其他微細(xì)結(jié)構(gòu),促進(jìn)胞內(nèi)肌鈣蛋白磷酸化,最終影響胞內(nèi)鈣離子水平和降低肌絲鈣敏感性,影響心室收縮和舒張功能。Cys C啟動(dòng)了天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。膿毒癥導(dǎo)致心肌抑制時(shí),線粒體自噬不足,無法及時(shí)清除損傷、衰老的線粒體,使ROS、NO等心肌抑制物質(zhì)進(jìn)一步蓄積,加重心肌抑制。而使用線粒體自噬誘導(dǎo)劑以增加線粒體自噬,可改善線粒體功能,并減輕膿毒癥心肌抑制程度[15]。

1.5細(xì)胞死亡 膿毒癥期間發(fā)生的細(xì)胞死亡方式包括經(jīng)典的細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、壞死性凋亡以及自噬相關(guān)凋亡細(xì)胞死亡等[16]。膿毒癥細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)和執(zhí)行主要依靠線粒體和外源性凋亡途徑,胞內(nèi)刺激因素(氧化應(yīng)激、鈣超載、DNA損傷等)和細(xì)胞外應(yīng)激信號(hào)(TNF-α、Fas配體和TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體)與相應(yīng)受體特異性結(jié)合,激活酶caspase-3、caspase-6、caspase-7,導(dǎo)致細(xì)胞肌絲蛋白裂解,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[17]。細(xì)胞凋亡釋放焦亡啟動(dòng)信號(hào),激活NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎癥小體、caspase-1和IL-1β,使細(xì)胞膜孔道異常開放,胞內(nèi)DAMPs釋放,促進(jìn)細(xì)胞焦亡并加重炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)IL-1β可致肌細(xì)胞肌球蛋白萎縮,直接損害心室收縮和舒張功能,導(dǎo)致膿毒癥心肌抑制。通過抑制NLRP3/IL-1β通路,進(jìn)而抑制細(xì)胞焦亡經(jīng)典通路,有效減少caspase-1和IL-1β等有害介質(zhì)產(chǎn)生,是從機(jī)制出發(fā)的有效治療膿毒癥心肌抑制方法之一[18]。鐵死亡是一種區(qū)別于凋亡的鐵依賴性和過氧化驅(qū)動(dòng)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡,在膿毒癥及其器官功能衰竭過程中發(fā)揮作用。該致病機(jī)制及相關(guān)治療靶點(diǎn)是近年來的研究熱點(diǎn)。膿毒癥發(fā)生心肌抑制時(shí),氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等都會(huì)導(dǎo)致GSH耗竭和GPX4表達(dá)下調(diào),以及鐵含量和致死脂質(zhì)過氧化物水平增加,從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,加重心肌損傷,導(dǎo)致心功能喪失[19-20]。心肌細(xì)胞自噬與炎癥有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥發(fā)生時(shí),炎癥風(fēng)暴會(huì)明顯提高心肌細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白LC3和Beclin-1的表達(dá),繼而增加心肌細(xì)胞自噬,抑制心功能[21]。適當(dāng)?shù)募?xì)胞自噬可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的發(fā)育和分化,從而增強(qiáng)機(jī)體免疫,可抵抗膿毒癥的免疫麻痹,而線粒體自噬可以及時(shí)清除受損的線粒體,減輕心臟氧化損傷和炎癥刺激[22]。因此,平衡免疫和心肌細(xì)胞自噬狀態(tài),是未來自噬相關(guān)靶點(diǎn)研究難題之一。

2 β1受體阻滯劑防治SIC的作用機(jī)制

2.1艾司洛爾防治SIC的作用 β1受體阻滯劑廣泛用于心血管系統(tǒng)疾病,與抑制心室重塑,提高患者生存質(zhì)量和改善預(yù)后有關(guān)。超短效β1受體阻滯劑是一種良好的控制心率藥物,其中艾司洛爾的使用風(fēng)險(xiǎn)較低。艾司洛爾作為選擇性超短效β1受體阻滯劑,可在1 min內(nèi)起效,半衰期短,通過紅細(xì)胞代謝,不影響肝腎功能,所產(chǎn)生的負(fù)性肌力作用基本能通過停藥或者放慢輸注速度而消除,更適用于重癥患者[23]。研究證實(shí),患者在患膿毒癥前服用β1受體阻滯劑,可顯著改善預(yù)后[24]。這為β1受體阻滯劑治療膿毒癥心肌抑制提供了前瞻性評(píng)估。Hasegawa等[25]指出β1受體阻滯劑對(duì)膿毒癥性休克患者預(yù)后有益,且發(fā)現(xiàn)艾司洛爾對(duì)患者生存率的影響比其他β1受體阻滯劑更有優(yōu)勢(shì)。拮抗交感神經(jīng)興奮如前所述,交感神經(jīng)亢進(jìn)在SIC時(shí)持續(xù)存在,兒茶酚胺蓄積可增加心肌耗氧,造成組織灌注不足和代謝紊亂。艾司洛爾可直接拮抗兒茶酚胺毒性作用,逆轉(zhuǎn)上述交感神經(jīng)興奮作用。在臨床上,用來快速控制心率是艾司洛爾最常見的作用,降低心率可增加心臟前負(fù)荷,促進(jìn)毛細(xì)血管新生,增加心肌組織灌注和氧供。劉歡[26]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)艾司洛爾控制心率后,膿毒癥患者的28 d病死率降低,ICU住院時(shí)間減少。Aboab等[27]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),艾司洛爾可顯著降低內(nèi)毒素刺激后交感神經(jīng)活性和間接增加迷走神經(jīng)張力,繼而產(chǎn)生有益的心臟效應(yīng),提高心室效率。交感神經(jīng)能促進(jìn)炎癥反應(yīng),艾司洛爾拮抗交感神經(jīng)興奮后可同時(shí)產(chǎn)生抗炎作用。

2.2調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng) 循環(huán)炎癥因子水平與SIC嚴(yán)重程度密切相關(guān),及時(shí)控制炎癥反應(yīng),降低循環(huán)系統(tǒng)中炎癥水平對(duì)防治膿毒癥心臟等器官功能障礙至關(guān)重要。學(xué)者在腹腔感染的膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn),經(jīng)艾司洛爾治療后,大鼠心肌酶水平降低和心肌炎癥細(xì)胞浸潤程度減輕,其作用機(jī)制是艾司洛爾降低血清致炎因子(如IL-6和TNF-α)水平,提高抗炎因子IL-10水平,說明艾司洛爾平衡了膿毒癥機(jī)體炎癥和抗炎狀態(tài),保護(hù)了心肌結(jié)構(gòu),且這種抗炎作用與劑量呈正相關(guān)。這在臨床也得到了證實(shí)[28-29]。武冬等[30]的研究進(jìn)一步明確了炎癥和凋亡與TLR-4/NF-κB/p53通路密切相關(guān),艾司洛爾通過抑制TLR-4/NF-κB通路可以有效發(fā)揮抗炎和抗凋亡作用。IL-6/STAT3在膿毒癥過程中處于激活狀態(tài),與炎癥、凝血功能和細(xì)胞死亡等多種機(jī)制有關(guān)。研究提示,IL-6/STAT3通路通過調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(mitochondria-associated membranes,MAMs)上的蛋白FUNDC1,進(jìn)而干擾MAMs的形成,在LPS誘導(dǎo)的心肌功能障礙中起關(guān)鍵作用[31]。張欣桐等[32]指出艾司洛爾作用于IL-6/STAT3信號(hào)通路,發(fā)揮對(duì)膿毒癥急性肝損傷的保護(hù)作用。目前尚沒有直接數(shù)據(jù)說明艾司洛爾與FUNDC1相關(guān)MAMs是否存在聯(lián)系,但是艾司洛爾通過STAT3通路,調(diào)節(jié)炎癥、凝血等多種機(jī)制,從而改善膿毒癥心功能的優(yōu)點(diǎn)可以證實(shí)。艾司洛爾可穩(wěn)定免疫功能。Durand等[33]的研究顯示,激活β1受體可抑制膿毒癥免疫反應(yīng),導(dǎo)致免疫麻痹。而艾司洛爾阻斷β1受體后,膿毒癥大鼠體內(nèi)損傷因子水平整體下降,大鼠脾臟CD4+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞比例得以恢復(fù),CD4+T細(xì)胞的增殖能力也得到了維持,提高了心室效率。Ma等[34]發(fā)現(xiàn)艾司洛爾顯著減少T淋巴細(xì)胞凋亡且恢復(fù)Th2/Th1比率,原因是艾司洛爾作用于Akt/Bcl-2/caspase-3通路,提高了機(jī)體免疫能力。該實(shí)驗(yàn)指出低劑量艾司洛爾在SIC防治中具有更明顯的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng),這與之前艾司洛爾抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用具有劑量依賴特點(diǎn)的數(shù)據(jù)相矛盾。有研究證實(shí),抑制膿毒癥炎癥反應(yīng)可能有助于預(yù)防血栓形成,并控制病情,防止病情惡化[35]。艾司洛爾可通過調(diào)控多條炎癥通路,間接穩(wěn)定膿毒癥凝血系統(tǒng)。艾司洛爾是否直接調(diào)控凝血功能和具體機(jī)制尚未明確。

2.3調(diào)控線粒體氧化應(yīng)激損傷 線粒體功能狀態(tài)是心肌氧利用障礙的主要決定因素。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,艾司洛爾組的膿毒癥大鼠心肌SOD含量和抗凋亡蛋白Bcl-2水平升高,而心肌丙二醛含量和caspase-3、Bax等促凋亡蛋白減少,并在電子顯微鏡下觀察到艾司洛爾治療后的心肌線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷減輕,說明艾司洛爾抑制了線粒體氧化應(yīng)激,減輕了線粒體損傷,增強(qiáng)了抗氧化防御能力以及抗凋亡作用[36]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),艾司洛爾劑量依賴式地提高了膿毒癥小鼠心肌細(xì)胞線粒體膜電位,增強(qiáng)了氧化還原酶活性,且減少了誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生,從而增加了ATP生成及減少了ROS、NO等心肌抑制物質(zhì)產(chǎn)生,增強(qiáng)了線粒體呼吸,增加了心臟氧供給和減少了心肌損傷[30]。適當(dāng)?shù)木€粒體自噬能保證線粒體質(zhì)量,穩(wěn)定線粒體功能。Beclin-1自噬靶點(diǎn)治療在膿毒癥及膿毒癥心臟損傷治療中有很大潛力,Beclin-1可通過哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加線粒體自噬體數(shù)量,預(yù)防膿毒癥繼發(fā)性器官損傷[37]。Liu等[38]的研究指出,經(jīng)艾司洛爾處理后,膿毒癥大鼠心肌損傷降低,原因是艾司洛爾適當(dāng)增加了自噬相關(guān)蛋白的表達(dá),即通過Beclin-1靶向治療,保證線粒體穩(wěn)態(tài)以及抑制炎癥反應(yīng),從而減輕心臟損傷。

2.4減少細(xì)胞死亡 艾司洛爾可減少細(xì)胞凋亡,從而減輕LPS引起的心臟功能損害,其中機(jī)制與艾司洛爾抑制JNK和p38活化有關(guān)[6]。JNK和p38是炎癥和凋亡的重要調(diào)控因子,抑制其活化可顯著降低體內(nèi)細(xì)胞因子(如TNF-α)水平,進(jìn)而有效抑制細(xì)胞外凋亡途徑。另外,艾司洛爾通過保護(hù)線粒體可阻斷線粒體凋亡途徑,進(jìn)一步減少心肌細(xì)胞凋亡。艾司洛爾抑制凋亡的同時(shí)減弱了NLRP3炎癥小體的啟動(dòng)信號(hào),進(jìn)而阻斷NLRP3/caspase-1/GSDMD通路,發(fā)揮抗細(xì)胞焦亡作用,且作用于上游靶點(diǎn)的艾司洛爾同時(shí)拮抗了下游的IL-1β及IL-18,具有更好的抗焦亡作用,并改善小鼠的短期預(yù)后[39]。艾司洛爾亦參與了膿毒癥鐵死亡調(diào)控,其通過抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用,可減少炎癥介質(zhì)和ROS產(chǎn)生釋放,阻止心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[19]。另外,通過STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)GSH和GPX4等表達(dá),艾司洛爾可能減少胞內(nèi)鐵蓄積,進(jìn)而減少心肌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡,抑制敗血癥心肌損傷[20]。以上證據(jù)表明,艾司洛爾參與調(diào)節(jié)SIC細(xì)胞死亡的多種機(jī)制,從而減少細(xì)胞死亡,維持心臟功能。

2.5對(duì)心肌收縮力和血流動(dòng)力學(xué)的影響 β1受體阻滯劑降低血壓和負(fù)性肌力作用使其在膿毒癥心肌抑制的治療中受到廣泛爭議,臨床醫(yī)師始終擔(dān)憂艾司洛爾治療感染性休克的安全性。一項(xiàng)納入14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Meta分析表示[40],艾司洛爾控制心率后,膿毒癥休克患者平均動(dòng)脈壓、心指數(shù)以及每搏輸出量指數(shù)均無明顯變化,但沒有明確艾司洛爾控制心率的合適區(qū)間。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,利用艾司洛爾將心率控制在80～100次/min之間,才有利于平衡其獲益和損害[41]。艾司洛爾已被證明具有通過心臟和血管改善血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)功能。Liu等[42]研究進(jìn)一步證實(shí)了艾司洛爾和微循環(huán)之間的聯(lián)系:艾司洛爾對(duì)心肌組織灌注和氧代謝具有積極影響,重新耦合了心室-動(dòng)脈,并恢復(fù)心肌組織“血管瀑布”現(xiàn)象,進(jìn)而改善微循環(huán)。上述為小樣本實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果,未來仍需多中心、大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。有研究指出,過早運(yùn)用β1受體阻滯劑,會(huì)影響膿毒癥心臟的代償,反而降低心指數(shù)和組織灌注壓[43]。因此,學(xué)者建議在對(duì)膿毒癥休克患者進(jìn)行充分的液體復(fù)蘇后給予艾司洛爾緩慢滴定,以避免在膿毒癥代償期給藥引起的不良結(jié)局。

2.6艾司洛爾給藥方案 艾司洛爾給藥方式(是否給予負(fù)荷劑量)、療程以及停藥時(shí)機(jī)等給藥方案尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。大部分實(shí)驗(yàn)研究給藥初始劑量是基于體重的給藥劑量(最常見的是0.05 mg·kg-1·min-1)或標(biāo)準(zhǔn)給藥(最常見的是25 mg/h)滴定至心率降低20%或心率70～100次/min,考慮到其負(fù)性肌力作用,艾司洛爾的給藥應(yīng)從低劑量開始,緩慢滴定給藥,并根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)調(diào)節(jié)給藥速度。此外,臨床上運(yùn)用艾司洛爾應(yīng)該綜合評(píng)判患者臨床特點(diǎn)、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度,并遵從個(gè)體化原則。

3 結(jié)語

綜上所述,膿毒癥患者早期容易新發(fā)心功能障礙。心臟的維護(hù)與改善膿毒癥患者結(jié)局有重要關(guān)系。在SIC的治療中,除了進(jìn)行充分的液體復(fù)蘇、抗感染以及血管活性藥治療等必要措施外,針對(duì)心臟的優(yōu)勢(shì)保護(hù)對(duì)降低患者病死率有重要作用。β1受體阻滯劑在膿毒癥等危重疾病的治療中有一定的前景。相對(duì)于改善血流動(dòng)力學(xué)效果而言,其對(duì)非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的影響更顯著。其針對(duì)炎癥和免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體損傷以及細(xì)胞死亡等發(fā)生機(jī)制防治SIC,具有多途徑、多靶點(diǎn)、多層次的優(yōu)點(diǎn)。臨床應(yīng)用應(yīng)積極加強(qiáng)監(jiān)測(cè)心功能,權(quán)衡艾司洛爾為患者預(yù)后帶來的獲益和損害,對(duì)SIC患者進(jìn)行適時(shí)、適量的β1受體阻滯劑干預(yù)。